La Old San Antonio Road también era conocida como Camino Real, King’s Highway y San Antonio-Nacogdoches Road. El ardor del sendero surgió como resultado de tres expediciones. En 1690 Alonso De León dirigió su cuarta expedición a Texas, esta vez con el objetivo de establecer la Misión de San Francisco de los Tejas en el este de Texas (en el futuro Condado de Houston). En 1691 Domingo Terán de los Ríos, primer gobernador provincial de Texas, cruzó el Río Grande llevando misioneros adicionales a las misiones del Este de Texas. Hasta el Río Hondo, Terán siguió el mismo curso que recorrió De León. Durante el viaje, desvió su camino para enviar una partida a la bahía de Matagorda para encontrarse con barcos de suministros. En 1693 Gregorio de Salinas Varona se convirtió en el primer hombre en proceder directamente desde el Río Grande a las misiones del Este de Texas, en una expedición para llevar suministros de socorro; por lo tanto, definió el curso de la carretera como una ruta directa desde Monclova, entonces capital de la provincia, a las misiones españolas. En 1714, Louis Juchereau de St. Denis probablemente siguió al menos parte de la carretera de Natchitoches a San Juan Bautista en el Río Grande. En el Texas español, la Antigua Carretera de San Antonio era una arteria importante para viajar a Texas. Sirvió de salvavidas para las misiones al permitir el transporte de suministros de carga y protección militar, y facilitó el comercio. Durante el siglo XVIII, los ganaderos españoles llevaron a cabo campañas de ganado a lo largo de la ruta desde puntos en Texas hasta la feria anual en Saltillo, Coahuila. Además de ser una avenida de comercio, la carretera permitía la inmigración. Moses Austin atravesó el sendero en ruta a San Antonio para solicitar una subvención empresarial del gobierno español en 1820, y muchos colonos angloamericanos entraron en Texas en Gaines Ferry en el Sabine y llegaron a Nacogdoches y el interior de Texas por la carretera.

Aunque generalmente se piensa en una sola carretera, puede ser más preciso describir la Antigua Carretera de San Antonio como una red de senderos, con diferentes rutas utilizadas en diferentes momentos. Los caminos secundarios se ramificaron del plato principal. Partes considerables de la ruta probablemente existieron antes de la llegada de los españoles. Algunos de los primeros segmentos de la carretera eran enlaces entre asentamientos indígenas. Otros segmentos de la carretera no aparecieron hasta mucho más tarde. La parte que conecta Bastrop y Crockett, por ejemplo, no entró en uso hasta después de 1790, relativamente tarde en la historia de la carretera. Durante el transcurso del siglo XVIII, la ruta entre el Río Grande y San Antonio se desplazó gradualmente hacia el sureste, probablemente como resultado de la amenaza Apache y comanche para los viajeros españoles. Tampoco fue el Antiguo Camino de San Antonio el único camino real en las Provincias Internas. Varias rutas en lo que hoy es Estados Unidos fueron llamadas con ese nombre. El sendero de la misión por la costa de California y el camino de El Paso a Santa Fe y Taos también eran conocidos como caminos reales.

En 1915, la legislatura de Texas asignó 5 5,000 para inspeccionar y marcar la ruta. Las Hijas de la Revolución Americana y otras organizaciones patrióticas patrocinaron y respaldaron el proyecto, y el topógrafo profesional V. N. Zivley fue el encargado de realizar el estudio. Al intentar determinar la ruta, Zivley examinó cruces de ríos y otras características topográficas, concesiones de tierras españolas y leyes de la República de Texas. Desde el Río Grande hasta San Antonio encontró poca evidencia física del sendero, pero mediante el uso del diario de Juan Agustín Morfi de 1778, buscó establecer la ruta. La ruta trazada por Zivley siguió un curso sureste. Comenzó en Paso de Francia en el Río Grande, pasó cerca de Cotulla y Poteet, y entró en San Antonio, desde donde pasó entre los condados de Hays y Caldwell y a través de los condados de Bastrop, Lee y Burleson, formó el límite entre los condados de Robertson y Brazos y Madison y León, y pasó por los condados de Houston, Cherokee, Nacogdoches, San Agustín y Sabine, antes de cruzar el río Sabine en Gaines Ferry. La distancia total era de 540 millas. En 1929, la legislatura de Texas designó la versión Zivley de Old San Antonio Road como uno de los senderos históricos de Texas. La legislatura también ordenó al departamento de carreteras que preservara y mantuviera la carretera a lo largo de la ruta. Excepto por algunas desviaciones temporales y algunos lugares imprácticos para una carretera utilizable, la mayor parte de la distancia entre Sabine y San Antonio se había abierto y pavimentado en 1949. Gran parte de esta ruta todavía está en uso como Carretera Estatal 21 y carreteras rurales relacionadas.

