Hipoteza badawcza i cele: ostatecznym celem tych badań jest określenie, czy wczesne leczenie za pomocą amitryptyliny może zapobiec rozwojowi przewlekłego bólu głowy po TBI. Niniejszy wniosek dotyczy prac wstępnych, które dadzą pewne wskazówki dotyczące działania amitryptyliny i dostarczą informacji potrzebnych do opracowania ostatecznego badania skuteczności amitryptyliny w zapobieganiu przewlekłemu pourazowemu bólowi głowy.

celem szczegółowym 1 jest przeprowadzenie dwuramiennego badania otwartego w celu zbadania wpływu leczenia zapobiegawczego amitryptyliną na częstość i nasilenie bólu głowy po łagodnym TBI w porównaniu do obserwowanego w naszym badaniu obserwacyjnym dotyczącym Historii Naturalnej bólu głowy po łagodnym TBI.

celem szczegółowym 2 jest zebranie danych potrzebnych do zaprojektowania badania III fazy, w tym oszacowanie wielkości efektu, zmienności liczby dni bólu głowy u osób z łagodnym TBI oraz określenie pożądanej daty rozpoczęcia leczenia zapobiegawczego (np., tydzień 1 lub miesiąc 1 po urazie).

celem szczegółowym 3 jest zbadanie możliwości stosowania pamiętnika bólu głowy u osób z łagodnym TBI.

celem szczegółowym 4 jest ustalenie bezpieczeństwa i tolerancji amitryptyliny w zapobieganiu bólom głowy po łagodnym TBI.

: Zapobiegawcze leczenie wczesnych bólów głowy amitryptyliną po łagodnym TBI powoduje zmniejszenie częstości występowania nawracających bólów głowy (procent uczestników z co najmniej 1 bólem głowy/tydzień) i silnych bólów głowy (procent uczestników z bólem głowy o średnim bólu 5 lub wyższym) po trzech miesiącach w porównaniu z częstością i nasileniem bólu głowy u osób obserwowanych w badaniu historii naturalnej, które otrzymały zwykłą opiekę.

zbieranie danych i środki: zbieranie danych nastąpi podczas rejestracji, podczas każdej wizyty w klinice i w dniu 180. Egzaminator zaślepiony na przypisanie grupowe będzie podawać wszystkie środki na wizycie w klinice 1, ponieważ funkcje poznawcze będą porównywane między grupami w tym momencie; inne punkty oceny zostaną odblokowane.

pierwszorzędowa miara wyników: częstość i nasilenie bólów głowy po 90 dniach od rozpoczęcia badania.

środki pomocnicze: Drugorzędne miary to krótki spis bólu, Analogowa Skala bólu, miejsca bólu, Test wpływu na ból głowy-6 (HIT-6), Wskaźnik nasilenia bezsenności (ISI), kwestionariusz zdrowia pacjenta-9 (PHQ – 9), ogólne zaburzenia lękowe-7 Skala przedmiotowa (gad-7), Test identyfikacji zaburzeń alkoholowych-konsumpcja (AUDIT-C), Rivermead kwestionariusz objawów po wstrząsie mózgu (RPQ), EuroQol, krótki formularz Badania Zdrowia-12® (SF-12) i Skala zadowolenia z życia. Pytania dotyczące zażywania kofeiny i narkotyków zostaną zadane, które będą modelować pytania kontrolne. Dodatkowe środki zostaną uzyskane na początku, aby scharakteryzować rodzaj i nasilenie urazu, stosowanie leków i towarzyszące im zaburzenia.

Pamiętnik Bólu Głowy: tester zostanie poproszony o wypełnienie pamiętnika bólu głowy każdego dnia podczas badania, aby ocenić częstotliwość i nasilenie bólu głowy, a także prostą charakterystykę bólu głowy.

Rekrutacja i randomizacja: uczestnik otrzyma świadomą zgodę zatwierdzoną przez Wydział przedmiotów ludzkich Uniwersytetu Waszyngtońskiego. Osoby zostaną randomizowane do jednej z dwóch grup (Grupa 1: wczesny start vs. Grupa 2: opóźniony start) przy użyciu komputerowej, zablokowanej randomizacji, stratyfikowanej w zależności od nasilenia bólu głowy (średnie nasilenie <4 vs. >5).

