Rivaroxaban en hemostase in Spoedeisende Hulp
Abstract
Rivaroxaban is een orale, directe factor Xa-remmer, goedgekeurd voor de preventie en behandeling van verschillende trombo-embolische aandoeningen. Rivaroxaban vereist geen routinematige stollingscontrole en heeft een korte halfwaardetijd. Bevestiging van rivaroxabanspiegels kan echter nodig zijn in omstandigheden zoals levensbedreigende bloedingen of perioperatieve behandeling. Hier onderzoeken we de behandelingsstrategieën bij patiënten die rivaroxaban krijgen en die een noodsituatie met bloedingen hebben of een spoedoperatie nodig hebben. De plasmaconcentraties van Rivaroxaban kunnen kwantitatief worden bepaald met behulp van anti-Factor Xa chromogene assays, of kwalitatief met behulp van protrombinetijd assays (met behulp van rivaroxaban-gevoelige reagentia). Bij patiënten die langdurig met rivaroxaban worden behandeld en die een electieve operatie nodig hebben, is het staken van de behandeling met rivaroxaban 20-30 uur van tevoren normaal gesproken voldoende om het risico op bloedingen te minimaliseren. Voor spoedchirurgie adviseren wij geen profylactisch gebruik van hemostatische bloedproducten, zelfs niet bij hoge rivaroxabanconcentraties. Tijdelijk stoppen met rivaroxaban wordt aanbevolen als een lichte bloeding optreedt; bij ernstige bloedingen kan stoppen met rivaroxaban noodzakelijk zijn, samen met compressie of een geschikte chirurgische behandeling. Ondersteunende maatregelen zoals toediening van bloedproducten kunnen van nut zijn. Levensbedreigende bloedingen vereisen uitgebreide hemostasemanagement, inclusief mogelijk gebruik van middelen zoals protrombinecomplex concentraat. Patiënten die rivaroxaban gebruiken en die spoedeisende zorg nodig hebben voor bloedingen of een operatie, kunnen worden behandeld met behulp van vastgestelde protocollen en individuele beoordeling.
1. Inleiding
Rivaroxaban is een orale, directe factor Xa-remmer die in de afgelopen jaren is ontwikkeld. Het is een selectieve remmer van zowel vrije Factor Xa als Factor Xa gebonden in het protrombinasecomplex of geassocieerd met trombine . Rivaroxaban heeft een hoge orale biologische beschikbaarheid, een snelle werking en weinig geneesmiddelinteracties, en het vereist geen dosisaanpassing in termen van leeftijd, geslacht of lichaamsgewicht . De halfwaardetijd van rivaroxaban is 5-13 uur (5-9 uur bij gezonde personen; 11-13 uur bij ouderen) . Na toediening wordt tweederde van de dosis rivaroxaban gemetaboliseerd in de lever (via cytochroom P450 3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke biotransformatie); ongeveer de helft van dit inactieve product wordt vervolgens uitgescheiden via de nieren en de rest in de feces. Het resterende eenderde van de dosis wordt als onveranderd geneesmiddel door de nieren geëlimineerd . Daarnaast heeft rivaroxaban geen belangrijke of actieve circulerende metabolieten . Rivaroxaban wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstig nierfalen (creatinineklaring 15 mL/min) of bij patiënten met leverziekte geassocieerd met coagulopathie en klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten geclassificeerd als Child-Pugh B of C .
Rivaroxaban is in veel landen wereldwijd goedgekeurd voor de preventie van veneuze trombo-embolie bij patiënten die electieve heup-of knievervangende chirurgie ondergaan, voor de preventie van beroerte bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren, en voor de behandeling en secundaire preventie van recidiverende diepveneuze trombose en longembolie . Rivaroxaban is ook goedgekeurd in Europa voor secundaire preventie van atherotrombotische voorvallen bij volwassen patiënten die een door biomarker bevestigd acuut coronair syndroom hebben gehad, in combinatie met een standaard plaatjesaggregatieremmers .
