kluczowe punkty

• rokowanie u pacjentów z mCRPC poprawiło się w ciągu ostatnich kilku lat ze względu na wprowadzenie nowych środków.
• optymalna kolejność podawania tych środków terapeutycznych pozostaje jako cel ruchomy i nie jest dobrze ustalona. Decyzje są zwykle podejmowane w zależności od warunków klinicznych i cech choroby pacjentów oraz profilu bezpieczeństwa i dostępności nowych leków.
• Ostatnio kabazytaksel poprawiał wyniki leczenia w trzeciej linii po podaniu docetakselu i PRODUKTU LECZNICZEGO ARTA. Olaparib jest dodatkową opcją leczenia drugiego i trzeciego rzutu u osób ze zmianami w BRCA1, BRCA2 i ATM.
• zrozumienie mechanizmów oporu może stanowić uzasadnienie dla sugerowania konkretnych strategii.
• podgrupa pacjentów może skorzystać z terapii ukierunkowanej molekularnie, co podkreśla znaczenie badań genomicznych w Warunkach opornych na kastrację.
• immunoterapia może przynieść korzyści niektórym podgrupom pacjentów, takich jak ci z guzami wysokimi MSI. Trwają badania dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego.

przypadek

69-letni mężczyzna z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego w przeszłości leczony terapią deprywacji androgenów (ADT) leuprolidem przez 18 miesięcy wykazywał nowy ból lędźwiowy i poziom antygenu specyficznego dla prostaty (PSA), który wzrósł z nadir 3 ng/mL do 75 ng/mL z odpowiednią supresją testosteronu. Tomografia komputerowa (CT) i skan kości wykazały nowe zmiany kostne, bez udziału trzewnych. W związku z tym zdiagnozowano opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (CRPC) i rozpoczął leczenie docetakselem i kwasem zoledronowym z korzyścią kliniczną i odpowiednią tolerancją. Ocena odpowiedzi po 6 cyklach wykazała, że poziom PSA zmniejszył się do 7 ng/mL i stwierdzono stabilną chorobę podczas obrazowania.

jednak po 9 cyklach docetakselu pacjent skarżył się na ból lewego biodra i kręgosłupa lędźwiowego. Scyntygrafia kości potwierdziła nowe przerzuty do kości biodrowej lewej. W tym czasie jego poziom PSA wynosił 63 ng / mL. Otrzymał paliatywną radioterapię lewej miednicy i rozpoczął abirateron z prednizonem. Miał objawową poprawę i odpowiedź biochemiczną z poziomem PSA 10 ng / mL.

sześć miesięcy później udokumentowano progresję choroby z poziomem PSA wynoszącym 262 ng / mL, zwiększeniem liczby zmian kostnych i nowymi obustronnymi guzkami podtwardówkowymi z przerzutami (rycina 1).

Jaka jest najlepsza opcja leczenia dla tego pacjenta?
A. Enzalutamid
B. Docetaxel rechallenge
C. kabazytaksel
D. Rad-223
E. Sipuleucel-t

prawidłowa odpowiedź:

C. kabazytaksel poprawia wyniki kliniczne u pacjentów z przerzutowym CRPC (mCRPC) wcześniej leczonych docetakselem i środkiem celującym na receptory androgenowe (ARTA).

dyskusja

rak prostaty jest drugim najczęstszym nowotworem złośliwym u mężczyzn i piątą przyczyną zgonów na raka na świecie, z szacunkami ponad 1,2 miliona nowych przypadków i ponad 350 000 zgonów w 2018 r. 1 w Stanach Zjednoczonych rak prostaty jest najczęstszym nowotworem, obejmującym 21% nowych przypadków raka i drugą przyczyną zgonów na raka, z ponad 30 000 zgonów rocznie prognozowanych na 2020 r.2

ADT z obustronną orchiektomią lub agonistą lub antagonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący jest podstawą leczenia raka gruczołu krokowego z przerzutami kastracyjno-nerkowego od lat 40.XX wieku.3 dodanie docetakselu lub środka ukierunkowanego na androgen (ARTA), takiego jak abirateron lub enzalutamid, do ADT stało się standardem leczenia tych pacjentów na podstawie danych z randomizowanych badań III fazy, wykazujących wyższość leczenia skojarzonego nad samym ADT pod względem przeżycia całkowitego (OS) i progresji choroby.-free survival (PFS).4-6 wybranych pacjentów z chorobą o małej objętości może również korzystać z miejscowego leczenia promieniowaniem do guza pierwotnego.