Con el fin de conmemorar el 300 aniversario de la ruta en 1991, la legislatura autorizó la formación de una Comisión de Preservación del Antiguo Camino de San Antonio de nueve miembros y un comité asesor de apoyo. También ordenó al Departamento de Carreteras y Transporte Público del Estado identificar la disposición del sendero histórico, desarrollar un plan de preservación histórica y preparar un informe completo. Después de un estudio de un año que se basó en una amplia variedad de pruebas históricas y arqueológicas, el personal del proyecto, encabezado por el arqueólogo A. Joachim McGraw, determinó que la ruta que Zivley trazó era solo una de varias rutas históricas cambiantes conocidas como el Camino Viejo de San Antonio o El Camino Real. El estudio identificó no menos de cinco rutas principales diferentes que se utilizaron en varios momentos. Los investigadores determinaron que la ruta empleada por los viajeros a menudo dependía de la temporada, las condiciones naturales y los indios. Todas las rutas comenzaron en el Presidio del Río Grande, también conocido como San Juan Bautista, que estaba ubicado en Guerrero, Coahuila, a cinco millas del Río Grande y aproximadamente treinta y cinco millas al sureste del sitio del actual Paso Águila. El presidio sirvió como puerta de entrada para las expediciones que iban a Texas. Las rutas conducían a través del sur de Texas y convergían en San Antonio. Estos senderos, en orden de uso, se conocieron como el camino pita, el Presidio Inferior o camino en medio, y el Presidio Superior. La ruta de Zivley a través del sur de Texas recorría la calle Presidio Inferior, en uso desde aproximadamente 1750 a 1800. Hacia el noreste, más allá de San Antonio, los caminos volvieron a divergir. Un sendero temprano, conocido como el camino de los tejas, siguió los manantiales de la Escarpa de Balcones y finalmente giró hacia el este hacia el río Sabine. Se utilizó para establecer y abastecer las primeras misiones españolas del siglo XVIII en el este de Texas. Un camino posterior que Stephen F. Austin, llamado camino arriba, se estableció a finales del siglo XVIII, y aunque todavía conducía a destinos en el este de Texas, la ruta se dirigía hacia el sur a través de una densa sabana de post robles.

Después de la independencia de Texas, la carretera cayó en desuso, ya que se hizo mayor hincapié en las rutas norte-sur. Los cursos cambiaron para adaptarse al crecimiento de nuevos asentamientos y nuevos mercados, y para proporcionar acceso al comercio costero. Poco después de la Guerra de México, el camino arriba, lo que ahora se llama el Antiguo Camino de San Antonio, recuperó parte de su importancia anterior cuando los viajeros del Este de Texas se apresuraron a San Antonio y hacia la Costa Oeste durante la Fiebre del Oro. Más tarde, durante la Guerra Civil, la carretera sirvió como una ruta importante para el transporte de algodón desde el este de Texas a San Antonio a Laredo y a México. Después de la guerra, grandes segmentos de la ruta fueron abandonados en favor de carreteras más nuevas y cortas que unían los crecientes centros urbanos del estado. En la última parte del siglo XIX, la llegada de los ferrocarriles cambió significativamente las rutas de transporte y el desarrollo de las ciudades y el comercio, causando el abandono de algunas de las carreteras antiguas. Las porciones restantes de los caminos servían para las necesidades de transporte local. Después del estudio del departamento de carreteras de 1991, el estado adoptó un plan de preservación integral, que requería esfuerzos continuos para estudiar la carretera, preservar los artefactos existentes y desarrollar materiales educativos y turísticos para dar a conocer la historia de la carretera.