Abstract

Clostridium difficile–geassocieerde diarree en colitis zijn naar voren gekomen als belangrijke complicaties geassocieerd met het gebruik van systemische antimicrobiële middelen. In deze studie, de medische dossiers van 18 proefpersonen die donor ontlasting door nasogastrische buis voor terugkerende C. difficile infectie gedurende een periode van 9 jaar bij een enkele instelling werden retrospectief beoordeeld. Tijdens de periode tussen de eerste diagnose van C. difficile colitis en de ontlasting behandelingen, de 18 proefpersonen kregen een totaal van 64 kuren van antimicrobiële stoffen (bereik, 2-7 kuren; mediaan, 3 kuren). Gedurende de 90 dagen na ontvangst van de behandeling met ontlasting, stierven 2 patiënten aan niet-gerelateerde ziekten. Een van de 16 overlevenden ervaren een enkele herhaling van C. difficile colitis tijdens 90-daagse follow-up. Er werden geen bijwerkingen in verband met de behandeling van de ontlasting waargenomen. Patiënten met recidiverende C. difficile colitis kan profiteren van de introductie van ontlasting van gezonde donoren via een nasogastrische buis.

pseudomembraneuze colitis werd voor het eerst beschreven in 1893 . Tegen de jaren 1960, werden de meeste gevallen van pseudomembraneuze colitis geassocieerd met eerder gebruik van antimicrobiële middelen. De rol van Clostridium difficile als oorzaak van diarree werd beschreven in 1978 . Vandaag, C. difficile is een belangrijke oorzaak van antibiotica-geassocieerde diarree en pseudomembraneuze colitis . De ernst van C. difficile colitis varieert van milde gevallen, die weinig meer dan de stopzetting van antimicrobiële middelen en ondersteunende maatregelen vereisen, aan hardnekkige diarree en ernstige, levensbedreigende ziekte. Sterftecijfers als hoog heeft 24% zijn gemeld in case series waarbij ernstig zieke patiënten met C. difficile colitis .

aanbevolen therapieën voor colitis C. difficile omvatten orale toediening van metronidazol of vancomycine. Antimicrobiële interventie geeft een klinische respons bij >90% van de patiënten. Veel patiënten ervaren geen verdere symptomen na beëindiging van de behandeling. Echter, asymptomatisch vervoer van C. difficile kan worden aangetoond in sommige patiënten .

het belangrijkste probleem in gevallen van colitis C. difficile is symptomatische terugval nadat antimicrobiële therapie is voltooid. Eerdere ervaring in onze instelling geeft aan dat de meeste terugvallen optreden binnen 7-10 dagen na voltooiing van de therapie, wat suggereert dat terugval is te wijten aan herhaling in plaats van herinfectie. De frequentie van recidief is gemeld om 5% -50%, en het risico wordt het vaakst geschat op ∼20% . Zodra een patiënt een enkele terugval heeft gehad, is het risico op Volgende terugvallen significant hoger. Bij één enkele patiënt zijn maar liefst 26 recidieven gemeld .

recidiverende C. difficile colitis wordt over het algemeen behandeld met een extra kuur met metronidazol of vancomycine, en voor veel patiënten is deze therapie succesvol. Echter, sommige patiënten ontwikkelen een chronische, relapsing patroon van C. difficile colitis. Sommige regimes die zijn geprobeerd bij dergelijke patiënten omvatten herhaalde en langdurige kuren van oraal toegediende metronidazol, vancomycine , combinatie metronidazol-vancomycine, combinatie rifampine-vancomycine en behandeling met cholestyramine na voltooiing van een kuur van vancomycine therapie .

beperkte ervaring in Noord–Europa en de Verenigde Staten met feces bacteriële flora replacement heeft aangetoond dat probiotische behandelingsschema ‘ s terugkerende episodes van C. difficile-geassocieerde colitis kunnen oplossen . We rapporteren de resultaten van een onderzoek bij patiënten met relapsing C. difficile infectie behandeld met nasogastrisch toegediende ontlasting in een enkele instelling gedurende een periode van 9 jaar.

