zie het overeenkomstige artikel op pagina 1977

Frank, symptomatische biotinedeficiëntie komt zelden voor. De enige goed gedocumenteerde gevallen hebben zich voorgedaan in verband met totale of bijna totale intraveneuze voeding zonder biotinesuppletie, tijdens chronische consumptie van niet-gedenatureerd eiwit, en met aangeboren metabolismefouten die leiden tot biotineafbraak (1, 2). Een enkel geval dat niet past bij een van deze gevestigde associaties is dat van een zuigeling die een op rijst gebaseerde formule kreeg die vermoedelijk zeer weinig biotine bevatte (1). Er zijn echter waarnemingen die suggereren dat de afwezigheid van duidelijke biotinedeficiëntie geen optimale biotine voedingsstatus impliceert.

zwangerschap is een klinische aandoening die bijzonder zorgwekkend is. Uit onderzoek bij verschillende diersoorten, waaronder muizen, hamsters, kippen en kalkoenen, is gebleken dat biotinedeficiëntie teratogeen is (3). Foetussen van marginaal biotine-deficiënte moederdieren hebben bijvoorbeeld een hoge incidentie van skeletafwijkingen, waaronder >50% incidentie van gespleten gehemelte, micrognathie, microglossie en verkorting van de voor – en achterpoot (4). Toch vertonen deze muizendammen alleen metabole afwijkingen. De moederdieren komen normaal in gewicht en vertonen geen fysieke tekenen van biotinedeficiëntie (3, 4); noch de reproductieve efficiëntie noch de gewichtstoename van de foetus wordt beïnvloed.

verschillende waarnemingen suggereren dat dit muismodel van biotinedeficiëntie relevant is voor de zwangerschap bij de mens. Bij deze biotine-deficiënte muizenvrouwtjes treedt in het begin van de zwangerschap een 2 – tot 3-voudige toename van de uitscheiding van 3-hydroxyisovaleriaanzuur (3HIA)3 in de urine op, die een verminderde activiteit van het biotine-afhankelijke enzym methylcrotonyl–CoA carboxylase weerspiegelt.; de timing en omvang van de toename is vergelijkbaar met de 3hia-toename die spontaan optreedt tijdens het eerste trimester van de zwangerschap bij de mens (3). De toename van 3HIA heeft de neiging om gedurende de zwangerschap aan te houden en zal normaliseren (of op zijn minst terugkeren naar bijna normaal) met 2 wk suppletie met 300 µg/d biotine (5), dat is 10 keer de huidige Adequate inname (AI) voor biotine. De vrouwen die deze marginale mate van biotinedeficiëntie ontwikkelen, komen normaal in gewicht tijdens de zwangerschap en vertonen geen duidelijke tekenen van biotinedeficiëntie (3).

het ogenschijnlijke verschil tussen een bescheiden afname van de biotinestatus van het moederdier bij muizen en de belangrijkste effecten op de ontwikkeling van het foetale skelet kan het gevolg zijn van het feit dat de foetus van de muis een bijzonder slechte biotineparasiet is (3). Een marginale biotinedeficiëntie bij de moedermuis leidt inderdaad tot een ernstige biotinedeficiëntie bij de foetus. Bijvoorbeeld, bij moederdieren die een 5% eiwitdieet krijgen, neemt de hepatische propionyl-CoA carboxylaseactiviteit af tot 70% van die bij controledieren.; in de foetussen van dezelfde biotine-deficiënte moederdieren neemt de hepatische propionyl-CoA carboxylase-activiteit echter af tot 14% van de activiteit van foetussen van de controle moederdieren (4, 6). In overeenstemming met deze observatie is het transport van biotine door de placenta waarschijnlijk ontoereikend zowel tijdens de zwangerschap bij de mens als bij muizen (1, 3).

In deze context, het artikel van Perry et al. (7) vermeld in dit nummer van het Journal of Nutrition is een baanbrekende studie. Dit is de eerste menselijke zwangerschapsstudie die de inname van biotine via de voeding controleerde en is ook de eerste die het biotinegehalte van het dieet kwantificeert. Dit is de allereerste studie die de inname van biotine in zogende vrouwen en in de vergelijking niet-zwangere vrouwen gecontroleerd en gekwantificeerd. Er zijn solide aanwijzingen voor verhoogde 3HIA-excretie, die eerdere meldingen bevestigen dat marginale biotinedeficiëntie spontaan optreedt bij een aanzienlijk deel van de vrouwen tijdens een normale zwangerschap bij de mens. Bovendien wordt redelijk bewijsmateriaal verstrekt om de gevolgtrekking te ondersteunen dat een biotineopname minstens 2-3 keer AI waarschijnlijk nodig is om aan het vereiste van zwangerschap te voldoen.