pomimo wysokiego wskaźnika odpowiedzi, praktycznie wszyscy pacjenci ostatecznie przechodzą do CRPC średnio po 2 latach od rozpoznania.W ciągu ostatnich kilku lat kilka leków wykazało poprawę wyników klinicznych w tym zakresie: docetaksel, 8 kabazytaksel,9 abirateron,10,11 enzalutamid,12,13 sipuleucel-T, 14 i rad-223.15 środki te mogą być podawane w celu poprawy przeżycia, ale określenie najlepszej strategii sekwencjonowania jest często trudne ze względu na niedobór bezpośrednich, prospektywnych, randomizowanych porównań i ruch wielu z tych środków do użycia we wcześniejszych stanach choroby oraz oporność krzyżową między środkami.

strategie sekwencjonowania w (mCRPC) zależą od wyboru leczenia pierwszego rzutu, które, przy braku bezpośrednich porównań ARTAs i docetakselu, zależy często od charakterystyki klinicznej pacjenta (np. prezentacja choroby , stan funkcjonalny, miejsce przerzutów , czas trwania odpowiedzi na wcześniejsze leczenie, obecność istotnych chorób współistniejących, profil toksyczności leku, potencjalne interakcje, koszt, dostępność i preferencje pacjenta).

u pacjentów z progresją po podaniu docetakselu pierwszego rzutu wykazano poprawę OS. W badaniu TROPIC kabazytaksel wykazywał OS wynoszący 15 miesięcy i PFS wynoszący 2,8 miesiąca.9 Abirateron był związany z OS wynoszącym 14,8 miesiąca i PFS wynoszącym 5,6 miesiąca w badaniu COU-AA-301.W badaniu AFIRM ENZALUTAMID wykazywał OS wynoszący 18,4 miesiąca i PFS wynoszący 8,3 miesiąca.12 ci Agenci nie byli porównani z głową, tak więc wyższość jedni nad drugimi nie może być rozstrzygnięta. Wybór terapii jest zwykle dokonywany indywidualnie i ekspertyzy lekarskiej.

aktywność kolejnego czynnika hormonalnego w mCRPC jest ograniczona po niepowodzeniu pierwszego rzutu ARTA. W jednym prospektywnym badaniu fazy II w Kanadzie porównywano enzalutamid po progresji abirateronu i sekwencji odwrotnej. U pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid drugiego rzutu po abirateronie, mediana czasu do progresji PSA wynosiła 3,5 miesiąca w porównaniu z 1,7 miesiąca u pacjentów otrzymujących abirateron drugiego rzutu po enzalutamie (HR, 0,66; P = .23).Obie mediany czasu progresji PSA były krótsze niż 10,2 miesiąca odnotowane u pacjentów leczonych abirateronem po docetakselu w badaniu COU-AA-301.

analiza post hoc z badania COU-AA-302, w którym pacjenci otrzymywali abirateron w pierwszej linii, PFS był krótszy niż 4 miesiące u pacjentów,którzy otrzymywali inny lek ARTA w drugiej linii, 18 w porównaniu z 7,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących docetaksel w drugiej linii.W innej retrospektywnej kohorcie 546 pacjentów ze Stanów Zjednoczonych, u których nastąpiła progresja po terapii pierwszego rzutu za pomocą ARTA, 340 otrzymywało kolejną ARTA, a 206 otrzymywało taksan w terapii drugiego rzutu. Analiza wykazała, że ogólny odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) był większy w grupie otrzymującej chemioterapię w porównaniu z grupą otrzymującą ARTA (44% vs 24%), ale nie stwierdzono różnicy w OS (HR, 0,90).Dlatego odpowiedź a (enzalutamid) może nie być najlepszą możliwą opcją dla tego pacjenta, ponieważ abirateron był wcześniejszym leczeniem, które otrzymał.

wyniki te sugerują, że sekwencyjne stosowanie ARTAs może prowadzić do braku odpowiedzi ze względu na ryzyko oporności krzyżowej, podczas gdy docetaksel pozostaje aktywny, chociaż jest mniejszy niż w przypadku stosowania w pierwszej linii. Opisano również ponowne leczenie docetakselem po zastosowaniu pierwszego rzutu. Retrospektywne analizy sugerują, że skuteczność ponownego podania leku jest związana z przerwą między ostatnim cyklem chemioterapii opartej na docetakselu pierwszego rzutu a progresją. Niektóre serie opisują korzyść z PFS z przerwą bez leczenia trwającą dłużej niż 3 miesięce21,22; inni badacze sugerują, że korzyść kliniczna jest zarezerwowana dla osób z przerwą bez leczenia trwającą dłużej niż 6 miesięcy, bez żadnych korzyści w OS. Ponadto brak jest danych prospektywnych, a odpowiedź B (ponowne podanie docetakselu) może być najlepiej zarezerwowana, gdy nie ma dostępnych innych metod leczenia.