patiënten en methoden

Onderzoeksgoedkeuring. De in deze studie gebruikte methoden werden beoordeeld en goedgekeurd door de Institutional Review Board van St.Mary ‘ s/Duluth Clinic Health System (SMDC; Duluth, MN).

patiënten. Deze studie was een retrospectief overzicht van de medische dossiers van 19 opeenvolgende patiënten die tussen juni 1994 en augustus 2002 naar de hoofdonderzoeker (J. A.) werden doorverwezen voor transplantatie van nasogastrische ontlasting. De inclusiecriteria voor de casusreeks waren (1) laboratorium bevestigde diagnose van C. difficile colitis (zie Laboratoriumdocumentatie van C. difficile infectie), (2) ⩾2 laboratorium bevestigde recidieven van C. difficile colitis na ontvangst van initiële specifieke antimicrobiële behandeling, en (3) adequate klinische en laboratoriumdocumentatie (per telefoon of grafiek overzicht) van de posttransplantatie cursus van de patiënt. Een van de 19 patiënten die de ontlastingstransplantatie kreeg, werd uitgesloten van de case-serie omdat het medisch dossier van de patiënt geen laboratoriumdocumentatie van C bevatte. difficile infectie. De overige 18 patiënten zijn het onderwerp van dit rapport. De ontlastingstransplantatieprocedure wordt samengevat in Tabel 1, 2 en 3.

gegevensverzameling. De medische dossiers van de patiënten in deze casusreeks werden onderzocht om de volgende redenen:: (1) om het infectieproces te documenteren en de antimicrobiële agens te identificeren die de patiënt predisponeerde voor C. difficile enterocolitis, (2) om de eerste laboratoriumbevestiging van C. difficile colitis te documenteren, (3) om laboratoriumdocumentatie van C. difficile colitis te verifiëren tijdens de periode vóór ontlastingstransplantatie, (4) Om C. difficile behandelschema ‘ s te documenteren die vóór transplantatie zijn toegediend, (5) om laboratoriumdocumentatie van C. te verifiëren. difficile colitis gedurende de 90 dagen na transplantatie, (6) om de klinische respons op de ontlastingstransplantatie te documenteren, (7) om elke behandeling voor C. difficile colitis te registreren die gedurende de 90 dagen na de transpantatieperiode is ontvangen, en (8) om elke registratie van herhaalde ziekenhuisopname voor diagnose en behandeling van diarree of een andere acute infectieziekte te beoordelen. Het klinische verloop van patiënten nadat zij ontlastingstransplantatie ondergingen, werd gedocumenteerd door de medische dossiers van SMDC te bekijken of door gegevens te verkrijgen van de instellingen van de patiënten (doorverwijzende ziekenhuizen of verpleeghuizen).

Laboratoriumdocumentatie ofC. moeilijk infecteren. Alle ingediende ontlastingsmonsters werden onderzocht in het klinisch microbiologisch laboratorium van SMDC. Van april 1994 tot juli 2001 werd Bartell ‘ s cytotoxine test kit (Bartell Laboratories) gebruikt om ontlastingsmonsters te testen op de aanwezigheid van C. difficile cytotoxine (toxine B). Vanaf augustus 2001 werden ontlastingsmonsters getest op de aanwezigheid van toxine A met behulp van de triage micro C. difficile assay (Biosite Diagnostics). De ontlastingsmonsters zijn getest volgens de aanwijzingen van de fabrikant van elk van de testkits. Cultuur voor C. difficile werd niet uitgevoerd met een van de ontlasting monsters.

