resultaten

De in deze studie onderzochte cohorten zijn samengevat in Tabel 1. Aangezien de gemiddelde en mediane waarden voor leeftijd zeer vergelijkbaar waren, wordt alleen de gemiddelde leeftijd getoond. De AFD manifestatie cohort omvatte alle beoordeelde Britse patiënten, de postvragenlijst cohort bestond voornamelijk uit patiënten geëvalueerd in de kliniek. Hun gemiddelde leeftijd was vergelijkbaar en de vragenlijst cohort was misschien verrijkt voor patiënten die dichter bij onze kliniek, maar patiënten waren bereid om te reizen en gezinnen werden gezien op huisbezoeken, zodat de demografische verschillen waren niet substantieel.

mortaliteit

De overlevingsfunctie in fig 1 laat zien dat de mediane cumulatieve overleving bij AFD-mannetjes 50 jaar is, wat een ongeveer afname van 20 jaar betekent ten opzichte van die van de algemene populatie. De sterfte curve voor AFD mannetjes toonde een sterke daling van de overleving na de leeftijd van 35. De doodsoorzaken waren meestal veelvoudig, voornamelijk nierfalen / CVA. Het necropsy rapport bij negen patiënten omvatte myocardinfarct (MI)/cardiomyopathie en bij drie de diagnose psychose. Eén patiënt stierf aan een geperforeerde darm en één aan lymfoom na een niertransplantatie.

prevalentie van AFD in het VK

prevalentie was 1 op de 366 000 mannen (n=80), gemiddelde leeftijd 33,69 jaar (95% BI 30.69; 36,69). Nog eens vier mannetjes met onvolledige documentatie werden uitgesloten. Er waren in totaal 67 families waarin AFD is gedocumenteerd, met aangetaste dragervrouwen en aangetaste mannetjes. In de meerderheid, AFD was segregatie over de laatste drie tot vier generaties, behalve in 20 mannetjes die geen familiegeschiedenis van AFD hadden. In de helft van deze gevallen werd de dragerstatus bij de moeder bevestigd door klinisch onderzoek, schattingen van de leucocyten en haarwortel α-galactosidase en vervolgens door mutatieanalyse. Bij de resterende mannetjes is de oorsprong van de nieuwe mutatie op dit moment onbekend.

Tabel 1 toont de groepen patiënten die in de studie werden onderzocht met gegevens over het aantal patiënten, de gemiddelde leeftijd en het betrouwbaarheidsinterval.

Tabel 2 toont de gemiddelde leeftijd waarop kenmerkende afd-manifestaties (aanvang van neuropathische pijn, angiokeratoom) en ernstige complicaties van de ziekte zijn begonnen. De frequentie van ziekteverschijnselen in dit cohort wordt weergegeven in Tabel 3. Voor elke parameter geeft het aantal het aantal patiënten aan van wie definitieve informatie werd verkregen en het percentage werd berekend uit dit aantal. Voor leeftijd bij manifestatie van de ziekte voor patiënten die sindsdien overleden zijn, werd dit geregistreerd als leeftijd bij de laatste beoordeling van de patiënt. Veel gegevens waren nodig voor veel patiënten en bleken moeilijk te verkrijgen. Het totale aantal patiënten dat in Tabel 2 en 3 is onderzocht, varieert daarom per manifestatie.

NEUROPATHISCHE PIJN (N=93)

