heeft deze patiënt geneesmiddelgeïnduceerde lupus?

geneesmiddelgeïnduceerde lupus (DIL) wordt al meer dan een halve eeuw erkend. Voor praktische doeleinden betekent deze diagnose de ontwikkeling van een lupus-achtige ziekte met karakteristieke klinische en serologische afwijkingen na blootstelling aan een gewraakte agent. In de meeste, maar niet alle gevallen, zal de ziekte naar verwachting verdwijnen met het staken van het gewraakte middel, hoewel ontstekingsremmende en immunosuppressiva nodig kunnen zijn om systemische of focale ontsteking te verminderen.

bovendien, zodra de door het geneesmiddel geïnduceerde ziekte wegvalt, treedt de klinische ziekte niet meer op, tenzij de patiënt opnieuw wordt behandeld met dezelfde of soortgelijke medicatie. Onderscheid tussen Nieuw ontstaan SLE veroorzaakt door een geneesmiddel, b.v. sulfonamiden, en geneesmiddel geïnduceerde lupus secundair aan een aantal agentia kan moeilijk of onmogelijk zijn, tenzij de ziekte chronisch wordt. Hoewel het onderscheid significante prognostische implicaties heeft, verandert het onmiddellijke therapie en beheer niet.

risicofactoren voor geneesmiddelgeïnduceerde lupus zijn traag acetylator fenotype, oudere leeftijd, HLA DR4 en het complement C4 null allel.

geneesmiddelgeïnduceerde lupus is vergelijkbaar met, maar verschilt van geneesmiddelgeïnduceerde Anca positieve systemische necrotiserende vasculitis en nefritis en van geneesmiddelgeïnduceerd Churg Strauss syndroom. Inderdaad, dezelfde medicatie kan leiden tot een of het andere syndroom. Onderscheid is belangrijk om een goede therapeutische respons te garanderen.

geneesmiddelgeïnduceerde syndromen zullen hieronder eerst per specifiek geneesmiddel en vervolgens in enkele omstandigheden per syndroom worden beoordeeld. De hieronder besproken agentia zijn geenszins een volledige lijst van gemelde gewraakte agentia, maar vertegenwoordigen vaak voorkomende klinische scenario ‘ s. Meer volledige compendia van beledigende agenten worden genoteerd in de sectie referenties.

geneesmiddelen geassocieerd met DIL

sulfonamiden

Dit is de eerste klasse van geneesmiddelen die in de jaren 1940 door geneesmiddelen geïnduceerde lupus veroorzaken. afgezien van sulfasalazine, dat hieronder wordt besproken, worden sulfonamideantibiotica niet vaak aangetroffen. Nochtans, sulfa antibiotica worden over het algemeen gevoeld om ziektevlammen in patiënten met systemische lupus te veroorzaken.

Hydralazine (Apresoline)

Dit antihypertensivum veroorzaakte geneesmiddelgeïnduceerde lupus in de vroege jaren 1950, kort nadat het in de klinische praktijk werd geïntroduceerd. Het leidt tot een lupus-achtige toestand op een dosisafhankelijke manier. DIL ontwikkelt zich zelden onder 100mg / dag, met risico die bij hogere dosissen toenemen. Als idiopathische lupus, is het gemeenschappelijker en ontwikkelt zich bij lagere dosissen in vrouwen dan mannen.

klinisch ontwikkelen patiënten + ANA en anti-H1 histone antilichamen. Dominante kenmerken zijn constitutionele symptomen en artritis. Minder vaak ontwikkelen zich huiduitslag en serositis en minder vaak nog kunnen glomerulonefritis en vasculitis worden waargenomen.

Hydralazine was het eerste geneesmiddel dat werd herkend als een klinisch significant risico met frequentieschattingen van DIL van 10% bij hogere doses. Zoals zal worden opgemerkt met andere agenten hieronder, kan dit medicijn ook aanwezig zijn met een Anca + (MPO) vasculitis syndroom. Beide syndromen kunnen verdwijnen als de behandeling met hydralazine wordt gestaakt, maar hebben eerder ontstekingsremmende suppressie nodig dan sommige van de hieronder vermelde middelen.

procaïnamide (Pronestyl)

dit antiaritmicum werd 10 jaar na hydralazine geassocieerd met DIL. Vanwege het grote aantal patiënten dat dit middel heeft voorgeschreven en het risico van ongeveer 20-30% om DIL te ontwikkelen, wordt het vaak gezien als het model van DIL. 90% van de patiënten ontwikkelt geà soleerd + ANA na een jaar therapie.

procaïnamide DIL manifesteert zich met + ANA, constitutionele symptomen, artritis en serositis. Glomerulonefritis, gezien met hydralazine is niet typisch deel van dit syndroom. Zoals bij de meeste Dil-syndromen worden anti-DS DNA-antilichamen niet vaak gezien en is hypocomplementemie meestal afwezig.

