ovariële mucinous borderline tumours of intestinal type-A patholoog ‘ s perspective.

‘ mucineuze ovariumtumoren behoren tot de moeilijkste ovariumneoplasmata voor chirurgische pathologen om te interpreteren.”Hart WR.1

mucineuze tumoren van het ovarium maken naar schatting 10-15% van alle primaire ovariumepitheliale tumoren uit. Deze tumoren worden gekenmerkt door mucineuze differentiatie van het voeringepitheel en omvatten een spectrum van benigne cystadenomen en cystadenofibromen tot carcinomen. Er is geografische variatie in incidentie, met slijmtumoren die relatief vaker voorkomen in Aziatische dan in Westerse populaties.2 De afgelopen 20 jaar hebben zich belangrijke veranderingen voorgedaan in de indeling en de diagnostische criteria. Er blijven controverses over aspecten van classificatie en uitkomst.

de categorie van borderline tumor werd geïntroduceerd in 1971, om een subgroep van tumoren met histologische kenmerken tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren te identificeren. Deze tumoren vertonen een epitheliale proliferatie die groter is dan die waargenomen bij hun goedaardige tegenhangers, maar missen de destructieve groei van invasieve carcinomen. Deze subgroep wordt geassocieerd met een significant beter resultaat dan invasieve carcinomen. Synonieme termen omvatten mucineuze tumor met een laag maligne potentieel, cystadenoom van borderline maligniteit en atypische proliferatieve tumor. De term ‘borderline tumor’ is overgenomen door de WHO.3 de meerderheid (ongeveer 85-90 procent) van de mucineuze borderline tumoren (MBT) zijn bekleed met epitheel vertonen intestinale differentiatie, meestal in de vorm van bekercellen; echter, er is vaak een spectrum van celtypen aanwezig. De rest wordt bekleed door epitheliale cellen die lijken op endocervicaal (Mullerian) epitheel. Deze twee subgroepen lijken verschillend, met verschillende epidemiologische en klinische kenmerken.

mbt van intestinaal type komt voornamelijk voor bij vrouwen in de reproductieve leeftijd met een gemiddelde van 45 jaar; de leeftijdsgroep is echter breed (tussen negen en 88 jaar).1;2 Zij zijn bijna altijd eenzijdig, met slechts 5% bilateraal. MBT zijn meestal de grootste van alle ovariumtumoren en kunnen tot 30cm in afmeting meten (zie Figuur 1). Grove verschijningen kunnen geen betrouwbaar onderscheid maken tussen goedaardige, borderline en kwaadaardige tumoren. Typisch, het snijoppervlak vertoont meerdere cysten gevuld met mucine, vaak met een gelatineus uiterlijk (zie Figuur 2).

figuur 1. Mucineuze borderline tumoren kunnen zeer groot zijn. Deze tumor heeft een maximale afmeting van 38cm.

Tumorigenese

de cel van oorsprong van de meeste primaire ovariumslijmvliestumoren is niet duidelijk. Deze tumoren onderscheiden zich van andere epitheeltumoren van de ovaria, met verschillende morfologie, immunohistochemische en moleculaire profielen. Ongeveer vijf procent wordt geassocieerd met cystische teratomen (dermoïde cysten), en kan goedaardig, borderline of malignant zijn4 (zie Figuur 3). Deze associatie suggereert dat sommige slijmtumoren monodermale teratomen van kiemceloorsprong kunnen vertegenwoordigen. Incidentele mucineuze tumoren worden ook gezien in samenhang met andere typen ovariumtumoren zoals Brenner-tumoren, carcinoïden en Sertoli-Leydig-celtumoren (zie Figuur 4). Een recente studie veronderstelde dat zowel mucineuze als Brenner tumoren een cel van oorsprong delen in de overgangscelnesten gelegen op de tubal-peritoneale kruising.5 tumoren met een zuiver mucineus uiterlijk kunnen in sommige gevallen een gelijktijdig bestaande Brenner-tumor zijn ontgroeid en uitgewist 5 tumoren met een zuiver mucineus uiterlijk kunnen in sommige gevallen een gelijktijdig bestaande Brenner-tumor zijn ontgroeid en uitgewist.van

mucineuze tumoren wordt aangenomen dat ze zich sequentieel ontwikkelen van benigne cystadenomen tot borderline tumoren en tenslotte carcinomen, vergelijkbaar met een adenoom-carcinoomsequentie die in de darm wordt waargenomen. Intermediaire stadia zijn borderline tumoren met intraepitheliaal carcinoom (MBT met IC) en borderline tumoren met micro-of micro-invasieve carcinoom (MBT met MI). Bewijs voor deze hypothese komt uit morfologische verschijning en moleculaire studies. Borderline en maligne tumoren zijn histologisch heterogeen, met een spectrum variërend van goedaardig tot proliferatief en maligne, wat wijst op progressie. Mutaties van K-ras zijn geïdentificeerd in slijmvliestumoren en onderscheiden zich van mutaties die gezien worden in andere typen ovariumtumoren.6 k-Ras mutaties zijn vaker geïdentificeerd bij kwaadaardige, in tegenstelling tot borderline of goedaardige tumoren. Identieke mutaties zijn gemeld in goedaardige, borderline en maligne gebieden van dezelfde tumor.7,8 deze mutatie is een veronderstelde vroege gebeurtenis in tumorigenese.