Rivaroxaban heeft een voorspelbare farmacokinetiek en farmacodynamiek en vereist geen dosisaanpassing of routinematige stollingscontrole . Alle fase III-onderzoeken werden uitgevoerd zonder routinematig laboratoriumonderzoek naar de antistollingseffecten van rivaroxaban , wat deze aanpak verder ondersteunt. Niettemin hebben behandelende artsen klinische aanbevelingen nodig voor het omgaan met noodgevallen, zoals levensbedreigende bloedingen of spoedchirurgie, bij patiënten die langdurig met rivaroxaban worden behandeld . In deze situaties doen zich praktische vragen voor, onder meer wanneer en welke laboratoriumtests moeten worden uitgevoerd(en of de tests kwalitatief of kwantitatief moeten zijn)?, wanneer en hoe lang moet de behandeling met rivaroxaban worden stopgezet?, en hoe kunnen aan rivaroxaban gerelateerde bloedingen worden behandeld?
Er zijn momenteel geen specifieke Reverso-middelen voor directe trombine-remmers (zoals dabigatran) of directe Factor Xa-remmers (zoals rivaroxaban en apixaban). Bovendien zijn er geen prospectieve, gerandomiseerde klinische studies of registergegevens voor patiënten die acute bloedingen ervaren terwijl ze deze middelen gebruiken, en is er een daaropvolgend gebrek aan op bewijsmateriaal gebaseerde aanbevelingen of richtlijnen voor artsen. Er was ook een gebrek aan gerandomiseerde klinische studies en real-world studies waarin deze bloedingssituaties werden beoordeeld bij patiënten die traditionele anticoagulantia kregen, zoals vitamine K-antagonisten (VKA ‘ s) of heparines. Hoewel gegevens hebben aangetoond dat vier-factor protrombinecomplex concentraten (PCC ‘ s) effectief zijn en goed worden verdragen in de omkering van de VKA-activiteit in een gerandomiseerde fase III-studie en in de dagelijkse klinische praktijk , is gesuggereerd dat PCC-toediening nog steeds suboptimaal is in noodsituaties voor VKA-omkering, waarbij in slechts 26% van de gevallen een geschikte behandeling wordt toegediend .
de huidige aanpak voor anticoagulantia is voornamelijk gebaseerd op recente ervaring of op voorlopige gegevens uit de literatuur. Wat betreft de veiligheid van de patiënt tijdens een mogelijke omkering van de anticoagulatie bij gebruik van geneesmiddelen of bloedproducten, moet elke toename in trombo-embolische risico ‘ s worden overwogen. In dit artikel willen we advies geven over de behandeling van patiënten die anticoagulatie krijgen met rivaroxaban en die mogelijk een noodinterventie nodig hebben. We bespreken verschillende onderwerpen, waaronder het meten van rivaroxabanconcentraties, benaderingen bij patiënten met ernstige of levensbedreigende bloedingen, omkering van het antistollingseffect en hoe het risico op bloedingen kan worden berekend.
2. Laboratoriumonderzoek van Rivaroxaban
2.1. Kwalitatieve beoordeling van Rivaroxaban met behulp van protrombinetijd
Rivaroxaban heeft in verschillende mate invloed op globale stollingstesten, zoals de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). Vanwege de variabele gevoeligheid van APTT-tests voor rivaroxaban wordt aPTT als ongeschikt beschouwd voor het bepalen van het farmacodynamische effect van rivaroxaban .