Self-gerapporteerde leeftijd is verkregen van 81 patiënten die ooit had last van pijn (12 patiënten nooit had pijn, zie hieronder). De meerderheid ontwikkelde pijn in het mediane leeftijdsbereik van 4-12, maar verscheidene op een latere leeftijd van 17,18, 24, 25, 28 en 51. Vanwege deze variabele aanvangsleeftijd in dit cohort werd de frequentie van neuropathische pijn berekend voor zowel volwassenen als kinderen; 77% van de patiënten ondervond pijn op hun huidige leeftijd, variërend van 4-61 jaar. Triggers voor het ontstaan van pijn waren: warm weer bij 73,1%, lichaamsbeweging 53,6%, stress 43,9%, alcoholinname 26,8%, koorts 58,5%, en 12,2% vond dat pijn was opgetreden zonder duidelijke reden. Zestig procent neemt anticonvulsiva en opiaten in de doses die ze konden verdragen, de rest nam niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelenpreparaten of geen pijnstillers vanwege bijwerkingen. Bovendien gebruikte 19,5% rust, 2,4% ontspanning, en 4,8% vertrouwde op de toepassing van koude kompressen. Er waren een aantal universele ervaringen, zoals de locatie van pijn (in de handen en voeten) of de aard van de pijnsensaties (zoals branden), terwijl anderen ervaren eigenaardige pijnpatronen. In totaal beschreef 29,2% van de respondenten hun pijn als een constante achtergrondpijn, terwijl 53.6% beschreef hun pijn als zowel constante achtergrondpijn in combinatie met aanvallen van ondraaglijke pijn die gemiddeld vier tot zes keer per jaar voorkomen en meerdere dagen duren.

Figuur 2 toont het percentage patiënten met pijn gestratificeerd naar leeftijd naast de pijnscore “op zijn slechtst in de afgelopen week” met behulp van de McGill pijnvragenlijst (verkorte vorm). Figuur 2 toont ook het aantal patiënten uit deze cohort in elke leeftijdsgroep. De mediane pijnscore bij alle patiënten, zelfs die op anticonvulsiva, was 5 (op schaal 0-10). Meer dan de helft (65%) scoorde tussen 5 en 9, wat wordt beschouwd als de ernst van de pijn die het dagelijks leven verstoort.

bij 11% van de patiënten is de pijn gestopt, op een gemiddelde leeftijd van 24 jaar, tussen 12 en 35 jaar. In totaal had 12,9% (12 patiënten) nooit neuropathische pijn gehad. Vier patiënten waren jonger dan 15 jaar en de pijn kan zich nog steeds ontwikkelen, drie patiënten waren 17, 24 en 26 jaar oud en de leeftijdsgroep van de overige vijf patiënten was 44-58.

kinderen klaagden gewoonlijk over gevoelige, pijnlijke voeten en handen tijdens vaak voorkomende pyrexiale aandoeningen bij kinderen, hoewel deze reageerden op eenvoudige analgetica. Na verloop van tijd nam de pijnintensiteit toe en kwamen aanvallen vaker voor, tijdens sportsessies en ook zonder oververhitting of pyrexie. Op dat moment werden kinderen vaak in het ziekenhuis opgenomen en hadden ze morfine nodig voor acute aanvallen en anticonvulsiva voor chronische pijnverlichting.

TIAs en CVA zijn tot nu toe niet gemeld bij kinderen en in deze studie werden kinderen onder de 18 uitgesloten. Tabel 2 toont de aanvangsleeftijd afzonderlijk voor TIA of CVA bij volwassenen. Tabel 3 toont de frequentie van beide, aangezien TIA vaak vooraf ging aan CVA en beide vaak aanwezig waren bij dezelfde patiënt. Eén man had CVA op de leeftijd van 18 en één ontwikkelde unilaterale blindheid als gevolg van trombose in de centrale retinale arterie gevolgd door meerdere beroertes. Behandeling met plaatjesaggregatieremmers werd bij de meeste patiënten gestart, maar bleek verdere CVA niet te verhinderen; formele analyse werd echter niet uitgevoerd. Dementie was aanwezig bij 18% en werd in alle gevallen geassocieerd met recidiverende CVAs of TIA ‘ s. Hoofdpijn werd gemeld door 15% van de patiënten en werd ook geassocieerd met Tia ’s en CVA’ s, behalve in één geval met typische migraine-aanvallen. Twee mannen (n=97) hadden lichte leermoeilijkheden van onbekende oorzaak.