Figuur 2. Typisch, het gesneden oppervlak toont meerdere cysten gevuld met mucine.

microscopische beoordeling

MBT ‘ s zijn typisch samengesteld uit meerdere cysten bekleed met epitheel die variëren van benigne tot proliferatief met stratificatie, gebieden van tuften en papillaire groei (zie figuren 5 en 6). De cellen vertonen lichte tot matige atypie en mitotische activiteit. De onder-en boveneinden van het spectrum zijn niet goed gedefinieerd. Aan de onderzijde onderscheiden goedaardige en borderline tumoren zich door de mate van epitheliale proliferatie of atypie. In een goedaardige tumor zijn’ kleine ‘ proliferatiehaarden aanvaardbaar, waarbij de proliferatie van meer dan tien procent door velen, maar niet door allen, als een willekeurige kwantitatieve cut-off wordt gebruikt.Tumoren met proliferatie onder de drempel van tien procent worden aangeduid als mucineuze cystadenomen met focale proliferatie of focale atypie. De Betekenis van een lagere graad van proliferatie is onzeker met weinig studies die deze vraag behandelen.10

MBT aan de bovenkant van het spectrum kan intra-epitheliaal carcinoom of kleine invasiehaarden (microinvasion of microinvasief carcinoom) vertonen.

MBT met IC

intra-epitheliaal carcinoom is de vermoedelijke voorloper van invasieve tumor en wordt gekenmerkt door epitheel met gebieden met ernstige atypie (carcinoom in situ) zonder bewijs van invasie. Indien aanwezig, moet de tumor uitgebreider worden bemonsterd om invasie uit te sluiten. Waar intraepithelial carcinoma uitgebreid is kan het moeilijk zijn om van invasie met een expansile patroon te onderscheiden.

MBT met MI

Microinvasion wordt gemeld bij maximaal negen procent van de mucineuze borderline tumoren van het intestinale type.1 invasieve foci kunnen bestaan uit enkele cellen, kleine clusters, klieren of foci van confluente of cribriforme groei binnen het stroma (zie Figuur 6). De algemeen aanvaardbare maximaal toelaatbare grootte van elke focus is 10mm2 in gebied, of 3mm in maximale afmeting. Sommige onderzoekers hebben verschillende maximale afmetingen gebruikt (2mm en 5mm).11,12 als de invasie dit overschrijdt, wordt de tumor geclassificeerd als een carcinoom. De maximale grootte van individuele foci is niet gevalideerd, noch is het aantal toelaatbare individuele foci gespecificeerd.Na cyste-ruptuur dient een onderscheid te worden gemaakt tussen micro-Invasion en stromale mucine-extravascatie. Gefragmenteerd, niet-invasief epitheel kan in verband worden gebracht met deze mucine granulomata.

Figuur 3. Slijmtumoren kunnen optreden in samenhang met teratomen. Deze cyste wordt gedeeltelijk bekleed door mucineus epitheel (links), en door keratinizing gelaagd plaveiselepitheel (rechts).

Figuur 4. Slijmtumoren kunnen naast Brenner-tumoren bestaan. Nesten van overgangscellen die kenmerkend zijn voor een Brenner tumor worden gezien in het ovariale stroma onder een cyste bekleed met eenvoudig mucineus epitheel.

Figuur 5. Deze cyste wordt gevoerd door goedaardig epitheel dat uit één enkele laag van cellen bestaat die mucinous differentiatie tonen.

Figuur 6. Mucineuze borderline tumor met een gebied van epitheliale proliferatie met epitheliale stratificatie, nucleaire atypie en mitotische activiteit.

