Case presentation: S. B. is een 48-jarige man die een acuut anterieur myocardinfarct leed en fibrinolytische therapie kreeg. De patiënt overleed ongeveer 12 uur na reperfusie. K. R. is een 68-jarige diabetische vrouw die een conventionele coronaire bypassoperatie onderging en postoperatief een low-output syndroom ontwikkelde na reperfusie. V. A. is een 55-jarige man die een verdoofd myocardium ontwikkelde na percutane coronaire reperfusie. Wat is reperfusie letsel, en waarom is het belangrijk?

reperfusie van coronaire flow is noodzakelijk om het ischemische of hypoxische myocardium te reanimeren. Tijdige reperfusie vergemakkelijkt de redding van cardiomyocyten en vermindert de cardiale morbiditeit en mortaliteit. Reperfusie van een ischemisch gebied kan echter leiden tot paradoxale cardiomyocyte dysfunctie, een fenomeen dat “reperfusie letsel” wordt genoemd.”Modaliteiten voor reperfusie omvatten niet alleen trombolyse, maar ook percutane coronaire interventie (PCI), coronaire bypass enten (CABG), en harttransplantatie. In elk van deze situaties is reperfusieschade waargenomen. We bespreken hier de fundamentele principes van reperfusie letsel vanuit een mechanistisch en farmacologisch standpunt.

Wat is reperfusie-letsel en waarom is het belangrijk?

het myocardium kan korte perioden (tot 15 minuten) van ernstige en zelfs totale myocardiale ischemie verdragen zonder cardiomyocytsterfte als gevolg. Hoewel de cardiomyocyten ischemisch letsel lijden, is de schade omkeerbaar met onmiddellijke arteriële reperfusie. Inderdaad, dergelijke voorbijgaande periodes van ischemie worden aangetroffen in de klinische situaties van angina pectoris, coronaire vasospasme, en ballon angioplastiek, en zijn niet geassocieerd met gelijktijdige myocyt celdood.1,2 met toenemende duur en ernst van ischemie, echter, grotere cardiomyocyt schade kan ontwikkelen, met een predispositie voor een spectrum van reperfusie-geassocieerde pathologieën, collectief genoemd reperfusie letsel.3 reperfusie letsel resulteert in myocytschade door myocardiale bedwelming, microvasculaire en endotheelschade, en irreversibele celschade of necrose (dodelijk reperfusie letsel genoemd; figuur 1).3,4

myocardiale bedwelming is de best vastgestelde manifestatie van reperfusie-letsel.5,6 het wordt gedefinieerd als ” langdurige postischemische dysfunctie van levensvatbaar weefsel geborgen door reperfusie,”1,2,7 en werd aanvankelijk beschreven door Heyndrickx et al in 1975.8 in dit scenario resulteert reperfusie van ofwel een globaal of regionaal ischemisch myocardiaal weefsel in een periode van langdurige, maar reversibele, contractiele dysfunctie. Het myocardium is in wezen “verdoofd” en vereist een langere periode voordat volledig functioneel herstel. Het klinische correlaat van een verdoofd myocardium kan worden gevonden na reperfusie van een wereldwijd ischemisch myocardium (hartstilstand tijdens hartchirurgie), of in de setting van regionale ischemie en reperfusie (PCI, trombolyse, instabiele angina, en stress – of oefening-geïnduceerde angina).1,2,5

microvasculaire disfunctie is een andere manifestatie van reperfusie-letsel.9-11 reperfusie veroorzaakt uitgesproken endotheelceldisfunctie, wat resulteert in vasoconstrictie, bloedplaatjes-en leukocytenactivering, verhoogde oxidantproductie en verhoogde vocht-en eiwitextravasatie (hieronder besproken). Hoewel zeldzame, ernstige microvasculaire disfunctie een adequate perfusie na reperfusie kan beperken, een fenomeen dat “no-reflow”wordt genoemd.

reperfusie van een ernstig ischemisch myocardium kan ook leiden tot myocytsterfte en necrose (letaal reperfusie-letsel). Dit komt gewoonlijk in cardiomyocytes voor die ernstig door ischemie zijn verwond maar ook in omkeerbaar verwonde myocytes kunnen ontwikkelen. Een verstorende vorm van necrose, de zogenaamde contractiebandnecrose (Figuur 2), is gedocumenteerd en wordt toegeschreven aan massale myofibrilcontractie na reperfusie-geïnduceerde calcium terugkeer (Figuur 2). Deze vorm van reperfusie letsel is de meest ernstige en is duidelijk onomkeerbaar.