patiënten met dit syndroom ontwikkelen IgG-antilichaam tegen Histon (anti-H2A-H2B DNA) terwijl de meeste patiënten die geïsoleerd +ANA ontwikkelen negatief zijn of IgM-antilichaam tegen Histon hebben. Terwijl steroïden nodig kunnen zijn om ontsteking te verminderen, dit syndroom remt met stopzetting van procaïnamide.

isoniazide (INH)

het wereldwijde gebruik van INH is significant toegenomen omdat tuberculose prominent is geworden in het tijdperk van de HIV-pandemie. Isoniazide, waarvan lang is vastgesteld dat het ANA induceert (ongeveer 25% van de blootgestelde patiënten), geeft een laag risico op het ontwikkelen van een lupusachtige toestand (ongeveer 1%). De manifestaties zijn vergelijkbaar met door procaïnamide geïnduceerde LE en remits met stopzetting van INH.

anticonvulsiva

difenylhydantoïne (Dilantin) en Carbamazepine (Tegretol): al vroeg erkend als een risico op het ontwikkelen van geneesmiddelgeïnduceerde lupus, is er onenigheid geweest met deze geneesmiddelen over de vraag of hun oorspronkelijke recept was voor epileptische aanvallen als gevolg van occulte systemische lupus. Deze middelen, met name Carbamazepine, zijn betrokken bij huidaandoeningen, met name subacute lupus zoals hieronder beschreven en onlangs met livedo racemosa.

Minocycline (Minocin)

Minocycline is een lipofiel antibioticum dat talg doordringt en actief is tegen propionibacteriumacne. Het wordt algemeen voorgeschreven voor acne en is tetracycline het vaakst geassocieerd met drug-veroorzaakte lupus (geschat om vijf keer waarschijnlijker te associëren met DIL dan andere tetracyclines, zoals Doxycycline, ook voorgeschreven voor acne evenals de ziekte van Lyme).

Minocycline kan zich voordoen als een typisch DIL-syndroom met of zonder hepatitis, of als geïsoleerde auto-immuunhepatitis en met livedo of vasculitis. Net als idiopathische SLE is er een vrouwelijke overheersing. Serologieën zijn robuust en kunnen naast + ANA ook + DS DNA, anti-Sm en anti-Histon antilichamen bevatten.

net als andere voorbeelden van DIL liggen de complementniveaus doorgaans binnen de normale grenzen. Positieve P-ANCA (MPO) kan worden gezien. Dit syndroom zal naar verwachting met terugtrekking van drug maar Steroid afschaffing vereisen.

Sulfasalazine (Azulfidine) en 5 – ASA (Mesalamine)

dit syndroom werd oorspronkelijk beschreven in 1965 bij een patiënt met colitis behandeld met sulfasalazine. Sinds die tijd, wordt het erkend als voorkomend zowel met sulfasalazine als met de niet-sulfa 5-ASA delen. Het kan opnieuw optreden bij hernieuwde toediening van een van beide middelen.

dit syndroom lijkt op andere gevallen van DIL, maar kan onderscheidend zijn in het produceren van serositis syndromen. Inderdaad de meest voorkomende lupus-achtige ziekte kan geïsoleerde pericarditis.

net als bij patiënten met colitis kunnen patiënten met reumatoïde artritis die behandeld worden met sulfasalazine DIL ontwikkelen. Ongeveer 10% van de met sulfasalazine behandelde RA-patiënten loopt risico. De aanwezigheid van reeds bestaande ANA, verhoogd il-10 en HLA DRB1 0301 haplotype lijkt dit risico te vergroten.

TNF-alfa-antagonisten (infliximab/Remicade, etanercept/Enbrel, adalimumab/ Humira, certolizumab pegol/Cimzia en golimumab/Simponi)

het wijdverspreide gebruik van TNF-antagonisten voor de behandeling van inflammatoire darmziekten (ziekte van Crohn), reumatoïde artritis en spondyloarthropathie heeft geleid tot de erkenning dat auto-immuniteit zowel versterkt als onderdrukt kan worden door deze middelen. Naast de ontwikkeling van systemische lupus zijn er talrijke meldingen van paradoxale ontwikkeling of verergering van psoriasis, sarcoïdose en demyeliniserende aandoeningen.

vroege waarnemingen met infliximab toonden de ontwikkeling aan van + ANA en anti-DNA antilichamen. Talrijke studies hebben de frequente ontwikkeling van ANA-en DNA-antilichamen bevestigd, hoofdzakelijk gericht op IgM in plaats van IgG-DNA. DIL is aanzienlijk minder gemeenschappelijk dan ontwikkeling van autoantilichamen.

vergeleken met andere voorbeelden van DIL komt hypocomplementemie vaker voor en antihiston antilichamen minder vaak voor. De klinische presentatie kan vergelijkbaar zijn met andere Dil toestanden met het zeldzame voorkomen van glomerulonefritis en vasculitis.

