Alpha-1 kan worden opgespoord met een eenvoudige bloedtest die de serumspiegel van alfa-1-antitrypsine (AAT) aanduidt. Indien de serumbloedspiegel laag is (gewoonlijk minder dan 50% ten opzichte van het normale peil) kan uw arts andere tests bestellen die het fenotype en/of genotype achterhalen. Overigens laat een aantal laboratoria automatisch verdere tests uitvoeren wanneer de concentratie in het bloed lager is dan 50% van het normale peil. Specifieke tests voor de diverse types alfa-1-ziekte worden besproken in de gedeelten over lever-, long- en huidziekte.

Er zijn twee verschillende methoden waarmee de resultaten van bloedonderzoeken voor alfa-1 uitgedrukt kunnen worden, en zulks kan bij patiënten enige verwarring teweegbrengen. Vele van de commercieel beschikbare normen hebben een abnormaal hoog bereik (1,5 – 3,0 g/l). Uitdrukking in percentage ten opzichte van het normale peil is nuttig, aangezien dit niet afhankelijk is van eenheden en op ieder normaal bereik van toepassing kan zijn. Hiernavolgend een ruwe benadering van de bereiken/niveaus en hoe de twee interpretatiesystemen zich onderling verhouden. Teneinde om te rekenen van de schaal in milligram per deciliter naar de schaal in gram per liter, deelt u door 100.

De meeste pi-varianten gaan gepaard met een normale concentratie aan AAT. De normale gemiddelde concentratie is 1,32 g/l, zoals gedefinieerd tegenover gezuiverd eiwit. Personen van pi-type MM hebben gewoonlijk een plasmaconcentratie van 80 à 120% ten opzichte van dit gemiddelde. In moleculaire termen uitgedrukt is het normale gemiddelde 25 mM. Er is een aanzienlijke overlapping in plasmaniveau tussen de pi-types. In het algemeen wordt geen verdere pi-typering uitgevoerd wanneer de concentratie hoger dan 32 micromolair is om pi-types die niet MM zijn te identificeren, zoals in de bovenstaande tabel. (Sommige laboratoria en instellingen hebben lichtelijk andere normen voor de diverse grenspunten.)

Pi-typering is belangrijk omdat een laag peil aan AAT eveneens om niet-genetische redenen kan optreden, zoals bij hyaliene membranenziekte van zuigelingen, aandoeningen met aanzienlijk eiwitverlies, falen van de lever en in het verloop van cystische fibrose. Meting van AAT in het plasma is niet steeds betrouwbaar voor de identificatie van heterozygoten. AAT kan een aanmerkelijke verhoging (tot een verviervoudiging) vertonen bij een breed spectrum aan ontstekingsaandoeningen, kanker en leverziekte. Zwangerschap en oestrogeentherapie veroorzaken eveneens lichte toenamen.

Hoe getest te worden op alpha-1

Testen op alpha-1: meting van het AAT-peil is de eerste stap. De diagnose van A1AD verlaat zich op het aantonen van een lage concentratie AAT in het plasma, gevolgd door ofwel (indien laag) waarneming van een deficiënte variant van het eiwit AAT middels proteaseremmer (pi)-typering, ofwel genotypering, ofwel het opsporen van mutaties in beide exemplaren van het gen SERPINA1 dat de code voor AAT bevat. PI*Z is het vaakst voorkomende allel voor de deficiëntie. Vijfennegentig procent van de A1AD-gevallen zijn het gevolg van de aanwezigheid van twee Z-allelen (PIZZ).

Fenotypering of genotypering wordt gewoonlijk alleen uitgevoerd wanneer de voorafgaandelijk gemeten AAT 1,5 g/l of minder bedraagt (dan wel onder het normale gemiddelde voor het testlaboratorium ligt), OFWEL wanneer de patiënt een eerstegraads verwant / echtgenoot van een persoon met bekende AAT-deficiëntie is. Wanneer een afzonderlijk verzoek voor pi-typering wordt gedaan, dient dit het vorige resultaat of de naam en verwantschap van de persoon te bevatten opdat de fenotypering kan worden voortgezet.

Alpha-1-genetica

Het gen voor alpha-1 (A1AD) bevindt zich nabij het uiteinde van chromosoom 14. Op genetisch niveau kan men A1AD sterk simplistisch voorstellen als een spelfout op dit strookje DNA. Deze ‘spelfout’ kan van ouder op kind worden overgedragen.