Ontlastingstransplantatie donor screening. Personen die de afgelopen 6 maanden geen antimicrobiële therapie hadden gekregen, werden geschikt geacht voor een mogelijke ontlastingsdonatie. Voorkeursdonoren voor ontlasting (in volgorde van voorkeur) waren (1) personen die intiem fysiek contact hadden gehad met de patiënten (echtgenoot of significante partner), (2) familieleden of andere gezonde donoren. Gedurende de 30 dagen vóór de transplantatie—meestal de laatste 7 dagen—werden donors van de ontlasting gescreend op bewijs van eerdere blootstelling aan besmettelijke agentia (tabel 1). Screening van bloed omvatte serologische testen op hepatitis A -, B-en C-virussen, HIV-1 en HIV-2 en syfilis. Alle monsters van de donorkruk werden gekweekt op enterische bacteriële pathogenen, en elk monster van de ontlasting werd gescreend door lichtmicroscopie op aanwezigheid van eicellen en parasieten in overeenstemming met standaard laboratoriumprotocollen voor het klinisch microbiologisch laboratorium van SMDC. Vijftien van de ontlastingsdonoren waren leden van de families van de ontvangers; in de overige 3 gevallen waren familieleden niet beschikbaar als donors en werd een gezonde vrijwilliger van het kliniekpersoneel gebruikt als donor.

Ontlastingstransplantatieprotocol. De monsters van de stoelgangtransplantatie werden bereid zoals beschreven in Tabel 2. Vóór de procedure werd elke ontvanger van de ontlastingstransplantatie voorbehandeld met een ⩾4-daagse kuur van oraal vancomycine (250 mg q8h) om de C. difficile-belasting te verminderen (tabel 3). Deze behandeling werd stopgezet op de avond voor de transplantatie. Hoewel deze cursus van vancomycine verminderde of geëlimineerd diarree bij de meeste patiënten, de controle van diarree per se was niet het doel van de behandeling. Op de avond voor de dag van de ontlastingstransplantatie en opnieuw op de ochtend van de transplantatie kregen patiënten oraal 20 mg omeprazol. Op de ochtend van de procedure werd een nasogastrische buis geplaatst in de maag van de patiënt, en de positie van de tip plaatsing werd bevestigd door abdominale radiografie. Vijfentwintig milliliter van de transplantatie ontlasting suspensie werd opgezogen in een spuit en ingebracht in de maag via de nasogastrische buis. De nasogastrische buis werd vervolgens gespoeld met 25 mL steriele 0,9 N zoutoplossing en verwijderd. Na het verwijderen van de nasogastrische buis mochten patiënten onmiddellijk een normaal dieet en fysieke activiteiten hervatten. Na de transplantatie werden de patiënten telefonisch of via een kliniek gecontroleerd op elke volgende exacerbatie of herhaling van diarree. In de weken na de transplantatie werden ontlastingsmonsters onderzocht op de aanwezigheid van C. difficile toxine A bij de meeste patiënten (tabel 4).

resultaten

Tabel 4 geeft een samenvatting van de demografische kenmerken van en de resultaten voor de 18 proefpersonen. De gemiddelde leeftijd van de patiënt (±SEM) was 73 ± 9 jaar (spreiding 51-88 jaar). Dertien (72%) van de 18 patiënten waren vrouwen. Vijf van de patiënten werden opgenomen in het ziekenhuis op het moment van ontlasting transplantatie; de overige 13 werden behandeld in de poliklinische gastro-enterologie kliniek. Van degenen die als poliklinische patiënten werden behandeld, waren er 3 bewoners van verpleeghuizen.

bij alle patiënten werd de diagnose van colitis C. difficile bevestigd aan de hand van de resultaten van de ontlastingstest die positief waren voor toxine C. difficile. De gemiddelde periode (±SEM) tussen de diagnose van colitis C. difficile en de ontlastingstransplantatie was 102 ± 24 dagen (bereik, 25-497 dagen). Gedurende deze periode hadden de 18 patiënten een gecombineerd totaal van 58 testresultaten positief voor C. difficile toxine (gemiddelde, 3,2 testresultaten; bereik, 2-7 testresultaten) en hadden een gecombineerd totaal van 64 kuren antimicrobiële stoffen ontvangen (gemiddelde, 3,6 kuren; bereik, 2-7 kuren) (tabel 4). Deze behandelingen werden verzorgd door de doorverwijzende artsen van de patiënten en omvatten een verscheidenheid aan metronidazol-en vancomycine-regimes.