Anti-TNF antilichamen kunnen meer kans hebben om auto-immuniteit te induceren dan het receptor fusie-eiwit (etanercept) en adalimumab kan minder kans hebben om DIL te induceren dan infliximab. Als alternatief kan langere klinische ervaring met infliximab en etanercept meer Dil weerspiegelen bij deze middelen, alleen als gevolg van intensiever gebruik.

Er is beperkte ervaring met het gebruik van een alternatieve TNF-antagonist na ontwikkeling van DIL. Williams en Cohen bespraken onlangs de beperkte gepubliceerde ervaring van tien succesvolle voorbeelden van rechallenge met een tweede agent.

behandeling van door TNF-antagonisten geïnduceerde DIL omvat het staken van de behandeling en het gebruik van corticosteroïden, antimalariamiddelen en immunosuppressie, waaronder Rituximab. Deze laatste behandelde met succes DIL evenals de onderliggende reumatoïde artritis in die gevallen.

cytokinen

Interferon-alfa werd gebruikt voor de behandeling van zowel kanker als hepatitis C. In beide groepen patiënten ontwikkelde zich Auto-immuniteit, zowel door de productie van auto-antilichamen als door klinische ziekte. Het dominante klinische syndroom was een auto-immuunziekte van de schildklier.

bij minder dan 1% van alle behandelde patiënten heeft zich DIL ontwikkeld. Aangezien een wanordelijke cytokinebalans in toenemende mate wordt gewaardeerd bij idiopathische systemische lupus erythematosus met immuuncomplex-upregulatie van interferon-alfa, is het misschien verrassend dat de incidentie van DIL niet hoger is dan gemeld.

IL – 2 is al 20 jaar beschikbaar voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom en niercelkanker. Talrijke gevallen van auto-immune schildklierziekte, vasculitis en artritis zijn gemeld, waaronder inductie van ANA, hoewel niet volledig DIL.

Imiquimod (Aldara)

Imiquimod is een Toll-achtige receptor 7 en 8-agonist die wijdverbreid wordt gebruikt voor de behandeling van genitale wratten, actinische huidbeschadiging en basaalcelcarcinoom. De gerapporteerde acties omvatten stimulering van de pro-inflammatoire cytokineproductie met versterkte th1-immuunrespons en met productie van interferon-alfa en TNF-alfa.

hoewel er nog maar weinig meldingen zijn van de activiteit van het middel bij lupus, is het de moeite waard om deze associatie op te merken gezien het grote aantal patiënten dat het geneesmiddel kreeg en de toenemende meldingen van werkzaamheid bij huidkanker, waaronder melanoom. Net als de TNF-antagonisten die een dubbel effect kunnen hebben op het ziekteproces, is gemeld dat imiquimod zowel verbetert als leidt tot huidlupus.

hoewel eerdere rapporten suggereerden dat het een effectieve behandeling was voor resistente discoïde lupus, suggereren Meer recente rapporten dat het subacute cutane lupus, of lupus-achtige interface dermatitis kan veroorzaken. De door Imiquimod geïnduceerde dermatitis verdwijnt naar verwachting bij stopzetting van de blootstelling.

pesticiden en huishoudelijke chemicaliën

beroeps-en milieuverleden worden vaak over het hoofd gezien in de zorg van patiënten. In combinatie met gevoeligheidsloci wordt aangenomen dat de omgeving een grote, zo niet noodzakelijke rol speelt in de expressie van ziekten.

wanneer een geneesmiddel waarvan is vastgesteld dat het lupus veroorzaakt, aan een patiënt is voorgeschreven, is de associatie gemakkelijk te zien. Moeilijker maar belangrijker om vast te stellen zijn de blootstelling aan het milieu. De chemische producten van zorg omvatten die met estrogenic of anti-androgen gevolgen. Betrokken chemische stoffen zijn pesticiden, acrylamiden (bindmiddelen), hydrazine en ftalaten.

Geneesmiddelgeïnduceerd anti-fosfolipide antilichaamsyndroom

geïsoleerd of geassocieerd met andere manifestaties van DIL, anti-fosfolipide antilichaamsyndroom is geassocieerd met meerdere geneesmiddelen waaronder propylthiouracil, sulfasalazine en interferon alfa-2a. patiënten kunnen een huidreactie met livedo reticularis en trombotische verschijnselen ervaren.

