discussie

Metoprolol wordt beschouwd als een CYP2D6-substraat van het model, aangezien dit enzym 70% -80% van zijn metabolisme en bijna al zijn α-hydroxylering bemiddelt. In dit onderzoek melden we veranderingen in de farmacokinetiek van metoprolol tijdens de zwangerschap. Zwangerschap versterkte het metabolisme van metoprolol, zoals bepaald door significante toenames in metoprolol CL/F, overeenkomstige dalingen in plasma metoprolol/α-hydroxymetoprolol metabole ratio, en urinair herstel van onveranderd moedergeneesmiddel. In dit onderzoek werd voor het eerst melding gemaakt van metoprolol CL/F bij uitgebreide, intermediaire en trage metaboliseerders en van metoprolol CLrenal en metoprolol/α-hydroxymetoprolol metabole ratio in plasma en urine tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.

onze resultaten stemmen overeen met eerdere meldingen van verhoogde CYP2D6-activiteit tijdens de zwangerschap.2,3 onze studie evalueerde niet alleen de late zwangerschap zoals gemeld door Högstedt et al, maar ook in het begin en het midden van de zwangerschap. Zoals verwacht toonde EMs in onze studie significante toenames in metoprolol CL/F tijdens de zwangerschap (P < .05) en late zwangerschap (P < .05) vergeleken met postpartum. We zagen een vergelijkbare trend in het begin van de zwangerschap; echter, het kleine aantal proefpersonen beperkte de kracht voor deze vergelijking. In de niet-zwangere populatie zijn duidelijke verschillen in de farmacokinetiek van metoprolol gemeld bij vergelijking van CYP2D6 extensieve en trage metaboliseerders.16A recente meta-analyse van niet-zwangere gezonde volwassenen rapporteerde een 5,9-voudig verschil (P < .001) in metoprolol CL/F tussen EMs en PMs.16 de PM in onze studie had gewicht-aangepaste CL/F in het Midden en laat zwangerschap die respectievelijk 14 – voudig en 19-voudig lager was dan de gemiddelde waarden van EMs tijdens het Midden en laat zwangerschap. Het blijkbaar Grotere verschil in metoprolol CL/F waargenomen tussen EM en PM tijdens de zwangerschap weerspiegelt het onvermogen van de zwangerschap om CYP2D6 in de PM te moduleren, terwijl de zwangerschap CYP2D6 in de IMs en EMs opreguleerde. De reden voor de grote variabiliteit binnen de EMs is onduidelijk, maar kan wijzen op niet-geïdentificeerde variant allelen, de aanwezigheid van bekende allelen die niet werden getest in onze studie, of de aanwezigheid van een andere onbekende bijdragende variabele.

historisch gezien werd aangenomen dat CYP2D6 een niet-induceerbaar enzym was via klassieke routes voor enzyminductie (zoals die waarbij de pregnaan × – receptor en de constitutieve androstanereceptor betrokken zijn).Er is echter gesuggereerd dat een verminderde expressie van small heterodimer partner (SHP) gedeeltelijk verantwoordelijk kan zijn voor de CYP2D6-inductie tijdens de zwangerschap.Bij CYP2D6-gehumaniseerde muizen leidde een verhoging van de leverspiegels van retinoïnezuur, een endogene verbinding die SHP induceert tijdens de zwangerschap, tot een significante afname van de expressie van CYP2D6.Het verbeterde metabolisme van andere CYP2D6-substraten tijdens de zwangerschap, waaronder clonidine,20 dextromethorfan,17 fluoxetine,21 en nortriptyline,22, ondersteunt verder de CYP2D6-inductie. De gemiddelde norfluoxetine/fluoxetine MR bleek 58% hoger te zijn op termijn (~36-37 weken zwangerschap) in vergelijking met 2 maanden postpartum.Andere mogelijke verklaringen voor veranderingen in metoprololconcentraties zijn veranderingen in de bloedstroom, gastro-intestinale absorptie en/of plasma-eiwitbinding. Veranderingen in de leverbloeddoorstroming zouden slechts een bescheiden effect op de intraveneuze AUC van metoprolol moeten hebben, aangezien metoprolol een geneesmiddel is met een tussenliggende extractieverhouding (ER = 0,5)23 en geen effect zou moeten hebben op de AUC van orale metoprolol. Wat de absorptie betreft, vonden högstedt et al.een significante afname van de orale biologische beschikbaarheid van metoprolol tijdens de zwangerschap en een trend in de richting van verhoogd urinair herstel van zowel metoprolol als zijn belangrijkste metabolieten (α-hydroxymetoprolol, O-demethylmetoprolol en een zure metaboliet).2 deze gegevens suggereren dat de orale absorptie van metoprolol niet verminderd is maar eerder verhoogd tijdens de zwangerschap,2 en de verminderde biologische beschikbaarheid weerspiegelt een verhoogd first-pass metabolisme. Ook kan de darmbloedstroom tijdens de zwangerschap toenemen, maar dit zou eerder resulteren in verbeterde en niet verminderde absorptie van metoprolol. Wat de eiwitbinding betreft, vonden högstedt et al de plasma-eiwitbinding van metoprolol laag en vergelijkbaar tijdens de zwangerschap (9%) in vergelijking met postpartum (11%).2 daarom is een verhoogd CYP2D6-metabolisme de meest waarschijnlijke verklaring voor een verhoogde Cl/F van metoprolol tijdens de zwangerschap. We erkennen dat de biologische beschikbaarheid van metoprolol dosisafhankelijk is bij niet-zwangere proefpersonen voor zowel ER-als IR-formuleringen.Voor zover ons bekend zijn er geen gepubliceerde onderzoeken naar niet-lineaire farmacokinetiek bij lage doses metoprolol in steady state. Interne evaluatie van de proefpersonen die dezelfde dosis kregen tijdens de zwangerschap en postpartum (n = 4) toonde aan dat metoprolol CL/F significant hoger was tijdens de zwangerschap dan postpartum (respectievelijk 551 ± 195 vs 194 ± 59 L/uur; P < .05). De mediane dosis voor elke fase varieerde van 75 tot 100 mg, wat het effect van niet-lineariteit in dosering zou beperken. Niettemin, is de beperking van onze studie dat de proefpersonen variërende metoprololdoses tijdens elke studiefase ontvingen omdat de dosissen op klinische behoefte waren gebaseerd en niet voor onderzoeksdoeleinden werden aangepast.