de PT is gevoeliger dan de aPTT en wordt op concentratieafhankelijke wijze verlengd wanneer gevoelige tromboplastinereagentia zoals STA Neoplastine CI Plus (Diagnostica Stago, Asnières-sur-Seine, Frankrijk) worden gebruikt . Bij het interpreteren van de verlengingstijden (seconden) moet echter rekening worden gehouden met de significante interindividuele variabiliteit en de relatie met het tijdstip van de laatste dosis . Een voorbeeld van het effect van verschillende doses rivaroxaban op PT met behulp van STA Neoplastine CI Plus is weergegeven in Tabel 1 . PT is echter niet nuttig als voorspeller van mogelijke bloedingen. Een post-hocanalyse van patiënten die een electieve heup-of knievervangende operatie ondergingen en die eenmaal daags 10 mg rivaroxaban kregen, toonde bijvoorbeeld geen correlatie aan tussen PT-waarden en bloedingen . Niettemin kan de bepaling van PT in een acute situatie waardevolle voorlopige informatie opleveren over het effect van rivaroxaban. Een normale PT-waarde, verkregen met een gevoelig tromboplastin-reagens, geeft aan dat een klinisch significant resteffect van rivaroxaban onwaarschijnlijk is.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AF: atrial fibrillation; bid: twice daily; CrCl: creatinine clearance; od: once daily; PT: prothrombin time; VTE: veneuze trombo-embolie. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.2. Meting van de plasmaconcentratie van Rivaroxaban met behulp van een Anti-Factor Xa-Test
Anti-Factor Xa-tests met chromogene substraten zijn routinematig beschikbaar voor laagmoleculaire heparines. Met geschikte rivaroxaban-kalibrators en-controles is dit type test ook geschikt voor het meten van rivaroxabanspiegels en is gebleken dat deze gevoelig en specifiek zijn voor rivaroxaban in een breed scala van plasmaconcentraties (20-662 ng/mL) .
tests waarvoor geen exogeen antitrombine nodig is, dienen te worden gebruikt, omdat anders vals-positieve resultaten kunnen optreden, vooral bij de bepaling van de rivaroxaban-dalspiegels .
Rivaroxaban plasmaconcentraties bepaald door anti-Factor Xa assays correleren goed met de concentraties verkregen door hogedrukvloeistofchromatografie . Bij gebruik van chromogene anti-Factor Xa-tests bij patiënten die eenmaal daags 20 mg rivaroxaban hadden gekregen voor de behandeling van acute diepveneuze trombose, werd na 2-4 uur een gemiddelde piekconcentratie van 215 ng/mL (bereik: 22-535 ng/mL) en na 24 uur een gemiddelde dalconcentratie van 32 ng/mL (6-239 ng/mL) waargenomen .
2.3. Belangrijke overwegingen voor laboratoriumtesten van Rivaroxaban
ten minste vier factoren zijn belangrijk om de effecten van rivaroxaban op verschillende stollingsparameters te begrijpen. Ten eerste is het van cruciaal belang om te weten wanneer de laatste dosis rivaroxaban is toegediend (in relatie tot het tijdstip van de bloedinzameling) voor de interpretatie van de stollingsgegevens. Vanwege de korte halfwaardetijd van rivaroxaban moeten stollingstesten onmiddellijk worden uitgevoerd en geïnterpreteerd; anders zijn de verkregen gegevens mogelijk niet langer klinisch van toepassing. Ten tweede, globale stollingstests (bijv., PT) niet geschikt zijn voor kwantitatieve bepaling van rivaroxabanconcentraties. Ten derde moet bij het uitvoeren van PT-tests in een noodsituatie rekening worden gehouden met de gevoeligheid voor rivaroxaban van het gebruikte tromboplastinereagens bij het uitvoeren van een kwalitatieve evaluatie van het resterende antistollingseffect. Ten slotte kan met anti-Factor Xa-assays een kwantitatieve meting worden uitgevoerd door de exacte plasmaconcentratie van rivaroxaban te bepalen. Er moet een kalibratiecurve worden gebruikt die wordt gegenereerd met rivaroxaban-kalibrators met een bereik van 0-500 ng / mL, om zelfs hoge concentraties rivaroxaban bij het maximale effect te detecteren. De bepaling van plasmaconcentraties (bijv. dalspiegels) kan nuttig zijn om de mogelijkheid van accumulatie van rivaroxaban uit te sluiten bij patiënten, zoals patiënten met acuut nier-of leverfalen.