nierdialyse en niertransplantatie

eindstadium nierfalen (ESRF) in de kindertijd is zeer zeldzaam (het kwam voor bij één 15-jarige, persoonlijke communicatie) en voor de frequentieberekening in deze studie werden kinderen jonger dan 18 uitgesloten (tabel 3). De leeftijden bij het begin van de nierdialyse en bij niertransplantaties worden afzonderlijk weergegeven in Tabel 2. Eén man in dit cohort presenteerde ESRF op de leeftijd van 18 jaar.

nierfunctie (tabel 3)

De aanvangsleeftijd van ESRF vertoonde aanzienlijke inter – en intrafamiliale variatie. De volgende samenvattingen illustreren het spectrum van AFD manifestaties. Drie patiënten, die onlangs op 44, 55 en 61-jarige leeftijd overleden, ondergingen kort voor hun dood een normale nierfunctietest. De 44-jarige patiënt met een frameshift-mutatie (1 BP-deletie bij nucleotide 520) en een leukocyten-α-galactosidaseniveau van 3.6 nmol / mg eiwit / uur had ernstige cardiomyopathie, coronaire hartziekte, meervoudige CVA en neuropathische pijn, maar geen angiokeratoom. Zijn doodsoorzaak was coronaire insufficiëntie. Het residuele enzymniveau is 7,2%, wat in het milde “cardiale variant” bereik ligt.8

Er was ook interfamiliale variatie. Zijn identieke tweelingbroer stierf plotseling op 34-jarige leeftijd met dezelfde manifestaties, maar een 30-jarige neef heeft neuropathische pijn behandeld met anticonvulsiva, angiokeratoom, die voor het eerst werd bevestigd in de kliniek op de leeftijd van 28, ernstige buikpijn, milde cardiomyopathie en verslechterende nierfunctie. Deze leden van dezelfde familie waren disharmonisch voor de nierfunctie en angiokeratoom. De 55-jarige patiënt met een nieuwe missense-mutatie (r112c) (enzymresultaat is niet beschikbaar) werd gediagnosticeerd vanwege angiokeratoom op de leeftijd van 33 jaar en werd gedurende 20 jaar gevolgd door een niereenheid, maar zijn nierfunctie bleef normaal. Hij had geen neuropathische pijn of andere symptomen en werkte als een bouwer tot de leeftijd van 52 toen hij terugkerende beroertes en dementie. De 61-jarige patiënt had een IVS5 + 2T>C-mutatie in exon 6 en een leukocyten α-galactosidasespiegel van 1,2 nmol / mg eiwit/ uur. het residuele enzymniveau is 2.4%, die in de milde “cardiale variant” bereik.8 Hij had extreem ernstige neuropathische pijn vanaf zeer vroege kinderjaren, wijdverspreid angiokeratoom en milde cardiomyopathie. Hij leed aan zeer ernstige buikpijn en stierf aan een geperforeerde darm, maar zijn nierfunctie bleef normaal. Zijn broer overleed op 50-jarige leeftijd aan nierfalen. Zijn neef heeft ernstige neuropathische pijn, cardiomyopathie, ESRF, en CVA op de leeftijd van 32. Patiënten in deze familie vertoonden onenigheid over de betrokkenheid van de nieren. Deze case histories illustreren de variabele progressie van AFD pathologie in individuele patiënten, en laten zien dat een of meer karakteristieke symptomen/tekenen afwezig kunnen zijn in individuele patiënten zonder dat dit “atypisch”.9 een 5-jarige jongen uit deze cohort presenteerde met idiopathische nefrotisch syndroom van de kindertijd. Zijn nierbiopsie toonde veranderingen aan van focale segmentale glomerulosclerose en histopathologische kenmerken van AFD waren afwezig.

hartfunctie

zeer weinig patiënten jonger dan 20 jaar werden onderzocht, zodat de aanvangsleeftijd van cardiomyopathie in dit cohort niet kon worden vastgesteld. Er was een tendens naar oudere patiënten met steeds ernstiger concentrische linker en rechter ventriculaire hypertrofie en vergroot linker atrium, maar er waren ook mannen op de leeftijd van 35-40 met normale echocardiogrammen. De toename van IVSd-en LWd-waarden boven het normale bereik waren meestal de eerste afwijkingen die werden gedetecteerd.

hartklepafwijkingen gedetecteerd op echocardiogram bestonden uit lichte tot matige mitralisregurgitatie en verdikking van de aortaklep. Eén patiënt had lichte coarctatie van de aorta en congenitale bicuspide aortaklep en een andere patiënt had ASD.