bij de bevalling waren de plasmaconcentraties van de navelstreng (zowel veneuze als arteriële) vergelijkbaar met de plasmaconcentraties van de moeder 1-5 uur na toediening voor zowel metoprolol Als α-hydroxymetoprolol, wat wijst op een snel evenwicht tussen de twee circulaties. Er was een significante correlatie tussen veneuze navelstrengplasma en maternale plasmaconcentraties voor zowel metoprolol als α-hydroxymetoprolol. In een eerder onderzoek rapporteerden Lindeburg et al de verhouding tussen gemengd corp plasma en maternale plasmaconcentraties van metoprolol ongeveer 1, met significante correlaties tussen gemengd corp plasma met metoprolol en maternale plasma (r = 0,99, P < .001).

vijf personen werden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze interageren met CYP2D6. Fluoxetine is een krachtige CYP2D6-remmer waarvan anecdotaal is aangetoond dat het leidt tot symptomatische bradycardie wanneer het samen met metoprolol wordt toegediend, mogelijk door remming van het metoprololmetabolisme.Bij de laagst aanbevolen dosis fluoxetine, 20 mg/dag, nam de AUC van desipramine (een CYP2D6-substraat) toe met 380%.Sertraline daarentegen is een zwakke tot matige dosisafhankelijke CYP2D6-remmer.14,28 in 2 afzonderlijke onderzoeken vertoonden gezonde niet-zwangere EM-patiënten die een enkele dosis metoprolol 100 mg met sertraline 100 mg/dag kregen, significante verhogingen van de AUC, met 48% (n = 16) en 67% (n = 7).Deze resultaten waren consistent met eerdere onderzoeken en toonden een verhoogde AUC van CYP2D6-substraten aan met gemiddeld 18% met sertraline 50 mg/dag, 30% met sertraline 100 mg/dag en 64% met sertraline 150 mg/dag.Onze proefpersonen kregen 25-50 mg/dag tijdens de zwangerschap en 75 mg/dag tijdens postpartum, waarbij een gemiddelde toename van de AUC van metoprolol van 0% -30% kan worden verwacht. Er was geen significante verandering in de farmacokinetische parameters of conclusies in dit onderzoek wanneer sertraline-proefpersonen werden verwijderd. Van gelijktijdige toediening met hydroxychloroquine (400 mg per dag) is gemeld dat het de AUC van metoprolol significant verhoogt met 65% bij 6 homozygote EM-mannen door remming van CYP2D6.15 Momenteel zijn er geen onderzoeken naar een lage dosis interactie met metoprolol. Onze proefpersoon, op hydroxychloroquine 200 mg per dag, nam niet deel aan de postpartumstudie om een vergelijking mogelijk te maken. Toen dit onderwerp uit de analyse werd verwijderd, veranderde dit niet de algemene conclusies of de farmacokinetische analyse van onze studie.

veranderingen waargenomen in renale geneesmiddelklaring tijdens de zwangerschap kunnen worden toegeschreven aan een veranderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), actieve tubulaire secretie en/of reabsorptie.Metoprolol CLrenal was significant hoger tijdens de late zwangerschap (139 ± 51 mL/min) vergeleken met postpartum (92 ± 31 mL/min). Niettemin zouden nierveranderingen slechts een geringe invloed moeten hebben op de eliminatiehalfwaardetijd of de totale klaring van metoprolol tijdens de zwangerschap vanwege de lage urinaire excretie van onveranderd geneesmiddel (<3%).2 We hebben ook een slechte correlatie gevonden tussen renale klaring en creatinineklaring. Een mogelijke verklaring voor de slechte correlatie is dat metoprolol een netto renale reabsorptie ondergaat, die plaatsvindt via een onbekend mechanisme.