Subacute cutane lupus

vormen van cutane lupus omvatten acute, discoïde, tumide, subacute en profundus. Subacute cutane lupus wordt steeds meer erkend als drug-geïnduceerd met een proliferatie van recente rapporten uitbreiding van de lijst van beledigende agenten. Deze vorm van lupus wordt gekenmerkt door een lichtgevoelige, erythemateuze dermatitis, met niet-littekens schilferige papels en plaques vaak in ringvormige vorm.

betrokken categorieën geneesmiddelen zijn diuretica, ACE-remmers, calciumkanaalblokkers, TNF-antagonisten, anti-fungals, PPI ‘ s, chemotherapeutische middelen en statines.

zoals bij idiopathische subacute lupus hebben patiënten doorgaans antilichamen tegen Ro (SSa), maar in tegenstelling tot veel voorbeelden van geneesmiddelgeïnduceerde lupus hebben zij geen antihiston antilichaam. Dermatitis kan verdwijnen met het staken van het gewraakte middel of vereisen topische of systemische therapie.

welke tests moeten worden uitgevoerd?

laboratoriumtests

laboratoriumtests beginnen met routinematige studies, d.w.z. CBC, uitgebreide metabole chemie, urineanalyse en acute-fasereactanten.

testen op reumatische aandoeningen zullen volgen wanneer DIL of een andere reumatische aandoening wordt vermoed en moeten omvatten:: ANA, C3, C4, dubbel en enkelstrengs DNA-antilichaam, antilichamen tegen Sm, RNP, SSa en SSb (Ro/La), histonen en ANCA.

bij patiënten met artritis moeten reumatoïde factor en anti-CCP antilichamen worden verkregen.

beeldvorming

beeldvorming, indien geïndiceerd, zal specifiek zijn voor orgaanbetrokkenheid. Pulmonale symptomen kunnen vereisen thorax x-ray, CT-scan, en echocardiogram. Abdominale / bekkenklachten kunnen een CT-scan, angiografie of andere darmbeeldvorming vereisen.

biopsie

biopsie is grotendeels beperkt tot de analyse van rash. Hoewel de meeste laesies met het Dil-syndroom zal verminderen, zal persistentie van huiduitslag of in omstandigheden waarin DIL onzeker is biopsie vereisen. Geïsoleerde subacute huid lupus zal profiteren van de duidelijkheid van een biopsie. Onderscheid kan ook nodig zijn tussen cutane lupus en niet-lupus vasculitis.

bij patiënten met glomerulonefritis kan de nierbiopsie de therapie wijzigen. Ook kan de nierbiopsie helpen bij het onderscheid tussen DIL en pauci-immuunanca geassocieerde vasculitis/nefritis.

algehele interpretatie van testresultaten

over het geheel genomen zullen de meeste patiënten met DIL gediagnosticeerd worden op basis van syndroom, herkenning van het betrokken agens en bevestigende serologieën.

hoe moeten patiënten met geneesmiddelgeïnduceerde lupus worden behandeld?

zoals hierboven vermeld, is de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde lupus in de eerste plaats herkenning en stopzetting van het gewraakte middel. Aangezien dit syndroom wordt verwacht om weg te nemen, korte termijn steroïden kunnen worden toegevoegd met de verwachting van weinig toxiciteit.

antimalariamiddelen kunnen samen met steroïden worden toegevoegd om verbetering te helpen handhaven aangezien de steroïden worden verminderd en beëindigd. In gevallen die ernstig zijn, resistent zijn tegen de hierboven beschreven behandeling of chronisch zijn geworden, kan immunosuppressieve therapie worden toegevoegd. Een vollediger boekhouding van agenten en behandelingsstrategie kan worden gevonden in het hoofdstuk over SLE.

Wat gebeurt er met patiënten met geneesmiddelgeïnduceerde lupus?

gelukkig zullen de meeste patiënten een remitting ziekte hebben met weinig of geen permanente eindorgaanbeschadiging.

Hoe gebruik je team care?

raadplegingen worden aangegeven door orgaanspecifieke pathologie. Cardiologie, dermatologie en nefrologie worden het vaakst geraadpleegd.

zijn er richtlijnen voor de klinische praktijk ter informatie bij de besluitvorming?

Er zijn momenteel geen richtlijnen.

Wat is het bewijs?

Chang, C, Gershwin, ME. “Drug-induced lupus erythematosus”. Drug Saf. vol. 34. 2011. PP. 357-374.

Katz, u, Zandman-Goddard, G. “Drug-induced lupus: An update”. Auto-Immuniteit Beoordelingen. vol. 10. 2010. PP. 46-50.

Williams, VL, Cohen, PR. “TNF alfa-antagonist-geïnduceerd lupus-achtig syndroom: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF alpha antagonisten”. Int J Dermatol. vol. 50. 2011. PP. 619-25.

Zandman-Goddard, G, Solomon, M, Rosman, Z. “Lupus”. 2011. blz. 1-10.

Callen, JP. “Drug induced subacute cutane lupus erythematosus”. Lupus. vol. 19. 2010. blz. 1107-1111.