3. Bloedingsresultaten bij patiënten die langdurig anticoagulatie kregen met Rivaroxaban: Ervaring met ROCKET AF
in de fase III ROCKET AF (Rivaroxaban eenmaal daags orale directe Factor Xa-remming vergeleken met vitamine K-antagonisme ter preventie van beroerte en embolie Trial in atriumfibrilleren) werd rivaroxaban (20 mg eenmaal daags; 15 mg eenmaal daags bij patiënten met CrCl 30-49 mL/min) vergeleken met dosis-aangepast warfarine voor preventie van beroerte bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren . Het belangrijkste veiligheidsresultaat, gedefinieerd als een combinatie van ernstige en niet-ernstige klinisch relevante bloedingen, trad op met een vergelijkbare incidentie in beide groepen (14.9% per jaar met rivaroxaban versus 14,5% per jaar met warfarine); de percentages ernstige bloedingen waren ook vergelijkbaar (3,6% per jaar versus 3,4% per jaar). Een ernstige bloeding werd gedefinieerd als klinisch uitgesproken bloeding in samenhang met een hemoglobinedaling van 2 g/dL of meer, transfusie van twee of meer eenheden rode bloedcellen concentraten of volbloed, bloeding op een kritieke locatie (intracraniaal, intraspinaal, intraoculair, pericardiaal, intraarticulair, intramusculair met compartimentsyndroom of retroperitoneaal) of fatale bloeding. De incidentie van gastro-intestinale bloedingen was significant hoger bij behandeling met rivaroxaban in vergelijking met warfarine (3,2% versus 2,2%; ). Rivaroxaban werd echter geassocieerd met significant minder fatale bloedingen in vergelijking met warfarine (0,2% per jaar versus 0,5% per jaar; ) en significant minder gevallen van intracraniale bloedingen (0,5% per jaar versus 0,7% per jaar; ) .
In ROCKET AF traden ernstige bloedingen bij patiënten die rivaroxaban kregen voornamelijk op bij patiënten met reeds bestaande aandoeningen van het maagdarmkanaal. De behandeling van bloedingen was voornamelijk gebaseerd op de onderliggende oorzaak van de bloeding, die doorgaans voldoende was om deze voorvallen onder controle te houden.
4. Beoordeling van het bloedingsrisico en klinische behandeling van bloedingen
4.1. Electieve chirurgie
bij patiënten met een normale nier-en leverfunctie die electieve chirurgie moeten ondergaan, is stoppen met rivaroxaban minstens 24 uur voor de operatie voldoende om een geneesmiddelgerelateerd risico op bloedingen te normaliseren . Een ‘vuistregel’ is om een periode van tweemaal de halfwaardetijd van rivaroxaban toe te staan, omdat na deze periode de resterende plasmaconcentratie van rivaroxaban lager is en geen relevante farmacodynamische effecten heeft. Er moet echter rekening worden gehouden met het risico op bloedingen in relatie tot het tijdstip waarop de katheter wordt verwijderd bij patiënten die epidurale analgesie krijgen, evenals met het risico op intraoperatieve bloedingen in verband met elke procedure. Bloedingen in het slijmvlies of in grotere lichaamsholten zijn moeilijker te beoordelen dan bijvoorbeeld bloedingen tijdens en na neurochirurgische operaties.
verschillende factoren kunnen leiden tot een verhoogd rivaroxabangehalte in het plasma en een groter risico op bloedingen. Het gebruik van Rivaroxaban in een Fase I-onderzoek bij proefpersonen met matige nierinsufficiëntie (CrCl 30-49 mL/min) werd geassocieerd met een verhoging van de plasmaconcentratie (het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve nam met een factor 1,5 toe) . Bovendien kan leeftijd >75 jaar (AUC 1,4-voudig verhoogd) en matige leverinsufficiëntie (AUC 2,3-voudig verhoogd) leiden tot een grotere blootstelling . In tegenstelling tot bij dabigatran en apixaban werd geen geslachtseffect waargenomen in relatie tot de plasmaconcentratie van rivaroxaban . Wanneer rivaroxaban gelijktijdig wordt toegediend met andere anticoagulantia, moet een verhoogd risico op bloedingen worden aangenomen. Mogelijke voorspellers voor het verhoogde risico op bloedingen met rivaroxaban zijn weergegeven in Figuur 1 .