Genetica

Zoals reeds vermeld is alpha-1 een genetisch overgedragen aandoening. Het is iets waarmee men geboren wordt en waaraan men niets kan doen. Er zijn ook variërende ernstigheidsgraden in de ziekte, naargelang wat van ouders op kinderen wordt overgedragen. Het reikt van normaal tot zwaar gebrekkig. MM is normaal, ZZ is zwaar gebrekkig en de overige (MZ, MS, SS, SZ enz.) liggen ertussenin. Wanneer een kind één normaal gen en één gebrekkig gen erft, bijvoorbeeld MZ of MS, zal elk gen zijn specifiek eiwit produceren dat in het bloed geïdentificeerd kan worden (codominantie). Om volwaardige A1AD (gewoonlijk ZZ) te erven, moet een persoon twee defecte ZZ-genen erven, een van elke ouder.

Genen erven

Iedere ouder heeft twee genen voor A1AD, maar kan er slechts één op het kind overdragen. Zodoende zal het kind twee genen van de potentiële vier ontvangen: een van de moeder en een van de vader. Indien beide ouders twee normale genen (M-genen) hebben, moeten al hun kinderen eveneens twee M-genen hebben. Indien beide ouders twee gebrekkige genen (Z-genen) hebben, is het onvermijdelijk dat al hun kinderen twee Z-genen zullen hebben. Op dezelfde wijze geldt: indien één ouder type ZZ is en de andere MM, dan moeten zij noodzakelijkerwijze kinderen voortbrengen die allen van type MZ zijn (tussenniveau). Bij deze genotypes zijn er geen andere mogelijkheden.

Er komen andere variaties in de genetische opbouw in het spel wanneer de ouders geen homozygoten zijn, dat wil zeggen, niet van type MM, noch van type ZZ. Het volgende kan hiervan het gevolg zijn:
• Indien beide ouders van type MZ zijn, is er een kans van een op vier ofwel 25% dat het kind van type ZZ zal zijn, een kans van een op vier dat het kind van type MM zal zijn en een kans van een op twee dat het kind van type MZ zal zijn.
• Indien één ouder van type MM is en de andere van type MZ, is er 50% kans dat het kind van type MM zal zijn en 50% kans dat het kind van type MZ zal zijn.
• Indien één ouder van type MZ is en de andere van type ZZ, is er 50% kans dat het kind van type MZ zal zijn en 50% kans dat het kind van type ZZ zal zijn.

Ofschoon het overerven van twee ZZ-genen betekent dat een persoon aanleg kan hebben om alpha-1te ontwikkelen, is dit geen simpele kwestie van oorzaak en gevolg. Er zijn mensen met ZZ gediagnosticeerd die nooit een klinische ziekte ontwikkeld hebben. Personen die slechts één gebrekkig gen erven, worden verondersteld weinig risico te lopen om een aan alpha1 gelinkte ziekte te ontwikkelen, vooral wanneer ze niet roken. Personen die geen gebrekkige genen erven, lopen uiteraard geen risico om alpha-1 of de ermee gepaard gaande ziektes te ontwikkelen

Merk op dat er zeldzame deficiëntiegenen bestaan (Pi-Null) die GEEN alfa-1-antitrypsine produceren waardoor het gebruikelijke overervingspatroon gewijzigd wordt, zodat een ouder niet de ‘echte’ ouder kan lijken.

Ethische kwesties

Testen of niet testen, dat is het dilemma. Voorstanders van testen zijn van mening dat kennis macht is en dat men met kennis gepaste keuzes kan maken. Een vroege diagnose kan tot vroegere en betere behandeling leiden, onzekerheid wegnemen, aanmoedigen tot levensstijlaanpassingen, die het begin van ziekte kunnen minimaliseren of zelfs voorkomen, en plannen voor de toekomst mogelijk maken. Bezorgdheden aangaande testen hebben te maken met privacykwesties en of de persoon als ‘ziekelijk’ zal worden gebrandmerkt, en of hij of zij discriminatie zal ondervinden op het vlak van verzekering en/of tewerkstelling.

Er zijn vele factoren om te overwegen: de leeftijd van de persoon, de implicaties voor andere leden van de familie (daar alpha-1 een genetische aandoening is), het recht op geïnformeerde toestemming vóór het testen en mogelijke psychosociale effecten van een positieve diagnose voor een aandoening waarvoor momenteel geen kuur bestaat. Genetische adviesverstrekking kan bezorgde personen helpen om een beslissing te nemen die adequaat voor hen is.
Medische disclaimer
Deze website is bedoeld om de relatie die bestaat tussen u en uw arts te ondersteunen, niet om deze te vervangen. Het is niet de bedoeling van Stichting Alpha-1 Nederland om specifieke medische adviezen te verstrekken, maar om de Nederlandse Alpha-1 gemeenschap van informatie te voorzien om hun gezondheid en hun gediagnosticeerde aandoening beter te begrijpen. Stichting Alpha-1 Nederland zal nooit specifieke medische adviezen verstrekken, Alpha-1 Nederland spoort u aan om een gekwalificeerde arts te raadplegen omtrent alle vragen die u heeft aangaande uw persoonlijke medische situatie.