primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL) is een zeldzaam subtype van non-Hodgkin lymfoom (NHL) dat voornamelijk voorkomt bij adolescenten en jongvolwassenen (AYAs). Hoewel voorheen beschouwd als een subtype van diffuus groot B-cellymfoom (DLBCL), wordt PMBCL nu erkend door de Wereldgezondheidsorganisatie als een unieke entiteit met verschillende klinische en biologische kenmerken.

Dit overzicht presenteert twee gevalsvignetten die de belangrijkste onbeantwoorde klinische vragen in PMBCL benadrukken, waaronder het kiezen van het optimale vooraf ingestelde chemoimmunotherapieregime, het gebruik van radiotherapie (RT), en het definiëren van de rol van nieuw goedgekeurde en onderzoeksagenten.

diagnose van PMBCL

de diagnose van PMBCL kan uitdagend zijn omdat de histologische kenmerken overlappen met nodulair scleroserend Hodgkinlymfoom (HL). PMBCL heeft echter verschillende kenmerken. Vanuit biologisch oogpunt heeft PMBCL veel overeenkomsten met klassieke HL, waaronder activering van de Jak-STAT en NF-kB routes en immuunontduiking, waarschijnlijk als gevolg van downregulatie van MHC klasse I en II en upregulatie van geprogrammeerde dood liganden.

de maligne cellen drukken B-celmarkers uit (CD19, CD20, CD22 en CD79a), maar niet oppervlakte-immunoglobuline. CD30 expressie is zwak en CD15 is negatief. De transcriptiefactoren van de B-cel zijn vaak positief, met inbegrip van PAX5, OCT2, BCL6, en BOB1.

klinisch presenteert PMBCL zich doorgaans als een omvangrijke mediastinale massa. Lokale infiltratie aan de long, borstwand, pleura, of pericardium is gemeenschappelijk. Ook, in tegenstelling tot andere NHL subtypes, PMBCL heeft een vrouwelijke overheersing.

voorafgaande therapie voor PMBCL

omdat PMBCL soms voorkomt, varieert de klinische behandeling van centra, met geen enkele standaardzorg en weinig prospectieve studies om een standaard therapeutische aanpak vast te stellen. Terwijl een verscheidenheid van vooraf chemotherapie benaderingen zijn bestudeerd, is er geen consensus over het optimale regime. Het gebruik van RT varieert ook tussen centra, met inspanningen om de blootstelling aan RT in deze jonge, voornamelijk vrouwelijke bevolking te verminderen, gezien het risico op toxiciteit op lange termijn.

volwassen benadering

hoewel er geen enkele benadering is voor initiële therapie, wordt in de meeste centra een rituximab-en antracyclinebevattend regime gebruikt. In de VS zijn het chop-regime (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) en daaropvolgende R-CHOP (rituximab-CHOP), die goed zijn vastgesteld in DLBCL, historisch gezien de standaardbehandeling van PMBCL geweest. Sommige Europese centra hebben de meer dosis-dichte V/MACOP-B (etoposide of methotrexaat, doxorubicine, cyclofosfamide, vincristine, prednison, bleomycine) regimes gebruikt. R-CHOP en V / MACOP-B worden meestal toegediend in combinatie met consolidatieve straling voor de meeste patiënten. Beide regimes worden gewoonlijk gegeven in combinatie met RT.

recenter zijn dosisintensieve regimes zonder RT onderzocht. Gebaseerd op bemoedigende resultaten met alleen dosisgecorrigeerde etoposide, prednison, vincristine, cyclofosfamide, doxorubicine en rituximab (DA-EPOCH-R), veel centra in de VS bewegen zich naar deze behandelingsbenadering; nochtans, zijn prospectieve, multicenter studies nodig om te bevestigen dat DA-EPOCH-R superieur aan R-CHOP is.

pediatrische benadering

pediatrische patiënten met Burkitt lymfoom, DLBCL of PMBCL zijn in het verleden behandeld volgens dezelfde protocollen. Deze regimes bestaan uit afwisselende cycli van DOSIS-intensieve multi-agens chemotherapie, waaronder doxorubicine, hoge dosis methotrexaat, en intrathecale chemotherapie voor profylaxe van het centrale zenuwstelsel. Deze patiënten krijgen doorgaans geen consolidatieve RT.