veroorzaakt door genetische defecten of door biotinedeficiëntie (1, 2), leidt een verminderde activiteit van methylcrotonyl-COA-carboxylase tot accumulatie van het substraat 3-methylcrotonyl CoA. Omdat acyl-CoA-verbindingen binnen de mitochondriën worden gecompartimenteerd, zou accumulatie van 3-methylcrotonyl CoA en 3-hydroxyisovaleryl CoA leiden tot een verstoring van het veresterde CoA tot vrije COA-verhoudingen en, uiteindelijk, tot potentieel dodelijke mitochondriale toxiciteit (8, 9). Om dit te voorkomen, wordt 3HIA-CoA ontgiften door carnitine omestering tot 3HIA-carnitine (3HIAc). De reactie wordt gekatalyseerd door carnitine-acetyltransferase, dat een van een familie van enzymen met variërende ketenlengte specificiteit en organelle en orgaandistributie is; deze werken samen met overdracht van acylcarnitine uit de mitochondriën door carnitine-acylcarnitine translocase om de COA-verhoudingen te verdedigen (9). Het accumuleren van 3HIAc wordt door de translocase overgebracht over het binnenste mitochondriale membraan, wat leidt tot verhoogde plasma-en urinaire 3HIAc en 3HIA (10, 11) en mogelijk tot secundaire carnitinedeficiëntie (12). 3HIA komt waarschijnlijk bij voorkeur voort uit hydrolyse van 3HIAc in cytosol.

urinair 3HIAc is een gevoelige indicator van marginale biotinedeficiëntie bij gezonde volwassenen bij wie biotinedeficiëntie experimenteel wordt geïnduceerd (10). Interessant is dat de uitscheiding van 3HIAc via de urine eigenlijk lager was bij zwangere vrouwen dan bij niet-zwangere controlevrouwen, wat aangeeft dat 3hiac via de urine geen betrouwbare indicator is voor marginale biotinedeficiëntie tijdens de zwangerschap. We hebben dezelfde onbetrouwbaarheid van urinaire 3HIAc tijdens de zwangerschap waargenomen (ongepubliceerde gegevens). Onze onderzoeksgroep bevestigde de metabole pathogenese hierboven gepresenteerd in hepatocyte cultuur door het induceren van afzonderlijke en gecombineerde biotine en carnitine deficiëntie (13). Dus, de bewering van Perry et al. dat het falen van urinaire 3HIAc om parallel met urinaire 3HIA toe te nemen, het bewijs is van functionele levercarnitinedeficiëntie is redelijk en consistent met gevestigde biochemische mechanismen. Deze observatie verhoogt de mogelijkheid dat deze functionele carnitine deficiëntie een belangrijk cellulair ontgiftingsmechanisme aantast dat mitochondriale energetica verdedigt.

het artikel van Perry et al. ook biedt interessante waarnemingen met betrekking tot biotine metabolisme. Versnelde biotransformatie van biotine naar bisnorbiotine, een inactieve metaboliet die wordt gecreëerd door β-oxidatie van de valeriaanzuurzijketen, is waargenomen in het begin van de zwangerschap, maar de uitscheiding van bisnorbiotine was aan het eind van de zwangerschap weer normaal (14), in overeenstemming met de waarnemingen van Perry et al. de who heeft zowel normale metabolietexcretie als normale plasmaconcentraties van biotine en biotinemetabolieten waargenomen. De pathogenese van biotinedeficiëntie tijdens de zwangerschap moet dus nog worden opgehelderd. Van nota, Perry et al. heeft waargenomen aanzienlijk verhoogde excretie van bisnorbiotine tijdens de lactatie, die gepaard ging met verminderde, in plaats van verhoogde, 3hia excretie.

ten slotte, het werk van Perry et al. (7) is lovenswaardig vanuit een aanvullend standpunt. In een tijd waarin de concurrentie voor extramurale en intramurale financiering ter ondersteuning van biomedisch onderzoek in een academische omgeving bijzonder moeilijk is, demonstreerden deze onderzoekers bewonderenswaardige vooruitziende blik in het uitvoeren van de originele gerandomiseerde cholineinterventiestudie op een manier die verder onderzoek toegestaan. Bovendien vertonen deze onderzoekers bewonderenswaardige creativiteit bij het overwegen van een extra micronutriënt, bewonderenswaardige vindingrijkheid bij het aanpassen van de beschikbaarheid van de steekproef om biotinevoeding te bestuderen, en passende openhartigheid bij het beschrijven van de aanpassing.

samengevat, het artikel van Perry et al. maakt fundamentele observaties over biotine status tijdens de zwangerschap en borstvoeding, biedt redelijke gevolgtrekkingen met betrekking tot ontoereikendheid van de huidige AI voor biotine tijdens de zwangerschap, en roept intrigerende vragen op over de resulterende metabole stoornissen en interacties van die stoornissen met carnitine status die een mitochondriale verdedigingsmechanisme zouden kunnen aantasten. Hamid zei, een eminente onderzoeker in biotine voeding en fysiologie, vroeg meer dan een decennium geleden (15): “biotine biologische beschikbaarheid en adequate inname: waarom moeite?”The study by Perry et al. levert nieuw bewijs dat de moeite de moeite waard is.