podawanie leku i dostosowanie dawkowania: badany lek, amitryptylina, będzie wydawany w pojemnikach na leki wyraźnie oznaczonych dawką i instrukcją przyjmowania przed snem codziennie (oddzielne pojemniki na 10 mg, 25 mg i 50 mg). Po randomizacji, uczestnicy grupy 1 będą rozpoczynać od jednej kapsułki 10 mg każdego wieczoru. Dawkę należy zwiększyć do 25 mg na dobę przez 2. tydzień do maksymalnie 50 mg na dobę przez 3.tydzień. Uczestnicy grupy 2 zostaną poddani ocenie na wizycie klinicznej 1 (dzień 30) pod kątem aktualnego bólu głowy. Jeśli u uczestnika nadal występują bóle głowy (nowe lub gorsze niż przed urazem), będzie on miał taki sam harmonogram rozruchu, gdy badany lek rozpoczyna się w dniu 30. Osoby z grupy 2, które nie mają bólów głowy w dniu 30, będą następnie telefonicznie i pamiętniki bólu głowy przez cały czas badania, w tym wyniki. Jeśli postrzegane skutki uboczne badanego leku są nie do zniesienia w dowolnym momencie badania, uczestnicy zostaną poproszeni o zmniejszenie dawki do połowy pigułki, dopóki nie pojawi się nowa recepta. Jeśli działania niepożądane pozostaną nie do zniesienia po 3 dniach stosowania mniejszej dawki, pacjent zostanie przerwany od leku badanego, ale będzie obserwowany w badaniu. Niezależnie od dawki, harmonogram wizyt i badań będzie kontynuowany. Uczestnicy będą mogli korzystać z leków ratowniczych w razie potrzeby na ból głowy.

Zgodność: każda dawka będzie w oddzielnym pojemniku na tabletki i wyraźnie oznaczona. Zgodność będzie oceniana podczas cotygodniowych rozmów telefonicznych i wizyt kontrolnych w klinice. Liczenie tabletek będzie wykonywane przy każdej wizycie. Odpowiednie przestrzeganie zostanie uznane za 80% spożycie leków.

harmonogram wizyt: Podstawowa wizyta w szpitalu. Środki podawane będą obejmować formularz historii przejściowej medycznej (diagnozy, obecne leki), badanie bólu głowy, środki bólu, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ i SF-12. Po zakończeniu oceny podstawowej asystent badawczy poinstruuje uczestnika w korzystaniu z dziennika bólu głowy. Asystent badawczy rozpowszechni oznaczony lek badany każdemu Uczestnikowi grupy 1 i poinstruuje o użyciu. Uczestnicy otrzymają harmonogram zwiększania dawki co tydzień. Pacjenci zostaną poproszeni o zachowanie pojemników na pigułki, aby zwrócić się podczas następnej wizyty w klinice.

rozmowy telefoniczne 1-9 (między wizytami w klinice). Asystent badawczy skontaktuje się z uczestnikiem co tydzień (telefoniczne rozmowy kontrolne 1, 2, 3) Po rejestracji, aby sprawdzić zakończenie pamiętnika bólu głowy i potwierdzić częstotliwość i nasilenie bólów głowy w poprzednim tygodniu, stosowanie leku badanego i stosowanie leków ratunkowych. W przypadku działań niepożądanych, które są uciążliwe dla pacjenta (np. łagodna sedacja, suchość w ustach, zaparcia), dawka zostanie zmniejszona o jeden poziom dawkowania lub o ½ tabletki dziennie.

wizyta w klinice 1 (dzień 30). Dla wszystkich uczestników tej wizyty zostaną uzyskane oznaki życiowe. Pojemniki na leki będą zbierane z grupy 1, A dzienniki bólu głowy będą zbierane od wszystkich badanych. Środki podawane podczas tej wizyty będą obejmować tymczasowy formularz historii medycznej (nowe diagnozy, zmiany w lekach), badanie bólu głowy, środki bólu, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ i SF-12. Badania neuropsychologiczne będą wykonywane tylko podczas tej wizyty. W Grupie 1, jeśli dawka została zmniejszona wtórnie do drobnych zdarzeń niepożądanych w międzyczasie, jeden z lekarzy biorących udział w badaniu spotka się z uczestnikiem, aby zdecydować, czy utrzymać mniejszą dawkę, czy też przeprowadzić drugie badanie dotyczące powrotu do wyższej dawki badanego leku. Podczas tej wizyty zostanie wydana dostawa leku badanego w drugim miesiącu. Dla uczestników grupy 2 z bólem głowy, leki na pierwszy miesiąc leczenia będą dystrybuowane wraz z harmonogramem ramp-up.

wizyta w klinice 2 (dzień 60). Parametry życiowe zostaną uzyskane. Pojemniki na leki i pamiętniki bólu głowy zostaną zebrane od wszystkich badanych. Środki podawane podczas tej wizyty będą obejmować tymczasowy formularz historii medycznej (nowe diagnozy, zmiany w lekach), badanie bólu głowy, środki bólu, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ i SF-12. Jeśli dawka została zmniejszona wtórnie do drobnych zdarzeń niepożądanych w międzyczasie, jeden z lekarzy uczestniczących w badaniu spotka się z uczestnikiem, aby zdecydować, czy utrzymać mniejszą dawkę, czy też przeprowadzić drugie badanie dotyczące powrotu do wyższej dawki badanego leku. Podczas tej wizyty zostanie wydana podaż badanego leku w ostatnim miesiącu.

wizyta w klinice 3 (dzień 90). To będzie ostatnia wizyta badanych. Parametry życiowe zostaną uzyskane. Pojemniki na leki i pamiętniki bólu głowy zostaną zebrane od wszystkich badanych. Środki podawane podczas tej wizyty będą obejmować tymczasowy formularz historii medycznej (nowe diagnozy, zmiany w lekach), badanie bólu głowy, środki bólu, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ i SF-12.