Studies zijn nu bezig met het evalueren van het Da-EPOCH-R regime bij pediatrische patiënten, met gebeurtenisvrije overlevingspercentages variërend van 69% na twee jaar tot 81% na drie jaar. Veel centra in de VS gebruiken DA-EPOCH-R, terwijl veel centra in Europa volgen de Frans-Amerikaans-Britse / volwassen B-cellymfoom, of FAB/LMB, regime, met of zonder rituximab.

geval 1: diagnose en behandeling van PMBCL

een 18-jarige vrouw vertoont een voorgeschiedenis van rugpijn van één maand en een voorgeschiedenis van koorts en progressieve dyspneu van twee weken. Bloedonderzoek onthult een lactaat dehydrogenase niveau (LDH) van 716 IU/L, en een borst CT-scan onthult een 12,1 cm × 7,4 cm anterieure mediastinale massa met Massa effect op de aortaboog en belangrijkste longslagader en compressie van de superieure vena cava. Er zijn verschillende kleine pulmonale knobbeltjes tot 1 cm groot. Er is een kleine pericardiale effusie en matige pleurale effusies. Biopsie van de mediastinale massa onthult een abnormale B-celpopulatie die positief is voor CD19 en CD20 en negatief voor CD5, CD10 en oppervlakte-immunoglobuline.

microscopisch onderzoek toont een diffuse proliferatie aan van atypische middelgrote tot grote lymfoïde cellen die positief zijn voor CD20, BCL6, BCL2, MUM1 en CD23 en zwak positief voor CD30. Ze zijn negatief voor CD3, CD10 en CD15.

omdat deze bevindingen consistent zijn met PMBCL, wordt een PET-scan uitgevoerd. De mediastinale massa is FDG-avid, met een maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV) van 20,4. De pulmonale knobbeltjes zijn ook FDG-avid, met SUV variërend van 3.0 tot 5.4. Er zijn geen afwijkingen onder het middenrif. Beenmerg en cerebrospinale vloeistof zijn negatief voor lymfoom.

commentaar op Geval 1: Deze patiënt heeft een typische presentatie van PMBCL met een grote mediastinale massa, pleurale en pericardiale effusies en gemetastaseerde ziekte naar de longen. Ze heeft verschillende risicofactoren die geassocieerd kunnen worden met een inferieure uitkomst, waaronder LDH boven de bovengrens van de normale waarde, mediastinale massa >10 cm, en ziekte in een gevorderd stadium. Ze heeft geen ziekte in het beenmerg of het centrale zenuwstelsel, wat ook typisch is voor PMBCL. Gezien de compressie van grote bloedvaten uit de mediastinale massa, evenals de pleurale en pericardiale effusies, ze vereist onmiddellijke start van de therapie.

deze patiënt, die als een AYA wordt beschouwd, kan redelijkerwijs worden behandeld met een regime voor volwassenen of kinderen. Ik gebruik het Da-EPOCH-R-regime voor de initiële behandeling van PMBCL. Gegevens suggereren dat de meeste patiënten een goede ziektecontrole kunnen bereiken zonder het gebruik van RT, hoewel er bij dit regime bezorgdheid blijft bestaan over toxiciteit op lange termijn vanwege de hoge cumulatieve blootstelling aan anthracycline. Andere te overwegen toxiciteiten zijn het risico op secundaire maligniteiten als gevolg van etoposide-en gonadale toxiciteit van cyclofosfamide, met als gevolg onvruchtbaarheid.

Consolidatieve bestralingstherapie voor PMBCL

Consolidatieve RT kan patiënten converteren van een partiële respons naar een complete respons (CR) na chemotherapie. De rol van RT bij alle patiënten, en in het bijzonder bij patiënten met een goede respons op chemotherapie, is echter onbekend.