4.2. Spoedoperatie
wanneer vaker gebruik wordt gemaakt van de directe orale anticoagulantia, zal het aantal patiënten dat een spoedoperatie nodig heeft terwijl zij deze middelen krijgen, toenemen. Procedures kunnen die uitgevoerd voor gastro-intestinale obstructie, acute appendicitis, of peritonsillar abces. In deze situaties moet een operatie worden gestart ongeacht de plasmaconcentratie van rivaroxaban, om verdere klinische complicaties te voorkomen. De beslissing voor intraoperatieve hemostatische therapie wordt bepaald op basis van de omvang van diffuse bloedingen, die we later in dit artikel beschrijven.
voor een dringende maar minder kritische indicatie voor een operatie moet het tijdstip van de operatie op dezelfde manier worden overwogen als vóór een electieve procedure: (I) Wanneer was de laatste toediening van rivaroxaban?(ii) is de nierfunctie van de patiënt verminderd?(iii) Is er een verhoogd risico op perioperatieve bloedingen geassocieerd met de chirurgische procedure?
gezien de korte halfwaardetijd van rivaroxaban zal na het bereiken van de piekplasmaspiegel (~2-4 uur na dosis) het risico op geneesmiddelgerelateerde bloedingen afnemen met elk uur tussen de laatste inname van rivaroxaban en de operatie. In situaties die een dringende noodzaak voor een operatie vormen, maar die ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op bloedingen (bijvoorbeeld een groot wondgebied), kan het meten van anti-Factor Xa-spiegels (zoals eerder beschreven) helpen om het tijdstip van de operatie te bepalen, zelfs als op bewijs gebaseerde gegevens ontbreken. Als uitstel van de operatie niet mogelijk is, kan een operatie nodig zijn terwijl het antistollingseffect van rivaroxaban nog steeds aanwezig is. Vanwege het risico op trombo-embolie en het gebrek aan gegevens over de werkzaamheid in deze setting, wordt profylactische toediening van PCC momenteel afgeraden door sommige deskundigen .
voor vitale operaties bij patiënten die met rivaroxaban worden behandeld, moet een voldoende hoeveelheid bloedproducten en PCC, evenals een ervaren chirurgisch team (inclusief een anesthesist), in de meeste gevallen voldoende zijn als eerste maatregel voor het onder controle houden van bloedingen.
5. Algemene behandeling van bloedingen
een algoritme voor de behandeling van bloedingen bij patiënten die de directe orale anticoagulantia krijgen, moet rekening houden met de ernst van de bloeding, de primaire oorzaak en lokalisatie, alsook met de mogelijkheid van chirurgische hemostase .
volgens de fabrikant zijn er geen klinisch ernstige bloedingscomplicaties beschreven bij het gebruik van rivaroxaban tot doses van 600 mg.; dit komt door een” plafondeffect ” van beperkte absorptie, waarbij geen verdere toename van de gemiddelde plasmablootstelling wordt verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of hoger .
bij een patiënt met een lichte bloeding wordt het uitstellen van de toediening van de volgende dosis of het staken van de anticoagulatie aanbevolen; het risico op trombo-embolie moet in overweging worden genomen bij het bepalen van de duur van de stopzettingsperiode . In deze situatie is toediening van prohemostatische middelen of uitgebreide laboratoriumanalyse niet vereist.