waargenomen verhoogde Clrenale -4 maanden postpartum) vergeleken met postlactatie (6-13 maanden postpartum) kan geassocieerd zijn met het feit dat de nierfunctie 4 maanden postpartum niet is teruggekeerd naar de uitgangswaarde. De afname in prolactineconcentraties gedurende de eerste 6 maanden postpartum bij vrouwen die borstvoeding geven kan de langzame terugkeer naar de uitgangswaarde hebben beïnvloed. Prolactineconcentraties nemen aanvankelijk toe met borstvoeding tot 60 dagen postpartum, maar nemen daarna snel af tussen 12 en 18 maanden postpartum.Bij mensen en ratten is een verminderde nierfunctie geassocieerd met een toename van prolactine, mogelijk door directe werking op renale prolactinereceptoren, verandering in de renale plasmastroom en GFR, verhoging van de aldosteronsecretie en/of directe renale interactie met vasopressine.31,32 verder onderzoek is nodig om het mechanisme achter hogere metoprolol CLrenal tijdens lactatie te onderzoeken.

onze bevindingen wijzen erop dat metoprolol geconcentreerd is in moedermelk, zoals blijkt uit een gemiddelde melk:plasma AUC Verhouding van 2,4 ± 0,3. Omdat metoprolol een zwakke base is (PKA 9,7) met een lage plasma-eiwitbinding en matige lipideoplosbaarheid, kan worden verwacht dat het medicijn gemakkelijk in melk wordt overgebracht en ioniseert vanwege de iets lagere pH van de melk. het proces van actief transport van metoprolol kan echter niet worden uitgesloten. Toekomstig onderzoek is nodig om metoprolol transporters in de borst epithelia te karakteriseren. Onze melk:de plasma AUC ratio ligt binnen het bereik van de eerder gerapporteerde (2,0–3,1) bij 3 vrouwen.De Metoprololconcentraties in moedermelk waren gemiddeld 2,6 keer hoger (n = 3) dan in plasma. Eerder onderzoek rapporteerde vergelijkbare bevindingen, waarbij de concentratie van metoprolol op een enkel tijdstip in de moedermelk gemiddeld 3 tot 3, 5 keer hoger was dan het plasma van de moeder.2 De relatieve dosis van metoprolol via de moedermelk (<1,0% van de voor gewicht gecorrigeerde dosis van de moeder) is echter laag genoeg, zodat het onwaarschijnlijk is dat de blootstelling klinisch significant is voor zuigelingen.

Het is te verwachten dat het verhoogde metabolisme van metoprolol bij patiënten met EM en IM tijdens de zwangerschap zal resulteren in een verminderde farmacologische activiteit omdat α-hydroxymetoprolol slechts ongeveer een tiende van de potente werking van metoprolol heeft als metoprolol in de blokkerende activiteit van β-adrenerge receptoren.Klinische waarnemingen wijzen er inderdaad op dat zonder dosisaanpassing de werkzaamheid van metoprolol bij zwangere vrouwen kan worden verminderd.35 sommige van onze proefpersonen hadden hogere doses nodig tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum. Verschillende indicaties voor het gebruik van metoprolol bij onze proefpersonen maakten het echter moeilijk om het effect van PK-veranderingen tijdens de zwangerschap op de klinische respons rigoureus te evalueren. De hoge intra-en intersubject variabiliteit en de zwangerschapsafhankelijke veranderingen in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van metoprolol gedurende de zwangerschap maken het therapeutisch gebruik van metoprolol bijzonder uitdagend. CYP2D6 genotypering kan worden overwogen om slechte en intermediaire metaboliseerders te onderscheiden van extensieve of ultra metaboliseerders voorafgaand aan de behandeling. De effecten van het CYP2D6-genotype zijn even groot als de effecten van zwangerschap op de farmacokinetiek van metoprolol. Een evaluatie van de relatie tussen klinische respons en genotype zal echter nader onderzoek vereisen. In tegenstelling tot metoprolol is atenolol, een renaal geëlimineerde bètablokker, een potentieel alternatief tijdens de zwangerschap. Atenolol CL / F in de late zwangerschap is niet significant verschillend in vergelijking met postpartum.De interindividuele variabiliteit van atenolol ‘ s CL/F is minder dan 27% tijdens de mid-zwangerschap, 29% tijdens de late zwangerschap en 45% postpartum.9 vergeleken met metoprolol heeft atenolol meer voorspelbare PK tijdens de zwangerschap en postpartum, waardoor het een gemakkelijker middel is om te gebruiken.Tot slot beschrijft onze studie de veranderingen in de farmacokinetiek van metoprolol tijdens de zwangerschap. Vanwege het grote genotype en door zwangerschap geïnduceerde veranderingen in de farmacokinetiek van metoprolol bij zwangere vrouwen moeten, wanneer een bètablokker nodig is, uitdagingen bij het doseren van metoprolol worden verwacht. Dit geldt met name voor EMs. Als er onvoldoende klinische respons optreedt, moet een agressievere dosering of behandeling met een alternatieve bètablokker worden overwogen.