bewijs van verdoofd myocardium is uitgebreid gedocumenteerd na reperfusie van een acuut myocardinfarct, de deflatie van angioplastieballon, stopzetting van inspanning bij patiënten met coronaire hartziekte, reperfusie na cardiopulmonale bypass en reperfusie na ischemische stress veroorzaakt door dobutamine of dipyridamol.1,2,4–6,12–15 het bedwelmen kan ook een belangrijke veroorzakende factor in de ontwikkeling van ischemische cardiomyopathie zijn, waarbij herhaalde episoden van myocardischemie en reperfusie tot de ontwikkeling van hartverlamming kunnen leiden.5

wat zijn de mediatoren van reperfusie-letsel?

verschillende mechanismen en mediatoren van reperfusie-letsel zijn beschreven. De meest geciteerde omvatten zuurstof vrije radicalen, intracellular calcium overbelasting, endothelial en microvasculaire dysfunctie, en veranderde myocardiale metabolisme.9-11, 16-18

zuurstof vrije radicalen

de productie van excessieve hoeveelheden reactieve zuurstofsoorten is een belangrijk mechanisme voor reperfusieschade. Moleculaire zuurstof, wanneer opnieuw ingevoerd in een eerder ischemisch myocardium, ondergaat een sequentiële vermindering die tot de vorming van zuurstof vrije radicalen leidt. Een historische studie door Bolli en collega ‘ s19 toonde aan dat krachtige oxidant radicalen, zoals superoxide anion, hydroxyl radicaal, en peroxynitriet, worden geproduceerd binnen de eerste paar minuten van reflow en spelen een cruciale rol in de ontwikkeling van reperfusie letsel. Zuurstof vrije radicalen kunnen ook worden gegenereerd uit andere bronnen dan reductie van moleculaire zuurstof. Deze bronnen omvatten enzymen, zoals xanthineoxidase, cytochroomoxidase, en cyclo-oxygenase, en de oxidatie van catecholamines.

reperfusie is ook een krachtige stimulus voor activering en accumulatie van neutrofielen, 17 die op hun beurt dienen als krachtige stimuli voor de productie van reactieve zuurstofsoorten. Zuurstof-afgeleide vrije radicalen veroorzaken schade door te reageren met meervoudig onverzadigde vetzuren, wat resulteert in de vorming van lipideperoxiden en hydroperoxiden die het sarcolemma beschadigen en de functie van membraangebonden enzymsystemen aantasten. Vrije radicalen stimuleren de endotheliale afgifte van bloedplaatjes activerende factor, die meer neutrofielen aantrekt en de productie van oxidant radicalen en de mate van reperfusie letsel versterkt. Reactieve zuurstofsoorten doven ook stikstofmonoxide, overdrijven endothelial letsel en microvasculaire dysfunctie. Naast een verhoogde productie is er ook een relatieve deficiëntie in endogene oxidanten die enzymen opruimen, wat de door vrije radicalen gemedieerde cardiale dysfunctie verder overdrijft.

endotheliale dysfunctie en microvasculaire schade

reperfusie resulteert in uitgesproken endotheliale celdisfunctie.9,18 endotheel-afhankelijke vasodilatatie is verminderd, terwijl de reacties op endotheel-afhankelijke vasoconstrictoren overdreven zijn. Een verhoogde productie van krachtige vasoconstrictoren, zoals endotheline-1 en zuurstofvrije radicalen, verhoogt de coronaire vasoconstrictie en vermindert de bloedstroom. Bovendien vergemakkelijkt endotheliale dysfunctie de expressie van een protrombotisch fenotype dat wordt gekenmerkt door bloedplaatjes-en neutrofielactivering, belangrijke mediatoren van reperfusie-letsel. Zodra neutrofielen contact maken met het disfunctionele endotheel, worden ze geactiveerd, en in een reeks van goed gedefinieerde stappen (rollen, stevige therapietrouw, en transmigratie) migreren ze naar gebieden van weefselschade door endotheliale celverbindingen 9,17,18 (Figuur 2).

veranderingen in Calciumbehandeling

veranderingen in intracellulaire calciumhomeostase spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van reperfusie-letsel.Ischemie en reperfusie zijn geassocieerd met een toename van intracellulair calcium; dit effect kan verband houden met een verhoogde inname van sarcolemmaalcalcium via calciumkanalen van het L-type of kan secundair zijn aan veranderingen in de sarcoplasmatische calciumcirculatie van het reticulum. Naast intracellulaire calciumoverbelasting zijn veranderingen in de gevoeligheid van het myofilament voor calcium betrokken bij reperfusie-schade. Activering van calcium-afhankelijke proteasen (calpain I) met als gevolg myofibril proteolyse is gesuggereerd om reperfusie schade te onderstrepen, net als proteolyse van troponine I.20,21