PR interval gemiddelde waarde was 139,38 mSec (95% BI 131,93; 146,83) (n=32), wat binnen het normale bereik van 120-210 msec ligt. Een andere patiënt had atriumfibrilleren en twee patiënten hadden supraventriculaire ectopica. Vaak voorkomende ECG-afwijkingen waren die van LVH en twee patiënten hadden respectievelijk gedeeltelijk linker en rechter bundeltakblok. Eén patiënt had een succesvolle ablatie voor het Wolf-Parkinson-White syndroom.

De gemiddelde polsslag was 59,25 bpm (95% BI 56,53; 61,97), mediaan 57, maar een relatief langzame polsslag werd waargenomen bij oudere mannen en bij mannen met significante cardiomyopathie. De laagst geregistreerde polsslag was 41 bpm bij een 37-jarige man met ernstige cardiomyopathie en regurgitatie van de aorta en de mitralisklep. Betrokkenheid van de kransslagaders werd bij slechts drie patiënten gedocumenteerd (n=32). Eén had een inferieure perfusiedefect op de thallium scan, wat wijst op ischemie, één had gedeeltelijke stenose van één enkel bloedvat, en één had een coronaire Triple bypass. Eén patiënt overleed plotseling postoperatief (niertransplantatie) aan coronaire trombose. Bij slechts één patiënt was renovasculaire hypertensie aanwezig.

gastro-intestinale functie

GI symptomen bestonden uit terugkerende aanvallen van abdominale pijn, beschreven als koliek met brandende pijn, gelegen in het Midden en de onderbuik. Misselijkheid, braken en een gevoel van opgezette buik kwamen vaak voor en sommige patiënten ondervonden oppervlakkige gevoeligheid van de abdominale huid. GI-symptomen traden meestal op na de maaltijd en vaak waren patiënten bang om te eten als gevolg van deze symptomen. Alle symptomatische patiënten ondergingen talrijke onderzoeken, waaronder bariummaaltijd, gastroscopie en colonoscopie, die allemaal normaal waren. Een symptomatische patiënt had gedeeltelijke colectomie voor volvulus en een had colostomie, uiteindelijk sterven aan een geperforeerde dikke darm, die uitgebreide diverticulaire ziekte toonde. De symptomen van GI kwamen al 12 jaar voor, en werden algemeen aangehaald als hoofdsymptoom van AFD (met pijn) in mannetjes tussen 30 en 50 jaar oud. Een 49-jarige man was huisgebonden vanwege maximaal 20 episodes van waterige diarree per dag.

zevenenveertig procent (n=57) van de patiënten achtten zichzelf ondergewicht. Body mass index (BMI) is een gevalideerde meting voor de evaluatie van obesitas, met een normaal bereik van 19-25.10 We gebruikten BMI om gewicht te bepalen bij afd mannen. BMI werd berekend op basis van het baseline gewicht van 20 patiënten die deelnamen aan het enzymvervangende onderzoek. Twaalf hadden significante GI-symptomen en hun gemiddelde BMI was 18,68 (95% BI 16,96, 20,40). Acht patiënten waren asymptomatisch en hun gemiddelde BMI was 25,40 (95% BI 22,54; 28.26). Een Mann-Whitney-testanalyse van de resultaten van deze twee groepen toonde aan dat dit verschil statistisch significant is (p=0,01). Dit resultaat suggereert dat GI symptomen worden geassocieerd met een lagere BMI score.

