zeldzame erfelijke mutaties in het TP53-gen kunnen mensen een hoger risico laten lopen op het ontwikkelen van meerdere soorten kanker in de loop van hun leven.

Now, een team onder leiding van onderzoekers in het Basser Center for BRCA van het Abramson Cancer Center van de Universiteit van Pennsylvania, beschrijft de mogelijke implicaties van een TP53-mutatie met een lager risico, waaronder een associatie met een specifiek type Li-Fraumeni-syndroom (LFS), een erfelijke aanleg voor een breed scala aan kankers.de wetenschappers publiceerden hun bevindingen, “a rare TP53 mutation predominant in Ashkenazi Jews acids risk of multiple kankers,” in kankeronderzoek.

“Germline mutaties in TP53 veroorzaken een zeldzaam syndroom van kanker met hoge penetrantie, het Li-Fraumeni-syndroom (LFS). Hier identificeerden we een zeldzame TP53 tetramerisatie domein missense mutatie, C. 1000G>C;p.G334R, in een familie met meerdere late-onset LFS-spectrum kankers. Twintig additionele C.1000G>C probands en één C.1000G>a proband werden geïdentificeerd, en beschikbare tumoren vertoonden biallelische somatische inactivatie van TP53. De meerderheid van de families waren van Asjkenazische Joodse afkomst, en het TP53 c.1000G>C allel werd gevonden op een vaak geërfd chromosoom 17p13. 1 haplotype, ” schreven de onderzoekers.

“transfectie van het P. G334R-allel gaf een licht defect in koloniesuppressie-assays. Lymfoblastoïde cellijnen van de index familie in vergelijking met TP53 normale lijnen aangetoond dat klassieke p53 target gen activatie werd gehandhaafd, wordt een subset van p53 genen (met inbegrip van PCLO, PLTP, PLXNB3, en LCN15) bleek defect transactivation wanneer ze behandeld worden met Nutlin-3a. Structurele analyse aangetoond thermische instabiliteit van de G334R mutant tetramer, en de G334R mutant eiwit toonde verhoogde overwicht van mutant exterieur. Klinisch onderzoek in vergelijking met klassieke LFS-cohorten toonde vergelijkbare percentages van pediatrische adrenocorticale tumoren en andere LFS-component kankers, maar de laatste op significant latere leeftijd van aanvang.

” onze gegevens tonen aan dat TP53 c.1000G>C;p.G334R voornamelijk wordt aangetroffen bij Joodse Asjkenazische individuen, een licht defect in de p53-functie veroorzaakt en leidt tot een lage penetrantie Li Fraumeni-syndroom.”

geen enkele therapie richt zich op de p53-route

wanneer TP53-mutaties worden overgeërfd, veroorzaken ze LFS, een ziekte die mensen een 90% kans geeft op het ontwikkelen van kanker tijdens hun leven. Deze omvatten algemeen zacht weefsel en been sarcomen, borst-en hersenkanker, adrenocortical tumors, en leukemie, en de patiënten ondergaan frequent onderzoek beginnend als zuigelingen om tekens van ziekte te zoeken, gezien het hoge risico van kinderjarenkanker die door hun leven blijft. Er zijn momenteel geen therapieën die zich richten op de p53-weg.

” door de grote verscheidenheid aan ziektetypen geassocieerd met erfelijke TP53-mutaties en de vroege leeftijd van kankerdiagnostieken, is kankerscreening uitzonderlijk agressief. We weten echter nog niet of alle mutaties hetzelfde hoge niveau van screening vereisen, ” zei de senior auteur van de studie Kara N. Maxwell, MD, PhD, een assistent professor in hematologie-oncologie en genetica aan de Perelman School Of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania en een lid van het Abramson Cancer Center en het Basser Center for BRCA.

“Het is daarom van cruciaal belang om de specifieke kenmerken van individuele TP53 mutaties te bestuderen, zodat we kunnen begrijpen hoe we mensen die een lager risico mutaties dragen het beste kunnen screenen.de co-eerste auteurs van de studie zijn Jacquelyn Powers, een genetische counselor in het Basser Center for BRCA, en Emilia Modolo Pinto, PhD, een associate scientist aan het St.Jude Children ‘ s Research Hospital.

voor deze studie hebben onderzoekers genetisch meerdere leden van acht verschillende families gesequenced, vervolgens deze gegevens gecombineerd in een studie cohort, samen met gegevens van dragers van twee genetische test cohorten. Zij vonden deze nieuw geà dentificeerde verandering een risico van kinderjarenkanker in sommige families verleent, maar pas later-begin kanker in anderen, en waarschijnlijk bij een lager dan 90% levenslange risico.het St. Jude-team, evenals onderzoekers van het Wistar Institute, zijn van cruciaal belang voor de volgende fase van het onderzoek, aldus Maxwell.het St. Jude-team modelleerde de TP53-mutatie om uit te zoeken welk effect het had op de structuur van het eiwit. Bovendien, in nauwe samenwerking met het Penn team, de St. Jude team stelde ook vast dat er een erfelijke set genetisch materiaal gedeeld is onder mensen die deze mutatie hebben, wat suggereert dat het een zogenaamde founder mutatie is—een mutatie die binnen één etniciteit traceert. In dit geval is die etniciteit de Asjkenazische Joodse bevolking.”door gebruik te maken van hetzelfde model dat ons leidde om een founder mutatie te bepalen die wijdverspreid is in Braziliaanse individuen, hebben we deze nieuwe mutatie bepaald in de Ashkenazische Joodse bevolking,” zei Pinto.

een team van het Wistar Institute bestudeerde de gevolgen van de nieuwe mutatie op de functie van het p53-eiwit in cellen en toonde aan dat het de expressieniveaus van meerdere p53-doelgenen beïnvloedt, wat suggereert dat dit een rol kan spelen bij transformatie en kankervorming.”door deze Ashkenazische variant van p53 te identificeren en te begrijpen, is ons doel om mensen met genetische varianten van dit kritische gen te helpen hun kankerrisico beter te begrijpen, en uiteindelijk om de ontwikkeling van nieuwe specifieke behandelingen te helpen die de last van kanker op deze populatie zullen verminderen,” zei Maureen E. Murphy, PhD, Ira Brind professor en programmaleider van het moleculaire & cellulaire oncogenese programma van het Wistar Cancer Center.

De bevindingen roepen vragen op over het adequaat screenen van patiënten op deze mutatie en of het standaardproces van full-body scans voor LFS patiënten moet worden aangepast voor deze groep, omdat hun risicoprofiel anders is dan die met klassieke LFS.Maxwell en haar team maken deel uit van een groep die werkt aan de ontwikkeling van technieken voor vloeibare biopsie om de detectie te verbeteren. Ze zeggen dat ze hopen dat deze studie zal helpen toekomstige vloeibare biopsie werk.