veranderd Myocardmetabolisme

reperfusie van een ischemisch myocardium resulteert in veranderd myocardmetabolisme, wat op zijn beurt kan bijdragen tot vertraagd functioneel herstel. Bijvoorbeeld, cardioplegische arrestatie en aorta cross-clamping tijdens hartchirurgie induceren anaërobe myocardiale metabolisme met een nettoproductie van lactaat.Belangrijk is dat de lactaatafgifte aanhoudt tijdens reperfusie, wat wijst op een vertraagd herstel van het normale aërobe metabolisme.Persisterende lactaatproductie na reperfusie voorspelt postoperatieve ventriculaire disfunctie die ondersteuning van de intra-aorta-ballonpomp vereist.Ook wordt de activiteit van mitochondriale pyruvaatdehydrogenase (PDH) geremd door 40% na ischemie en blijft tot 30 minuten na reperfusie depressief.Bovendien is het herstel van de postischemische myocardiale functie afhankelijk van het herstel van de PDH-activiteit. Deze resultaten suggereren dat persistent anaeroob metabolisme een belangrijke bijdrage kan leveren aan onvoldoende postoperatieve ventriculaire functie; het verbeteren van het herstel van aërobe myocardiale metabolisme tijdens reperfusie kan dienen als een belangrijk doel voor reperfusie letsel. Interventies die de overgang van anaeroob naar aeroob myocardiaal metabolisme (insuline, adenosine) verbeteren, vergemakkelijken het snelle herstel van aeroob metabolisme en linker ventriculaire functie na reperfusie van de post–cardiale chirurgie.

endogene beschermende mechanismen

het myocardium is de bron van endogene beschermende mechanismen die worden gestimuleerd tijdens reperfusie. Deze endogene cardioprotectieve strategieën dienen om de schadelijke mechanismen zoals hierboven beschreven tegen te gaan. In veel gevallen zijn ze echter onvoldoende om reperfusie-letsel te voorkomen. De belangrijkste endogene beschermende mechanismen zijn adenosine productie, opening van ATP-gevoelige kalium kanalen (KATP), en release van No.26 hoewel de details van endogene cardioprotectie zijn buiten het bereik van deze update, is het belangrijk op te merken dat deze mechanismen zijn benut vanuit farmacologische en therapeutische standpunten (hieronder besproken).

Wat is de invloed van cardiovasculaire risicofactoren op reperfusie-letsel?

cardiovasculaire risicofactoren, waaronder hypercholesterolemie, diabetes en hypertensie, zijn gemeld om reperfusie-letsel te verhogen. Hoewel de exacte mechanismen onduidelijk blijven, is een terugkerend thema dat verhoogde oxidatieve stress en endotheelceldisfunctie ten grondslag kunnen liggen aan de risicofactor–gemedieerde exacerbatie van reperfusie-letsel.9

welke farmacologische strategieën verminderen reperfusie letsel?

in de afgelopen twee decennia zijn ≈1000 interventies bestudeerd als potentiële cardioprotectieve middelen bij ischemie en reperfusie-letsel. We beperken onze discussie tot een aantal van de meer hedendaagse benaderingen.

inotrope stimulatie van het Gereperfuseerde, verdoofde hart

Het is belangrijk op te merken dat het verdoofde, gereperfuseerde myocardium gevoelig is voor inotrope stimulatie.1,2,26 zoals hierboven besproken, reperfusie letsel resulteert in significante desensibilisatie van de myofibrillen voor calcium; dit fenomeen wordt waarschijnlijk overwonnen tijdens inotrope stimulatie, waardoor de contractiliteit toeneemt. Hoewel inotrope stimulatie niet de ideale strategie is om reperfusie-letsel tegen te gaan, is het effectief en wordt het niet geassocieerd met een verslechtering van het uiteindelijke functionele herstel of weefselnecrose. Inderdaad, transiënte inotrope ondersteuning routinematig wordt gebruikt voor een verdoofd reperfused myocardium in een verscheidenheid van instellingen.

antioxidanten

De centrale rol van zuurstofvrije radicalen in de ontwikkeling van reperfusie-letsel leidde tot een wijdverspreide interesse in het gebruik van antioxidant therapie om reperfusie-letsel te verminderen. Antioxidanten zijn getest in verschillende experimentele en klinische modellen met gemengd succes.Ondanks positieve waarnemingen in klassieke modellen van experimentele ischemie en reperfusie is de klinische ervaring met antioxidanten teleurstellend. Inderdaad, therapie met menselijk recombinant superoxide, ontworpen om angioplastie-geïnduceerde reperfusie letsel te verminderen, toonde geen gunstige effecten.Hoewel dit verband kan houden met de ondoordringbaarheid van cellen, werpt deze studie een schaduw op de ontwikkeling van antioxidantstrategieën voor reperfusie letsel. Het is belangrijk op te merken dat de belangrijkste antioxidant voor de cardiomyocyt glutathion peroxidase is, niet superoxide dismutase. Vitamine E (alfa-tocoferol) is de belangrijkste lipide-oplosbare antioxidant en vereist langdurige en zeer hoge niveaus van orale behandeling om cardiale concentraties die beschermend zijn tegen reperfusie letsel te bereiken.