andere manifestaties van AFD

een mate van gehoorverlies werd opgemerkt tijdens de klinische beoordeling bij verschillende patiënten en werd vervolgens opgenomen in het panel van directe vragen.

audiogrammen vertoonden licht tot ernstig hoogfrequent perceptief gehoorverlies, bilateraal of unilateraal bij een bereik van 2-3 kHz. Drie patiënten zonder een familiegeschiedenis van doofheid hadden bevestigd dat er ernstig perceptief en geleidend gehoorverlies was gediagnosticeerd onder de leeftijd van 10 jaar en droegen allemaal hoortoestellen. Eén patiënt had unilateraal cholesteatoom gediagnosticeerd in de kindertijd. Tinnitus bestond uit korte episodes beginnen tussen de leeftijden van 12 en 15 jaar en blijven tot volwassenheid met verschillende mate van ernst. Vertraagde puberteit en korte gestalte in de kindertijd werden gedocumenteerd bij drie patiënten (n=70). Slechts twee patiënten (n=93) vertoonden in de kindertijd handartropathie.

AFD de diagnose werd gesteld na het begin van neuropathische pijn en angiokeratoom. Asymptomatische vergroting van de interfalangeale gewrichten werd vaak vastgesteld bij oudere mannen, maar werd niet formeel beoordeeld.

overmatige vermoeidheid werd gemeld door volwassenen maar was niet aanwezig bij kinderen.

dysmorfe gelaatstrekken waren aanwezig bij zorgvuldige inspectie bij ongeveer de helft van de beoordeelde patiënten (fig.3) en waren, indien aanwezig, herkenbaar op de leeftijd van 12-14 jaar. Zelfs na jaren van regelmatige klinische beoordelingen van AFD, waren de gelaatstrekken bij sommige patiënten onzeker en, in bijna de helft van hen, werden dysmorfe gelaatstrekken geacht afwezig te zijn. Subjectieve hypohidrose werd gemeld door 56% (n=52) van de volwassenen en was niet aanwezig bij kinderen. Partiële en schijnbaar totale lichaamshypohidrose werd waargenomen en trad meestal op in oudere leeftijdsgroepen, resulterend in oververhitting en, bij sommige patiënten, in extreme temperatuurintolerantie tijdens de zomermaanden.

de aanwezigheid van angiokeratoma corporis diffusum, de karakteristieke huiduitslag van AFD, werd beoordeeld bij 50 patiënten in de kliniek en bij de overige patiënten door de ziekenhuisspecialisten van de patiënten. Tabel 2 toont de aanvangsleeftijd en Tabel 3 de frequentie in dit cohort. Bij de meerderheid van de patiënten was de mediane leeftijd van de eerste symptomen 14-16 jaar, maar ook vroeg optreden (naveluitslag bij de geboorte) en laat optreden van schaarse laesies op de leeftijd van 28 jaar waren aanwezig. De laesies bestaan uit steeds meer oppervlakkige, verwijde haarvaten die niet blancheren op druk, worden verhoogd, kunnen bloeden, Donkerrood, keratinised, en vallen af. Deze laesies ontwikkelen zich langzaam in het” badend trunk ” gebied, met name op het dorsum van de penis, scrotum, billen, binnenkant dijen, en de rug. Met de leeftijd worden de letsels talrijk en verspreid, om duidelijk zichtbaar te zijn op de lippen, vingertoppen, handpalmen en tenen. Interessant is dat vijf volwassen mannen in de leeftijd van 25 tot 56 jaar werden waargenomen in deze studie met volledige afwezigheid van deze karakteristieke laesies, maar met andere manifestaties van AFD.

leeftijd bij diagnose werd verkregen van 64 patiënten (gemiddeld 21,9; 95% BI 19,09; 24,71). Bij 19 patiënten was de leeftijd bij de diagnose onbekend en bij 15 patiënten was de diagnose keuzevrij in de vorm van een prenatale test. Aangezien de neuropathische pijnaanvallen en angiokeratoma karakteristiek zijn voor AFD, werd het tijdsverschil tot diagnose verkregen.