twee patiënten (patiënten 7 en 10) overleden kort na het ondergaan van ontlastingstransplantatie en voordat extra ontlastingsmonsters konden worden verkregen voor C. difficile toxineanalyse. Patiënt 7 onderging peritoneale dialyse voor terminale nierziekte en was ernstig ziek op het moment van transplantatie. Haar toestand bleef gelijk na de transplantatie. Op de derde dag na de ingreep ontwikkelde ze buikvliesontsteking en stierf kort daarna. Patiënt 10 overleed als gevolg van longontsteking complicerende chronische obstructieve longziekte en atherosclerose 14 dagen na de ontlastingstransplantatie procedure.

na de ontlastingstransplantatie dienden 14 van de 16 overlevende patiënten in totaal 20 ontlastingsmonsters in die werden getest op C. difficile toxine. Patiënten 3 en 11 dienden geen ontlastingsmonsters in na een ontlastingstransplantatie. Een telefonisch vervolggesprek met patiënt 3 en een overzicht van het klinisch dossier van patiënt 11 bevestigden dat geen van beide patiënten een herhaling van diarree had ervaren na de ontlastingstransplantatie. Beide patiënten bleven vrij van diarree gedurende de 90 dagen follow-up periode.

patiënt 8 ontwikkelde 17 dagen na het ondergaan van ontlastingstransplantatie diarree∼, en de resultaten van een extra C. difficile ontlastingtoxinetest waren positief. Hij werd behandeld met een 10-daagse cursus van oraal toegediende vancomycine, en de diarree verdween binnen 4 dagen. De patiënt geen verdere episodes van diarree ervaren, en de ontlasting C. difficile toxine test leverde een negatief resultaat 6 maanden later. Er waren geen episodes van posttransplantatie diarree bij de resterende 15 patiënten die de 90 dagen follow-up periode overleefden.

discussie

ontlasting flora wordt het best begrepen als een complex, levend, onderling afhankelijk ecosysteem. Tijdens perioden van gezondheid, bacteriële flora onderdrukt de groei van C. difficile in de dikke darm . Breedspectrum antimicrobiële stoffen hebben het potentieel om de evenwichtige ecologie van de ontlasting flora verstoren, het creëren van een kans voor C. difficile overgroei en daarmee gepaard gaande productie van toxines, die verantwoordelijk zijn voor de meeste van de klinische symptomen van C. difficile colitis. Het fundamentele probleem in C. difficile colitis is niet de aanwezigheid van het pathogene organisme op zich, maar de afwezigheid van een gezonde flora om de groei van de ziekteverwekker onderdrukt te houden . Dienovereenkomstig zou men verwachten dat het herstel van bacteriële homeostase in de dikke darm diarree Staten veroorzaakt door ongecontroleerde groei van C. difficile kan oplossen.

in omstandigheden waarin conventionele therapieën hebben gefaald, heeft ontlastingstransplantatie verschillende voordelen ten opzichte van herhaalde behandelingspogingen met antimicrobiële middelen. Misschien wel het belangrijkste, transplantatie breekt de cyclus van antimicrobieel gebruik, die de verstoring van de darmflora kan bestendigen of vernieuwen. Bovendien vermindert de ontlastingstransplantatie het risico van problemen verbonden aan antimicrobieel gebruik, zoals de opkomst van antimicrobieel-resistente enterische bacteriestammen, allergische reacties, en kosten.

toediening van een stoelgangtransplantatie via een nasogastrische buis is anekdotisch gemeld in de medische literatuur . Deze toedieningsweg vereist minder voorbereiding van de patiënt, klinische tijd, ongemak voor de patiënt en kosten dan toediening van de transplantatie via een rectale buis of colonoscoop.