In klinische fase III-onderzoeken was het risico op ernstige of klinisch relevante niet-ernstige bloedingen met rivaroxaban over het algemeen vergelijkbaar met het risico geassocieerd met VKA ‘ s of laagmoleculaire heparines. Voor de behandeling van longembolie in het EINSTEIN PE-onderzoek waren de percentages ernstige bloedingen met rivaroxaban significant lager dan de standaardzorg . In het algemeen kunnen sommige bloedingsgebeurtenissen niet worden veroorzaakt door het gebruik van anticoagulantia, maar eerder worden veroorzaakt door reeds bestaande of traumatisch geïnduceerde bloedingen, die in ernst worden verhoogd door anticoagulatie. Daarom moeten therapeutische maatregelen gericht zijn op de oorzaak en bron van matige tot ernstige bloedingen. Indien mogelijk, mechanische compressie of beperkte chirurgische of interventionele zorg (bijv., vasculaire vernietiging, hechtingen, gastroscopie, colonoscopie, coiling, en chemoembolisatie) is wenselijk. Verdere ondersteunende maatregelen zoals bloedtransfusies en, afhankelijk van de ernst van de bloeding, de toediening van vers bevroren plasma, bloedplaatjes of intraveneuze antifibrinolytische middelen (bijv. tranexaminezuur als bolus van 1000-2000 mg) kunnen worden gebruikt. Dit is omdat, met zwaar bloedverlies, hemostatische en hemodynamische stabilisatie moet worden vastgesteld om de gevolgen van hemorragische shock te voorkomen.
of en hoe anticoagulatie moet worden voortgezet, gebaseerd op het risico op terugkerende bloedingen en trombo-embolie, kan alleen worden bepaald nadat de bloeding met succes onder controle is gebracht. Een algemeen algoritme voor de behandeling van bloedingen bij patiënten die rivaroxaban krijgen, is weergegeven in Figuur 2 .
6. Behandeling van levensbedreigende bloedingen
levensbedreigende bloedingen vereisen gewoonlijk een speciale behandeling met hemostase . Omdat geen laboratoriumtest de kans op bloedingen of hemostase precies kan voorspellen, is een overwegend klinisch georiënteerde benadering aangewezen.
als eerste stap dient een levensbedreigende bloeding klinisch gedefinieerd en gecontroleerd te worden. Levensbedreigende bloeding wordt gedefinieerd als een aanhoudende behoefte aan transfusie of hemodynamische instabiliteit (bijv. een daling van de systolische bloeddruk van 20% ten opzichte van de uitgangswaarde na toediening van catecholamines) met de volgende bloedingslokalisatie: intracerebrale bloeding; ernstige bloeding in voorgevormde lichaamsholtes (bijv. pleurale, abdominale of peritoneale); ernstige orgaanbloeding met dreigende orgaanfalen; zware compartimentale bloeding, met name in de extremiteiten; of ernstige bloeding in het zachte weefsel van de nek met dreigende aantasting van de luchtwegen. Aangenomen wordt dat het aanhouden van een dergelijke bloeding leidt tot onomkeerbare, ernstige schade aan de patiënt; daarom kan in deze gevallen geen verlichting van de effecten van rivaroxaban worden verwacht. Vanwege de hoge plasma-eiwitbinding is hemodialyse van rivaroxaban niet mogelijk .
tegelijkertijd moet de mogelijke impact van anticoagulatie worden bepaald (wanneer is rivaroxaban voor het laatst toegediend? Wat is het niveau van de nier-en leverfunctie van de patiënt? Is er een intraoperatief bloedingsrisico?), en de mogelijke bijdrage van andere oorzaken van bloedingen (waaronder overmatige fibrinolyse, defecten in primaire hemostase, verdunde coagulopathie, hypothermie, acidose) moeten worden uitgesloten of opgenomen. Daarom kan het nodig zijn om ten minste één beoordeling van het effect van residueel rivaroxaban te verkrijgen. Zoals eerder beschreven, een kwantitatieve bepaling in combinatie met geschikte rivaroxaban kalibrators en controles . Als er geen anti-Factor Xa-test beschikbaar is, kan de noodbepaling van PT met een rivaroxaban-gevoelig reagens (bijv. STA Neoplastine CI Plus) geschikt zijn, hoewel bloeding zelf de waarde van PT en andere factoren kan beïnvloeden. Als er een significante afwijking is van de normale PT, is er waarschijnlijk een effect van rivaroxaban aanwezig . In dit stadium zijn prohemostatische middelen, waaronder PCC ‘ s, een haalbare optie. PCC-preparaten kunnen onmiddellijk worden gebruikt en het is aangetoond dat ze de trombinegeneratie normaliseren na toediening van rivaroxaban , wat meestal voldoende is voor klinische hemostase.