vertraging in de diagnose van AFD vanaf het begin van neuropathische pijn (n=39) was een gemiddelde van 8,18 jaar (95% BI 5,57; 10,79) en vanaf het begin van angiokeratoom (n=53) was een gemiddelde van 10,70 jaar (95% BI 7,97; 13,43). De diagnose van AFD werd vaak incidenteel gesteld en de erkenning van cornea verticillata en angiokeratoma door de oogartsen en dermatologen, respectievelijk, was hoog.

psychosociale PARAMETERS

gegevens werden verkregen uit de AFD specifieke vragenlijst.

algemene gezondheid en burgerlijke staat

geen van de patiënten had kanker, diabetes of andere bijkomende gediagnosticeerde stoornissen. Drie patiënten (6,8% van n=46) hadden in het verleden een myocardinfarct gehad. Slechts 42% van de groep (n=46) was getrouwd en twee van hen waren gescheiden of gescheiden.

onderwijs

dertig procent (n=34) van de patiënten slaagde niet in het behalen van het diploma basisonderwijs (o-niveaus of GCSE ‘ s), maar 35% behaalde het diploma voortgezet onderwijs (a-niveaus). De resultaten van AFD boys waren in het jaar 1979/80 gunstig vergeleken met de mannelijke bevolking in het Verenigd Koninkrijk (n=460 000), aangezien 49% Geen O-niveaus haalde en 17% een A-niveau behaalde (Annual Abstract of Statistics, Central Statistical Office, uitgave 1982, nr. 118, blz.70 en 129).

in totaal verklaarde 80,9% van de patiënten dat AFD hun schoolbezoek beïnvloedde, en een vergelijkbaar aantal patiënten (83,3%) meldde dat AFD hun vermogen om deel te nemen aan sport beïnvloedde.

werkgelegenheid (n=46)

acht patiënten (17%) verklaarden dat zij nooit een baan hadden gehad vanwege de diagnose AFD. Slechts 56.Momenteel heeft 8% een baan. Een totaal van 70,2% van de patiënten verklaarde dat AFD pijn interfereerde met hun werk en noodzakelijk het nemen van tijd uit het werk. Andere manifestaties van AFD, bijvoorbeeld diarree en vermoeidheid, werden door 68,5% van de patiënten gemeld als verstorend voor hun vermogen om werk uit te voeren.

sociale activiteiten (n = 46)

in totaal meldde 36,3% dat hun sociale activiteiten specifiek beperkt waren door pijn en nog eens 26,4% vond dat sociale activiteiten beperkt waren door de reeks andere afd-gerelateerde symptomen; 9.1% van de patiënten verklaarde dat ze helemaal niet naar buiten waren gegaan om zich te vermaken.

Psychoseksueel (n = 46)

in totaal meldde 73,8% huiduitslag op hun genitaliën en 64,4% was er beschaamd over. Een kleine groep (16%) meldde genitale pijn. Deze hebben beà nvloed genot van seks voor meer dan de helft van de steekproef (55%) en naar verluidt beà nvloed zowel libido (48,7%) en gevoel van eigenwaarde (68,3%). Bijna twee derde (61,5%) van de patiënten merkte op dat deze manifestaties van AFD resulteerde in een angst voor het initiëren van seksuele relaties, met name in de tienerjaren.

beoordeling van de Medische zorg (n=46)

beoordeling van de zorg was alarmerend slecht. Iets minder dan de helft beoordeelde de op het moment van de diagnose verstrekte informatie als slecht (46%), 45% merkte op dat genetische counseling slecht was geweest, en een kwart van de steekproef (24%) vond dat de daaropvolgende medische zorg slecht was. Bijna een op de twee respondenten vond dat de kennis van hun arts over AFD bij follow-up nog onvoldoende was (46%).