in deze reeks waren patiënten uniform ontvankelijk voor het vooruitzicht van ontlastingstransplantatie. Dit is niet verwonderlijk in het licht van de herhaalde antimicrobiële behandeling mislukkingen. Geen van de patiënten in deze serie maakte bezwaar tegen de voorgestelde ontlastingstransplantatieprocedure op grond van het feit dat het “esthetische aantrekkingskracht miste “. Het gunstige effect van de ontlastingstransplantatie was dramatisch. In de meeste gevallen voelden de patiënten zich veel beter binnen 12-24 uur en meldden een duidelijke verdwijning van de symptomen. Slechts 1 van de patiënten kreeg een bijkomende episode van C. difficile colitis na het ondergaan van ontlasting transplantatie. Het genezingspercentage voor de 16 patiënten die overleefden was 94%; alle overlevende patiënten gemeld dat de stoelgang terug naar het functionele patroon dat hun eerste episode van C. difficile colitis had voorafgegaan.

vijf patiënten in deze reeks (patiënten 5, 10-12 en 14) werden opgenomen in het ziekenhuis en verzwakt op het moment van de transplantatie. De andere 13 patiënten waren in relatief stabiele gezondheid op het moment van de transplantatie, en zij vermeld relapsing C. difficile colitis als hun belangrijkste gezondheidsprobleem. De voordelen van ontlastingstransplantatie zijn misschien het best geïllustreerd in deze tweede groep. Deze patiënten ondervonden zowel frustratie en risico geassocieerd met chronische diarree, en de meeste gemeld significante zwakte tijdens de periodes van verergerde C. difficile colitis. Zelfs de meest robuuste van de patiënten in deze serie voelde chronisch ziek, met perioden van diarree, opgeblazen gevoel, abdominaal ongemak, gewichtsverlies en malaise afgewisseld met perioden van relatief verbeterde symptomen tijdens het ontvangen van antimicrobiële therapie.

in de literatuur zijn eerder geen bijwerkingen gemeld die verband houden met het ontvangen van donorkruk . Het belangrijkste potentiële risico verbonden aan ontlastingstransplantatie is de overdracht van infectieuze agentia in de donorkruk . Dit risico kan worden geminimaliseerd door het verkrijgen van ontlasting van donoren die intiem fysiek contact met de ontvanger. Bjorneklett wijst erop dat alle zoogdieren een continue behoefte hebben om het darmkanaal aan te vullen met bacteriën van de buitenwereld om een intact ecosysteem te behouden. Als zodanig is de darmflora een product van onze directe omgeving. Zo kan het risico op het introduceren van nieuwe pathogenen worden verminderd door het verkrijgen van donor ontlasting van een persoon met wie de patiënt dagelijks contact heeft gehad. Het gebruik van een nasogastrische buis kan ook worden geassocieerd met enig risico. In onze serie stierf één patiënt die extreem ziek was op het moment van transplantatie vervolgens aan peritonitis, en de mogelijkheid dat het gebruik van de nasogastrische buis bijdroeg aan de peritonitis kan niet worden uitgesloten.

Er zijn enkele beperkingen aan de conclusies die uit de hierboven gepresenteerde resultaten kunnen worden getrokken. Deze studie was een retrospectief onderzoek van een ongecontroleerde reeks gevallen die door één enkele arts werden behandeld. Het ontlastingstransplantatieprotocol dat in deze casusreeks wordt gebruikt, vraagt om een voorbehandeling van vancomycine om de infectieuze Last te verminderen. Het was niet mogelijk onderscheid te maken tussen patiënten bij wie de colitis verdween als gevolg van hun pretransplantatiekuur van vancomycine en patiënten bij wie de colitis verbeterde als gevolg van de ontlastingstransplantatie zelf. Echter, elk van de patiënten diende als haar of zijn eigen controle, omdat meerdere eerdere pogingen om de relapsing kuren van diarree met orale antimicrobiële therapie, waaronder therapie met vancomycine, had gefaald.

hoewel het gebruik van donorkruk nog moet worden onderworpen aan een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek, heeft deze therapie het potentieel om patiënten en artsen een effectief, laag risico en goedkoop alternatief te bieden voor conventionele antimicrobiële behandelingsschema ‘ s. Aanvullende studies zullen nodig zijn voordat de resultaten kunnen worden gegeneraliseerd voor breder klinisch gebruik.

Dankbetuigingen

Wij danken John Deutsch voor zijn nuttige opmerkingen en zijn recensie van het artikel in manuscript.