FDG-PET–geleide behandelingsbeslissingen

FDG-PET wordt routinematig uitgevoerd bij de voltooiing van chemo-immunotherapie in PMBCL om de remissiestatus te beoordelen. Patiënten met een negatieve PET-scan aan het einde van de therapie, doorgaans gedefinieerd als Deauville-score van 1 tot 3, hebben betere resultaten vergeleken met patiënten met een positieve PET-scan, met vijf jaar progressievrije overleving van respectievelijk 99% en 68% (p<0,001).

meer recentelijk werd FDG-PET gebruikt om patiënten te identificeren voor wie RT veilig kan worden weggelaten, en onderzoek heeft aangetoond dat patiënten met een negatieve PET-scan aan het einde van de therapie die consolidatieve RT kregen, vergelijkbare resultaten hadden als patiënten met een positieve scan die geen verdere therapie kregen.

toekomstige studies die de voorspellende rol van FDG-PET in PMCBL evalueren, kunnen ook parameters omvatten die verder gaan dan de Deauville-score, zoals totale laesieglycolyse, metabolisch tumorvolume en metabole heterogeniteit.

zaak 1 Follow-Up: Consolidatieve bestraling in PMBCL

zodra de diagnose van PMBCL is bevestigd, start de patiënt de behandeling met DA-EPOCH-R. haar behandelingskuur is opmerkelijk voor een diepe veneuze trombose in de bovenste ledematen tijdens cyclus 1, waarvoor zij enoxaparine krijgt toegediend, en ongecompliceerde febriele neutropenie na cyclus 2. Ze vervolgt met DA-EPOCH-R voor een totaal van zes cycli. Ongeveer zes weken later, ondergaat ze een herhaal PET / CT-scan die laat zien dat de mediastinale massa nu meet 6,3 cm × 1,7 cm en heeft een SUV van 4.0. De pulmonale modules zijn verdwenen. Ze krijgt een Deauville score van 4. Moet ze verdere therapie krijgen?

commentaar op Geval 1: De optimale aanpak van patiënten met een positieve PET-scan aan het einde van de therapie is onduidelijk en vormt een bijzondere uitdaging voor artsen, die een evenwicht moeten vinden tussen het maximaliseren van de genezing en het minimaliseren van toxiciteit op lange termijn. Mijn aanpak zou zijn om nauw te volgen met een herhaling FDG-PET in zes tot acht weken zonder verdere behandeling. Als de laesie toeneemt in omvang of in FDG opname bij herhaalde beeldvorming, zou ik een biopsie overwegen om te bepalen of de patiënt primaire refractaire ziekte heeft. Als de laesie is verbeterd of onveranderd op herhaalde beeldvorming, zou ik blijven volgen zonder tussenkomst.

behandeling van recidiverende/refractaire PMBCL

PMBCL kan recidief of refractair zijn voor de therapie in een vroeg stadium, met een mediane tijd tot progressie van acht maanden vanaf de diagnose; de meeste gevallen treden op tijdens de behandeling of binnen 12 maanden na voltooiing. Op het moment van terugval, kan de ziekte metastaseren voorbij het mediastinum, met inbegrip van extranodale plaatsen, zoals de lever, alvleesklier, nier, en het centrale zenuwstelsel.

voor patiënten die niet eerder RT hebben gekregen en die een ziekte hebben die beperkt is tot het mediastinum, kan RT alleen curatief zijn. Voor alle andere, de behandeling van recidiverende/refractaire ziekte is typisch hoge dosis chemotherapie, met of zonder RT, gevolgd door autologe hematopoëtische cel transplantatie (AHCT). Tweedline behandelschema ‘ s zijn vergelijkbaar met die gebruikt bij DLBCL en omvatten R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatine, etoposidefosfaat) en R-DHAP (rituximab, dexamethason, hoge dosis cytarabine, cisplatine).

recidiverende ziekte kan refractair zijn voor chemotherapie, en de resultaten in dergelijke gevallen zijn slecht. Voor patiënten met chemotherapie-gevoelige ziekte die AHCT ondergaan, zijn de resultaten gunstiger en vergelijkbaar met recidiverende DLBCL.

