therapeutische respons op antidepressiva is vaak partieel. Meerdere proeven van medicijnen kunnen worden voorgeschreven voordat een patiënt remissie van symptomen bereikt. Verder is er geen algemeen aanvaarde definitie van treatment-resistant depression (TRD) vastgesteld. De meest voorgestelde definitie (en de definitie die in dit artikel wordt gebruikt) is het niet bereiken van remissie met 2 of meer adequate antidepressieve behandelingen.1

ongeveer 20% tot 30% van de patiënten met depressie is behandelingsresistent. De algemene prevalentie van TRD in de eerstelijnszorg in Canada bedroeg 21,7%.2 in de V. S., hebben ongeveer 15.7 miljoen volwassenen minstens 1 belangrijke depressieve episode in het afgelopen jaar gehad, en 10% tot 15% van belangrijke depressieve wanorde (MDD) gevallen kunnen als behandelingsresistente worden geclassificeerd.3,4 in een retrospectieve, longitudinale cohortanalyse in een Medicaid-populatie voldeed 25,9% van de farmacologisch behandelde volwassenen met MDD aan de criteria voor TRD.Evenzo werd TRD in deze review gedefinieerd als het starten van een derde behandelingsregime na 2 adequate antidepressiva.

Waarom is dit belangrijk? De behandelingsweerstand wordt vaak geassocieerd met hoge tarieven van onbekwaamheid en comorbiditeit. Gezien de significante prevalentie en impact van TRD, is onderzoek naar een beter begrip en behandeling van deze patiënten van het grootste belang. De farmacogenetica is voorgesteld voor het aanpassen van therapie en theoretisch het omzeilen van behandelingsweerstand om betere resultaten te bereiken.

Methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) is een gen dat codeert voor een enzym dat ook MTHFR wordt genoemd. Het enzym zet 5,10-MTHF om in 5-MTHF. 5-MTHF doneert vervolgens een methylgroep in de omzetting van homocysteïne in methionine. Verminderde of afwezige expressie van MTHFR leidt tot verlaagde niveaus van 5-MTHF, wat vervolgens leidt tot hoge niveaus van homocysteïne. Dit resulteert in suboptimale productie van monoamines, met inbegrip van serotonine, dopamine, en noradrenaline evenals daaropvolgende afwijkingen in neurale en vasculaire wegen.6

Screening op MTHFR-polymorfismen is in de afgelopen jaren voorgesteld vanwege zwakke associaties met aandoeningen zoals hartziekte, slechte zwangerschapsuitkomsten en colorectale kanker.7 onlangs, een toenemend aantal studies suggereren screening op MTHFR polymorfismen bij patiënten met depressie. Dit voorstel is gebaseerd op aangetoonde verbanden tussen abnormaal folaatmetabolisme en hoge niveaus van homocysteïne en een verhoogd risico op MDD en verminderde werkzaamheid van antidepressiva.

in een meta-analyse door Wu en collega ‘ s van 26 gepubliceerde studies, waaronder 4.992 depressiegevallen en 17.082 controlepersonen, werd MTHFR c677t polymorfisme geassocieerd met een verhoogd risico op depressie, vooral in Aziatische populaties. Deze relatie werd niet waargenomen bij ouderen.8 een meer recent artikel dat 6 kleine studies van 2005 aan 2016 evalueert suggereerde dat het polymorfisme van MTHFR A1298C (via abnormaal homocysteïnemetabolisme en folaatcycli) een rol kan spelen bij het identificeren van degenen die risico lopen op het ontwikkelen van MDD in het bijzonder vrouwen in witte populaties.9

aangezien het voorgestelde behandelingsresistentiemechanisme geassocieerd met de MTHFR-polymorfismen gerelateerd lijkt te zijn aan het folaatmetabolisme, is suppletie van L-methylfolaat aanbevolen. In een 60 dagen durende gerandomiseerde studie met een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) en L-methylfolaat Versus SSRI en placebo hadden patiënten die een SSRI met L-methylfolaat voorgeschreven kregen een grotere respons (vermindering van de symptomen bij aanvang met ten minste 50%) die statistisch significant was (P = .04)vs patiënten die de placebo.10

in eerstelijnszorg en speciale instellingen is een screening van patiënten met TRD op MTHFR-polymorfismen voorgesteld. Lab-Corp (Burlington, NC) en Quest Diagnostics (Secaucus, NJ) hebben een DNA-test die c677t en a1298c mutaties in het MTHFR gen detecteert, met behulp van volbloed monsters; echter, de kosten zijn hoog. In DC / Maryland / Virginia variëren de testkosten van $ 390 als de patiënt het van het lab vraagt tot $325 als het gevraagd wordt door een instelling die een account heeft bij LabCorp. Hoewel er weinig gegevens met betrekking tot vals-positieve en vals-negatieve tarieven, 1 bron suggereerde een analytische gevoeligheid en specificiteit van 99% voor de tests.

eenmaal verkregen, kunnen positieve screeningsresultaten helpen bij het sturen van volgende stappen in termen van adjuvante of next-line therapieën. Gezien de hoge prijs van de test en de positieve reacties met L-methylfolaat supplementen tot nu toe, blijft de vraag: waarom zouden patiënten met TRD niet worden aangevuld met folaat-en afzakscreening? Om deze 2 redenen: de behandelingsdosering in de genoemde studies is 15 mg L-methylfolaat. Deze dosering is vaak niet beschikbaar over-the-counter en kan zo veel als $75 kosten voor 90 capsules. Bovendien, kan de hoge dosering van methylfolaat het risico van darmkanker in bepaalde subpopulaties, zoals die met precancerous letsels verhogen.

hoewel de huidige gegevens veelbelovend lijken, is verder onderzoek nodig om de voordelen van folaatsuppletie te onderzoeken in grotere studiemonsters en misschien andere gerichte behandelingsopties voor patiënten met TRD met MTHFR-genpolymorfismen.