w trzeciej linii, w zbiorczej analizie 13 retrospektywnych badań obejmujących 1016 pacjentów oceniano najlepsze sekwencjonowanie nowych leków (ARTA-Arta, Arta-kabazytaksel i kabazytaksel-ARTA) po niepowodzeniu docetakselu; żadna z tych strategii nie wykazała wyraźnej przewagi nad inną, ale sekwencja obejmująca kabazytaksel sugerowała możliwą przewagę OS.Zostało to później potwierdzone w badaniu III fazy CARD, w którym randomizowano 255 pacjentów z mCRPC, u których w okresie krótszym niż 12 miesięcy doszło do postępu leczenia produktem leczniczym ARTA, przed lub po leczeniu docetakselem, do leczenia kabazytakselem lub innym produktem leczniczym ARTA (abirateron lub enzalutamid, w zależności od tego, który z nich był wcześniej stosowany).Mediana PFS oparta na obrazowaniu wynosiła 8 miesięcy dla kabazytakselu w porównaniu do 3,7 miesiąca dla ARTA (HR, 0,54; p ≤.001). Mediana OS wynosiła 13,6 w porównaniu z 11 miesiącami (HR, 0,64; P = .008). Korzyści ze stosowania kabazytakselu utrzymywały się niezależnie od sekwencji produktu ARTA i docetakselu. Te wiarygodne dane prospektywne sugerują, że kabazytaksel jest obecnie preferowanym leczeniem trzeciego rzutu po docetakselu i 1 ARTA (Tabela 1). Dlatego odpowiedź C (kabazytaksel) jest obecnie najlepszym rozwiązaniem dla tego pacjenta, który ma postępującą chorobę po docetakselu i abirateronu.

RAD-223 wydłuża OS u pacjentów leczonych docetakselem (niezdolnych do leczenia lub odrzucających docetaksel) i leczonych docetakselem i jest zatwierdzony w mCRPC z objawowymi przerzutami do kości bez udziału narządów trzewnych.15 biorąc pod uwagę jego mechanizm działania, nie ma teoretycznej oporności krzyżowej z taksanami i ARTAs i może być stosowany w dowolnej linii u pacjentów kandydujących. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania abirateronu i radu-223, ponieważ dane z badania ERA 223 wykazały zwiększone ryzyko działań niepożądanych, gdy oba leki były stosowane jednocześnie.Odpowiedź D (rad-223) nie jest odpowiednia, ponieważ nasz pacjent ma obecnie chorobę trzewną.

Sipuleucel-T jest autologiczną aktywną immunoterapią komórkową, która wykazała poprawę OS w mCRPC, z korzyścią 4,1 miesiąca w porównaniu z placebo.Jednakże w badaniu wpływu III fazy wykluczono pacjentów z przerzutami do narządów wewnętrznych, dlatego odpowiedź E (sipuleucel-T) nie byłaby odpowiednia dla tego pacjenta.

jednym z kluczowych punktów sekwencjonowania leczenia jest zrozumienie mechanizmu oporności na terapie. CRPC nie jest niezależny od androgenów i nadal opiera się na sygnalizacji androgenowej.Chociaż enzalutamid i abirateron stanowią przełom w leczeniu mCRPC, około 20% do 40% pacjentów nie reaguje na te leki, a wśród tych, którzy początkowo reagują, praktycznie wszyscy uzyskają wtórną oporność.

jednym z najlepiej zbadanych mechanizmów oporności jest obecność wariantów splicingu receptora androgenowego (AR-Vs). Antonarakis i al28 wykazali związek między AR-V 7 (AR-V7) w krążących komórkach nowotworowych a złym rokowaniem i opornością na enzalutamid i abirateron u pacjentów z CRPC. Jednak wobec braku prospektywnych badań mających na celu sprawdzenie wartości prognostycznej ekspresji AR-V7 przy wyborze leczenia opartego na taksanie i ARTA, jego wykrywanie ma jedynie wartość prognostyczną.

badania genomu zidentyfikowały inny potencjalny czynnik oporności w rearanżacjach ERG, które obejmują geny takie jak TMPRSS2, SLC45A3 i NDRG1, które są transkrybowane przez receptory androgenowe.Wyniki te mogą stanowić potencjalne cele terapeutyczne w przyszłości.