het klinische bewijs dat een effectieve omkering van directe factor Xa-remmers ondersteunt, is momenteel beperkt . PCC ‘ s omvatten geactiveerde PCC (APCC; FEIBA) of geïnactiveerde producten die drie (factoren II, IX en X) of vier (factoren II, IX, X en VII) stollingsfactoren bevatten. Het gebruik van deze middelen kan verschillen afhankelijk van de goedkeuring van het land. Zo werden slechts drie-factor PCC ’s toegelaten voor gebruik in de VS tot mei 2013, toen goedkeuring voor vier-factor PCC’ s werd verleend . In Europese landen, evenals Australië en Japan, zijn vier-factor PCC ‘ s al een aantal jaren in de handel verkrijgbaar. Studies in diermodellen en bij gezonde vrijwilligers tonen aan dat PCC ‘ s het antistollingseffect van rivaroxaban effectief omkeren. PCC ‘ s zijn voorgesteld als een nuttige aanpak voor omkering van rivaroxaban in het geval van ernstige, levensbedreigende bloedingen ; er is echter geen consensus bereikt over de klinische voordelen ervan . Dit komt voort uit het gebrek aan prospectieve gegevens met betrekking tot de klinische werkzaamheid van PCC bij patiënten. Doseringen zijn nog niet klinisch getest en sommige aanbevelingen zijn gebaseerd op een dwarsdoorsnede van de Raad van de Duitse Medische Vereniging richtlijnen . Aanbevelingen voor het gebruik van recombinant geactiveerd Factor VII (rFVIIa; NovoSeven), PCC of aPCC kunnen alleen worden gevonden in lokale voorschrijfinformatie, of gebaseerd op klinische ervaring met traditionele anticoagulantia. Bovendien worden PCC-preparaten, die wij als potentieel waardevol beschouwen voor de remming van Factor Xa, niet in alle landen goedgekeurd.
voorgestelde richtlijnen voor de behandeling van levensbedreigende bloedingen met rivaroxaban zijn weergegeven in Figuur 3. Een risicobeoordeling dient altijd uitgevoerd te worden tijdens het opheffen van de bloeding met de directe orale anticoagulantia, in het bijzonder met betrekking tot het potentiële trombo-embolische risico. Voor de momenteel beschikbare PCC-preparaten kan, als de maximale hoeveelheid nauwkeurig wordt gevolgd (bijv. een bolus van 20-40 IE/kg), een trombotisch risico worden verwacht; dit wordt echter niet klinisch relevant geacht. De veiligheid die gepaard gaat met het gebruik van PCC is sterk verbeterd in vergelijking met oudere PCC-preparaten en uit farmacovigilantiegegevens is geen bewezen geval van trombo-embolie gebleken . Voor het gebruik van rFVIIa bij de zogenaamde “off-label” indicaties, toonden de resultaten van een meta-analyse een verhoogde arteriële trombo-embolische frequentie met rFVIIa vergeleken met placebo (4,5% versus 2,0%, resp.) . Bij het toepassen van aPCC is een hoger trombo-embolisch risico waarschijnlijk, vooral bij meerdere toepassingen . Daarom wordt noch rFVIIa noch aPCC aanbevolen voor de behandeling van ernstige bloedingen bij patiënten met een hoog trombo-embolisch risico. Een gecombineerd gebruik van deze geneesmiddelen moet worden vermeden . Mogelijke verschillen in trombogeen risico tussen PCC ‘s, rFVIIa’ s of aPCC ‘ s zijn nog niet bevestigd in klinische studies.