Borderline tumoren met muurknobbels

zeldzame mucineuze tumoren hebben muurknobbels die reactief of maligne kunnen zijn. Reactieve knobbeltjes zijn vaak veelvoudig en kunnen voorkomen bij goedaardige, borderline of kwaadaardige tumoren. Maligne knobbeltjes daarentegen komen bijna altijd voor in borderline of maligne tumoren. Deze kunnen of solitair of veelvoudig zijn, en hebben ofwel een carcinomateuze, sarcomateuze of gemengde verschijning. De aanwezigheid van maligniteit wordt geassocieerd met een slechte uitkomst.

resultaat

alle soorten Borderline tumoren hebben over het algemeen een zeer goede prognose. Analyse van recentere studies met gedetailleerde histopathologische beoordeling toonde een algemeen risico op herhaling van twee procent aan (1,2 procent, 1,9 procent en 5,1 procent in MBT zonder nadelige histologische kenmerken, respectievelijk MBT met IC en MBT met MI).Recidief wordt sterk geassocieerd met stadium, en er kwamen geen vrouwen met stadium IA-tumoren terug, zelfs niet wanneer er nadelige histologische kenmerken aanwezig waren. Vrouwen die allen terugkeerden, hadden Stadium IC-tumoren, met recidiefpercentages van respectievelijk 4,2%, 16,7% en 25% in de drie tumorsubgroepen. Hoewel het totale aantal klein is, werden tumorgerelateerde sterfgevallen waargenomen. Er werd ook een leeftijdsgerelateerd risico vastgesteld, waarbij alle recidieven optraden bij vrouwen in de leeftijd <45 jaar.Dit leeftijdsgebonden risico is niet uitgebreid bestudeerd.

een correcte classificatie van mucineuze tumoren vereist een grondige bemonstering en uitsluiting van metastasen. Tumoren zijn meestal groot en histologisch heterogeen, waardoor uitgebreide bemonstering nodig is. De huidige aanbevelingen zijn dat ten slotte één sectie per centimeter tumor wordt verwerkt, met extra bemonstering die twee secties per centimeter bereikt in tumoren van meer dan 10 cm, of met complexe cystische of vaste gebieden, of die intra-epitheliaal carcinoom, microinvasion of tumorperforatie vertonen.Dit niveau van bemonstering werd niet bereikt in veel eerdere onderzoeken naar resultaten waarbij agressief gedrag bij MBT werd gemeld.

De overgrote meerderheid van de mucineuze carcinomen, en sommige tumoren met een borderline uiterlijk, worden nu herkend als gemetastaseerd van buitengenitale plaatsen, met name het maagdarmkanaal. Tumoren die ontstaan in de alvleesklier en de galwegen kunnen bijzonder flauw en histologisch niet te onderscheiden zijn van mucineuze borderline tumoren. Presentatie met een ovariummassa kan voorafgaan aan de diagnose van de primaire tumor. Met de zeldzame uitzondering van met teratoom geassocieerde mucineuze tumoren, is pseudomyxoma peritonei (mucineuze ascites en/of mucineuze peritoneale knobbeltjes) steevast het gevolg van een extra-ovariaal neoplasma, meestal appendiceaal, met secundaire betrokkenheid van de eierstok.Wanneer gemetastaseerde tumoren worden uitgesloten, komen primaire mucineuze carcinomen zeer zelden voor. Immunohistochemie kan helpen bij de interpretatie van de waarschijnlijke plaats van oorsprong van de tumor, maar er is een aanzienlijke overlapping in immunoprofile en klinische correlatie is altijd vereist. Kenmerken die metastase bevorderen zijn bilateraliteit, grootte <10cm, betrokkenheid van het oppervlak door tumor of de aanwezigheid van oppervlakte-mucine, een infiltratief invasiepatroon, nodulair groeipatroon, zegelringcellen of eencellige invasie, vasculaire invasie, betrokkenheid van ovariumhilar, pseudomyxoma ovarii en pseudomyxoma peritonei. Vuile necrose wordt vaak geassocieerd met gemetastaseerde dikke darm tumoren. Kennis van de klinische voorgeschiedenis van de patiënt en radiologische bevindingen zijn essentieel bij de beoordeling.

samenvatting

ons inzicht in de pathogenese en het gedrag van mucineuze tumoren van het ovarium is in de afgelopen decennia aanzienlijk geëvolueerd. De uitstekende prognose van de meeste MBT heeft geresulteerd in suggesties dat MBT als goedaardig worden heringedeeld. Anderen geloven dat deze term moet worden behouden omdat het beter hun tussenpositie in tumorigenese weerspiegelt.15 voorts blijft een aantal hardnekkige controverses onopgelost, met name die welke betrekking hebben op de klinische significantie van histologisch ongunstige kenmerken. De huidige uitkomstgegevens zijn gebaseerd op kleine aantallen patiënten. De stratificatie van borderline tumoren in die met en zonder nadelige histologische kenmerken maakt verdere studies naar de uitkomst in deze subgroepen mogelijk. Dit zal ons inzicht in deze problematische tumoren verbeteren en helpen bij het begeleiden van klinische follow-up en aanbevelingen op lange termijn.