Telefon 10. Asystent badawczy zadzwoni do podmiotu w dniu 180, aby podać badanie bólu głowy (które obejmuje HIT-6) i zarejestrować tylko aktualne leki.

pacjent odstawienie leku: pacjent może zostać odstawiony od badanego leku na jego wniosek lub jeśli pacjent doświadczy niekorzystnego działania wystarczającego do wycofania się z badanego leku, w przypadku przerwania leczenia powód odstawienia zostanie odnotowany, a pacjent zostanie poproszony o dalsze monitorowanie swoich bólów głowy za pomocą pamiętnika bólu głowy.

Analiza danych wielkość próby i uzasadnienie badania: w ostatnim badaniu obserwacyjnym badacze zaobserwowali, że u osób z nowymi lub gorszymi bólami głowy w początkowej ocenie po łagodnym TBI, 35% miało 1 lub więcej bólów głowy na tydzień po 3 miesiącach, a podobna frakcja miała średni ból głowy 6 lub więcej w skali od 0 (bez bólu) do 10 (najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić). Dwa punkty końcowe badania to: 1) zmniejszenie odsetka osób z wyjściowymi bólami głowy, które mają jeden lub więcej bólów głowy na tydzień po 3 miesiącach; i 2) zmniejszenie odsetka osób z wyjściowymi bólami głowy, które doświadczają nasilenia bólu głowy 6 lub więcej w skali od 0 do 10 po 3 miesiącach. Konieczne będzie śledzenie 65 przypadków do 3 miesięcy, aby mieć 80% mocy do odrzucenia hipotezy zerowej 35% wskaźnika bólu głowy, jeśli amitryptylina przyjmowana jako środek zapobiegawczy daje 21% pacjentów z 1 lub więcej bólów głowy na tydzień (zmniejszenie o 40% odsetka osób z częstymi bólami głowy po 3 miesiącach). Podobne liczby są potrzebne, aby potwierdzić podobny spadek procent uczestników z silnymi bólami głowy (średni ból 6 lub większy). Są one oparte na jednostronnym poziomie istotności 0,05. Pozwalając na ścieranie do 10% (7 osób), badacze zrekrutują i losowo przydzielą 72 uczestników. W oparciu o poprzednie badanie historii naturalnej, badacze oczekują około 104 przypadków rocznie, aby mieć nowe lub gorsze bóle głowy w ocenie wyjściowej. Badacze oczekują 60% do spełnienia kryteriów kwalifikowalności i 60% tych, aby wyrazić zgodę na udział, co daje 37 przypadków rocznie do randomizacji.

Podstawowa analiza intent-to-treat określi odsetek uczestników z częstymi (1 lub więcej bólów głowy na tydzień) lub ciężkimi (ze średnim bólem 6 lub wyższym) bólami głowy łączącymi obie ręce po 3 miesiącach. Każdy z tych proporcji będzie porównywany z szybkością każdego zarejestrowanego w naszym badaniu obserwacyjnym przy użyciu normalnego przybliżenia do dwumianu (jednostronny test chi-kwadrat). W poprzednim badaniu obserwacyjnym badacze zaobserwowali 35% z co najmniej 1 bólem głowy na tydzień i 36% z bólami głowy o średnim bólu wynoszącym co najmniej 6 w skali od 0 do 10. Jednostronny poziom istotności wynosi 0,05. Badacze zbadają również dowody na jakiekolwiek korzyści różnicowe dla amitryptyliny rozpoczęte na początku lub 1 miesiąc, aby pomóc w podjęciu decyzji, które należy zastosować do badania III Fazy, jeśli ten pilot sugeruje, że jest to opłacalne.

Statystyki opisowe zostaną wykorzystane (średnie, odchylenia standardowe, proporcje), aby pomóc w planowaniu badania II Fazy.

Zostanie to rozwiązane poprzez zbadanie liczby uczestników, którzy w ogóle nie korzystają ze swojego dziennika, mają ponad 10% brakujących danych lub zgłaszają inne wartości podczas rozmów telefonicznych niż są pokazane w dzienniku. Różne tryby wypełniania dziennika (papier, smartfon lub aplikacja internetowa)będą badane, aby sprawdzić, czy są bardziej przyjazne dla tej populacji.

Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do podsumowania występowania zdarzeń niepożądanych. Badacze oszacują wpływ amitryptyliny na funkcje poznawcze, porównując wydajność neuropsychologiczną po 1 miesiącu od osób rozpoczynających leczenie lekiem w punkcie wyjściowym do tych, którzy rozpoczynają leczenie po 1-miesięcznej ocenie. Średnia różnica w każdym badaniu zostanie obliczona z 95% przedziałem ufności.