7. Conclusies
bij patiënten die rivaroxaban krijgen en een normale nier-en leverfunctie hebben, is stoppen met rivaroxaban ten minste 24 uur voor de operatie voor een electieve interventie voldoende om het risico op bloedingen te minimaliseren.
bij de beoordeling van het risico op bloedingen moeten klinische factoren zoals een verminderde nier-of leverfunctie en een hogere leeftijd in overweging worden genomen. Verhoogde rivaroxabanspiegels kunnen worden verwacht bij deze patiënten, die een verhoogd risico op bloedingen kunnen hebben; daarom moet mogelijk worden overwogen de geneesmiddelvrije periode vóór de operatie te verlengen. In gevallen van lichte bloedingen is vanuit klinisch perspectief intensieve medische zorg van deze patiënten vereist en wordt uitstel of tijdelijke stopzetting van de behandeling met rivaroxaban aanbevolen. Stollingstesten kunnen in verschillende situaties nuttig zijn, waaronder patiënten met bekend hooggradig nier-en leverfalen, wat een verlengde eliminatietijd van rivaroxaban veroorzaakt. Kennis van het tijdstip van de laatste dosis rivaroxaban is belangrijk bij het plannen van dergelijke tests, die ook snel moeten worden uitgevoerd en geïnterpreteerd vanwege de korte halfwaardetijd van rivaroxaban. In levensbedreigende bloedingssituaties is, naast het handhaven van de hemodynamische stabiliteit, Meestal een speciaal hemostasebeheer vereist .
na de beoordeling van factoren die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op bloedingen (waaronder bevestiging van andere mogelijke oorzaken van bloedingen, zoals bloedingen van wondoppervlakken, hyperfibrinolyse, primaire hemostatische aandoeningen, verdunde coagulopathie, hypothermie en acidose), is het tijdstip van de laatste dosis en de toegediende dosis rivaroxaban belangrijk. Voor het meten van rivaroxabanconcentraties wordt een anti-Factor Xa chromogene assay als geschikt beschouwd. Als een significante afwijking in de gemeten PT (seconden) van het normale bereik wordt waargenomen, is een klinisch relevant effect van rivaroxaban waarschijnlijk .
afhankelijk van de klinische situatie en de mate van het antistollingseffect kan het gebruik van prohemostatische middelen nodig zijn. In afwezigheid van klinische gegevens lijkt PCC een rationele optie te zijn voor het verhelpen van bloedingen bij patiënten die directe orale anticoagulantia krijgen. In bepaalde gevallen kan rFVIIa of aPCC worden overwogen voor een onmiddellijk herstel van hemostase, die altijd klinisch moet worden beoordeeld en niet met een stollingstest. De doses van deze geneesmiddelen zijn niet klinisch getest en het risico op trombo-embolie dient te worden overwogen. Verdere studies van prohemostatische middelen, evenals Reverso-middelen van directe orale anticoagulantia en heparines (of meer specifiek Factor Xa) zijn aan de gang: deze zullen waardevolle informatie opleveren over de werkzaamheid en veiligheid van deze aanpak (indien nodig) bij patiënten die behandeld worden met een direct oraal antistollingsmiddel zoals rivaroxaban.
belangenconflict
financiering voor redactionele ondersteuning werd verstrekt door Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Dr. Koscielny verklaart het volgende belangenconflict: spreker honoraria van Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Sanofi-Aventis, Pfizer, BMS, Novartis, GSK en Novo Nordisk. Dr. Koscielny is ook medisch adviseur voor CSL Behring International, Bayer HealthCare Pharmaceuticals (nationaal en internationaal), Baxter (nationaal) en Novo Nordisk (nationaal). Dr. Rutkauskaite heeft geen belangenverstrengeling met betrekking tot de publicatie van dit artikel.de auteurs willen Kelly Farrell bedanken, die redactionele steun heeft verleend met financiële steun van Bayer HealthCare Pharmaceuticals en Janssen Scientific Affairs, LLC.