immunotherapie bij pmbcl

pmbcl tumoren vertonen talrijke moleculaire veranderingen die vatbaar kunnen zijn voor targeting met nieuwe therapieën.

in juni 2018, de VS Food and Drug Administration keurde pembrolizumab goed, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat PD-1 bindt om de interactie tussen PD-1 en PD-1 liganden te voorkomen, voor volwassen en pediatrische patiënten met refractaire PMBCL of bij wie de ziekte recidiveerde na twee of meer eerdere therapielijnen. De beslissing was gebaseerd op de resultaten van de éénarmige KEYNOTE-170-studie, waarin intraveneus pembrolizumab 200 mg om de drie weken leidde tot een totale respons van 45%, inclusief een CR-percentage van 11%. Andere checkpoint-remmers worden onderzocht bij B-cellymfoom, waaronder PMBCL.

Anti-CD19 chimerische antigenreceptor (CAR) T-cellen hebben activiteit aangetoond in CD19-positieve B-cellymfomen en kunnen een opkomende therapie voor PMBCL zijn.

geval 2: Behandeling van recidiverende / refractaire PMBCL

een 20-jarige vrouw presenteert zich op de spoedeisende hulp met een voorgeschiedenis van drie weken van hoesten en een voorgeschiedenis van één week van een “knobbel” die uit haar linkerborst uitsteekt. PET / CT scan onthult een voorste mediastinale massa en linker infraclaviculaire en linker subpectorale lymfeklieren. Een biopsie van de massa komt overeen met PMBCL. Ze wordt behandeld met zes cycli van DA-EPOCH-R en haar PET/CT scan aan het einde van de therapie toont een afname in de grootte en FDG opname van de mediastinale massa (Deauville score = 3). De infraclaviculaire en subpectorale lymfeklieren zijn verdwenen. Ze krijgt geen RT.

vier maanden later krijgt ze koorts en hoest. Een PET / CT-scan onthult een toename van de grootte en FDG opname van de mediastinale massa, veelvoudige nieuwe bilaterale pulmonale knobbeltjes, en een pet-avid laesie aan het hoofd van de alvleesklier. Een biopsie van de mediastinale massa bevestigt recidiverende PMBCL.

commentaar op zaak 2: Deze patiënt ontwikkelde kort na het beëindigen van de behandeling recidiverend PMBCL en vertoonde gedissemineerde ziekte. Dit patroon komt vaak voor bij gevallen van recidiverende/refractaire PMBCL en vereist agressieve therapie gezien de slechte prognose. Mijn benadering van deze patiënt zou een hoge dosis therapie zijn om te proberen remissie te induceren als ze chemotherapie-gevoelige ziekte vertoont, gevolgd door AHCT.

in dit geval kan RT voor of na AHCT worden overwogen, omdat de patiënt geen RT bij de initiële behandeling kreeg. Ik gebruik R-ICE als secondline inductietherapie. Voor patiënten die niet reageren op secondline therapie, zou ik overwegen het aanbieden van een klinische proef van een nieuw middel, prioritering checkpoint remmers of CD19 CAR T cel therapie, gezien de bemoedigende voorlopige resultaten.

toekomstige richtingen

de unieke klinische en biologische kenmerken van PMBCL rechtvaardigen een behandelingsbenadering die verschilt van andere B-cel NHL subtypes. Er is geen standaardzorg voor voorafgaande behandeling, hoewel de meeste groepen een chemoimmunotherapieregime gebruiken dat bestaat uit rituximab en een anthracycline. De rol van end-of-therapy FDG-PET scans om consolidatieve therapiebeslissingen te begeleiden is nog steeds in onderzoek. Nieuwe middelen zoals pembrolizumab kunnen ten goede komen aan patiënten met refractaire ziekte en kunnen uiteindelijk worden gebruikt in de voorafgaande behandeling om de initiële responspercentages te verbeteren. Omdat PMBCL voornamelijk voorkomt in de Aya-populatie, kunnen samenwerkingsverbanden tussen pediatrische en volwassen groepen helpen om de resultaten van dit zeldzame NHL-subtype te bevorderen.