CRPC jest niejednorodny molekularnie, ponieważ do 23% aberracji szlaku naprawczego mcrpc harbor DNA i 8% wyników linii zarodkowej harbor .Zmiany utraty funkcji w genach naprawczych rekombinacji homologicznej są związane z odpowiedzią na hamowanie polimerazy Poli (ADP-rybozy).W głębokim badaniu III fazy olaparyb porównywano z enzalutamidem lub abirateronem u pacjentów z mCRPC ze zmianami somatycznymi w którymkolwiek z 15 wcześniej zdefiniowanych genów odgrywających rolę w naprawie rekombinacji homologicznej, u których choroba postępowała po wcześniejszym leczeniu ARTA.Radiologiczny PFS w kohorcie a (w tym zmiany w BRCA1, BRCA2 i ATM) wynosił 7,3 miesiąca w grupie olaparibu w porównaniu do 3,5 miesiąca w grupie kontrolnej (HR, 0,43; p = .0001), a ORR wynosił 33% wobec 2, 3%. Wyniki OS są niedojrzałe, ale tymczasowa analiza sugerowała korzyść z olaparibem (HR, 0,64) pomimo crossover.

wreszcie, niestabilność mikrosatelitowa-wysoka (MSI-high) I niedobór naprawczy niedopasowania (MRD) guzy znajdują się u 2% do 3% pacjentów z mCRPC.Immunologiczny inhibitor punktu kontrolnego pembrolizumab jest dopuszczony do leczenia pacjentów z guzami litymi, w których znajdują się te markery. W prospektywnym badaniu przeprowadzonym w Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 11 pacjentów z mCRPC z chorobą MSI-high było leczonych terapią przeciw programowanej śmierci komórek 1 (PD-1) lub programowanej śmierci komórek-ligand 1(PD-L1). Więcej, że 50% pacjentów osiągnęło odpowiedź PSA, a 45% było nadal leczonych przez okres do 89 tygodni.U pacjentów bez cech MSI-high lub MRD odpowiedź na pembrolizumab jest skromniejsza. W badaniu fazy II KEYNOTE-199, do którego włączono pacjentów z mCRPC z progresją po docetakselu i co najmniej 1 celowanym leczeniem endokrynologicznym, ORR wynosił 5% u pacjentów z PD-L1-dodatnim i 3% u pacjentów z PD-L1-ujemnym. Wśród trzeciej kohorty pacjentów z chorobą dominującą w kościach, niezależnie od statusu PD-L1, 22% uzyskało kontrolę choroby.Pembrolizumab jest również badany w skojarzeniu z innymi lekami. We wstępnym raporcie z badania KEYNOTE – 365, Pembrolizumab w skojarzeniu z olaparybem wykazywał 9% odsetek odpowiedzi PSA, 4-miesięczny PFS w badaniu radiologicznym i 14-miesięczny OS.

potencjał ukierunkowanego molekularnie leczenia u pacjentów z mCRPC podkreśla znaczenie badań genomicznych w tej populacji. Nasz pacjent został zalecony do badania, aby rozszerzyć jego możliwości leczenia.

wynik tego przypadku

pacjent rozpoczął leczenie kabazytakselem w dawce 25 mg / m2 pc.co 3 tygodnie. Obecnie otrzymał 2 cykle chemioterapii z łagodną toksycznością (neuropatia obwodowa stopnia 1), a jego poziom PSA zmniejszył się o ponad 50%. Czeka na Ciebie kontrolny tomograf komputerowy i skan kości w celu oceny odpowiedzi.

informacje finansowe: Autorzy nie mają żadnego znaczącego interesu finansowego w ani innych relacjach z producentem jakiegokolwiek produktu lub dostawcą jakiejkolwiek usługi wymienionej w tym artykule.

1. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem. Global Cancer Observatory. Strona Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem. http://globocan.iarc.fr. Opublikowano 2018. [Dostęp 30 Marca 2020]

2. American Cancer Society. Rak fakty & dane 2020. Strona Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego.. www.rak.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Opublikowano 2020. [Dostęp 30 Marca 2020]

3. Huggins C, Hodges CV. Badania nad rakiem gruczołu krokowego. I. wpływ kastracji, estrogenu i iniekcji androgenów na fosfatazy w surowicy w raku gruczołu krokowego z przerzutami. Cancer Res. 1941;1(4):293-297.

4. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci m, et al. Terapia chemohormonalna w przerzutowym raku gruczołu krokowego wrażliwym na hormony. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056 / NEJMoa1503747

5. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al; LATITUDE Investigators. Abirateron i prednizon w przerzutowym, wrażliwym na kastrację raku prostaty. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056 / NEJMoa1704174

6. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al; Enzamet Trial Investigators and the Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group. Enzalutamid w standardowym leczeniu pierwszego rzutu w raku gruczołu krokowego z przerzutami. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056 / NEJMoa1903835

7. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al; Terapia systemowa Zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego: ocena skuteczności leku (STAMPEDE) badaczy. Radioterapia guza pierwotnego w przypadku nowo rozpoznanego raka gruczołu krokowego z przerzutami (STAMPEDE): randomizowane, kontrolowane badanie fazy 3. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016 / S0140-6736(18)32486-3.

8. Tannock IF, de Wit R, Berry WR; TAX 327. Docetaksel z prednizonem lub mitoksantron z prednizonem w leczeniu zaawansowanego raka prostaty. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720

9. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu m, et al ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al; COU-AA-302 Investigators. Abirateron w przerzutowym raku gruczołu krokowego bez wcześniejszej chemioterapii. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148. doi: 10.1056 / NEJMoa1209096

12. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al; Zwiększona przeżywalność po zastosowaniu enzalutamidu w raku gruczołu krokowego po chemioterapii. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi: 10.1056 / NEJMoa1207506

13. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al; Enzalutamid w przerzutowym raku gruczołu krokowego przed chemioterapią. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi: 10.1056 / NEJMoa1405095

14. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND i in.; Badacze badania IMPACT. Sipuleucel-t immunoterapia opornego na kastrację raka prostaty. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422. doi: 10.1056 / NEJMoa1001294

15. Parker C, Nilsson s, Heinrich D, et al; Alsympca badaczy. Alfa emiter Radu-223 i przeżycie w przerzutowym raku prostaty. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1213755

16. Caffo O, Maines F, Kinspergher S, Veccia a, Messina C. Sequencing strategies in the new treatment landscape of prostate cancer. Future Oncol. 2019;15(25):2967-2982. doi: 10.2217/fon-2019-0190.

17. Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen s, et al. Optymalne sekwencjonowanie enzalutamidu i octanu abirateronu oraz prednizonu w raku gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami: wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie fazy 2, badanie krzyżowe. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016 / S1470-2045(19)30688-6.

18. Smith MR, Saad F, Rathkopf DE, et al. Wyniki kliniczne terapii ukierunkowanej na sygnalizację androgenową po leczeniu octanem abirateronu i prednizonem u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami: analiza post hoc COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1);10-13. doi: 10.1016 / j.eururo.2017.03.007.

19. de Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Kolejne schematy chemioterapii i leczenia po zastosowaniu octanu abirateronu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami: analiza post hoc COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. doi: 10.1016 / j.eururo.2016.06.033.

20. Oh WK, Miao R, Vekeman F, et al. Rzeczywiste cechy i wyniki pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami otrzymujących chemioterapię w porównaniu z terapią celowaną receptorem androgenowym po niepowodzeniu terapii celowanej receptorem androgenowym pierwszego rzutu w Warunkach społeczności. Clin Genitourin Rak. 2018;16(1):50-57. doi: 10.1016 / j.clgc.2017.06.004.

21. Thomas C, Brandt MP, Baldauf S, et al. Docetaksel – ponowne leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego: określenie klinicznych czynników skutecznej odpowiedzi na leczenie i poprawy przeżycia całkowitego. Int Urol Nephrol. 2018;50(10):1821-1827. doi: 10.1007 / s11255-018-1963-1.

22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil m, et al. Odstęp między ostatnim cyklem chemioterapii opartej na docetakselu a progresją jest związany ze skutecznością późniejszego stosowania docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Eur J Rak. 2010;46(10):1770-1772. doi: 10.1016 / j.ejca.2010.04.010.

23. Maines F, Caffo O, Veccia A, et al. Sekwencjonowanie nowych leków po docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(3):498-506. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2015.07.013.

24. de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Kabazytaksel w porównaniu z abirateronem lub enzalutamidem w przerzutowym raku gruczołu krokowego. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056 / NEJMoa1911206

25. Robinson D, van Allen DM, Wu YM, et al. Integracyjna genomika kliniczna zaawansowanego raka prostaty. Cell. 2015;161(5):1215-1228. doi: 10.1016 / j.cell.2015.05.001.

26. Smith M, Parker C, Saad F, et al. Dodanie Radu-223 do octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu u pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty i przerzutami do kości (ERA 223): randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 3. Lancet Oncol. 2019;20(3):408-419. doi: 10.1016 / S1470-2045(18)30860-X.