natrium–waterstof Antiport remming

remming van natrium–waterstofuitwisseling (Na+ – H+) heeft recent veel aandacht gekregen als een potentiële cardioprotectieve factor.28 ischemie en reperfusie resulteren in duidelijke intracellulaire acidose; dit activeert op zijn beurt sarcolemmal na + – h + antiport, die proton extrusie vergemakkelijkt (in ruil voor Na+).3,28 de intracellulaire hypernatremie die resulteert in activering van de natrium–calcium (Na+–Ca+2) wisselaar, met resulterende verhogingen van I. inderdaad, remmers van Na+–H+ uitwisseling zijn aangetoond om duidelijke cardioprotectie in experimentele modellen van ischemie en reperfusie vertonen. Meer recent werd de na+ – h + remmer cariporide onderzocht in een grote klinische studie met 11 500 patiënten (Guard tijdens ischemie tegen necrose trial).Het onderzoek was opgezet om de potentiële cardioprotectieve effecten van cariporide te onderzoeken bij een diverse groep patiënten die reperfusie kregen (instabiele angina pectoris, myocardinfarct zonder ST–segmentstijging, hoog risico-PCI of chirurgische revascularisatie). Hoewel de primaire eindpunten van overlijden en myocardinfarct vergelijkbaar waren tussen de groepen, vertoonden patiënten die chirurgische revascularisatie ondergingen een trend (p=0,06) in de richting van een verbeterde linkerventrikelfunctie in de cariporidegroep. Deze gegevens suggereren dat na+ – h + remming gunstig kan zijn bij het verzwakken van myocardiale bedwelming na cagb chirurgie.

stimulerende endogene Cardioprotectanten

zoals hierboven besproken, is adenosine een endogeen cardioprotectant die vrijkomt tijdens ischemie en zijn gunstige effecten uitoefent door het openen van mitochondriale KATP-kanalen door interactie met de A1-en A3-receptoren op cardiomyocyten.Ondanks duidelijke gunstige effecten van adenosine therapie in experimentele modellen van ischemie en reperfusie, is de klinische ervaring beperkt. Voorlopige resultaten van een Fase-II klinische studie suggereren dat behandeling met adenosine de behoefte aan inotrope en/of mechanische ondersteuning kan verminderen bij patiënten die een hartoperatie ondergaan.

accumulerend bewijs suggereert dat endogene myocardiale bescherming kan worden gemedieerd door het openen van mitochondriale KATP-kanalen. Farmacologische middelen die KATP kanalen openen worden geëvalueerd als potentiële cardioprotectieve interventies.3

Het verminderen van reperfusie-schade door modulatie van de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide is een actief onderzoeksgebied.Stikstofmonoxide kan dienen om reperfusie schade te verminderen door het verbeteren van de endotheliale functie, het verminderen van bloedplaatjes en neutrofielen activering, en het verhogen van coronaire stroom. Geen kan ook directe gunstige effecten hebben op de overleving van cardiomyocyten (onafhankelijk van endotheelcellen) en kan dit bereiken door het openen van KATP-kanalen.33 Het is belangrijk erop te wijzen dat deze cardioprotectieve effecten kunnen afhangen van de omvang van NO-productie; overmatige NO-productie kan duidelijke schadelijke effecten hebben op functioneel herstel. Er zullen zorgvuldige studies met verschillende doses nodig zijn voordat er geen donoren worden ontwikkeld voor patiënten die reperfusie krijgen.

metabole stimulatie met insuline

in een poging de overgang van anaeroob naar aeroob myocardiaal metabolisme te verbeteren, zijn de effecten van insuline op ischemie en reperfusie-letsel onderzocht. Insuline veroorzaakte een duidelijke stimulatie van de PDH-activiteit en voorkwam de remming van de PDH-activiteit na reperfusie.Bovendien verminderde insulinebehandeling de afgifte van extracellulair lactaat na reperfusie en verhoogde intracellulaire hoog-energetische fosfaatspiegels. In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin insulinecardioplegie vergeleken werd met placebo, veroorzaakte insuline een sneller herstel van het aërobe metabolisme en de linkerventrikelfunctie na reperfusie (Cross-clamp release).25

wat houdt de toekomst in?

de afgelopen twee decennia zijn er verschillende farmacologische interventies geweest die bedoeld waren om reperfusie-letsel te beperken. Helaas is het succes van sommige agenten beperkt tot experimentele modellen van ischemie en reperfusie. Het ontbreken van een consistent klinisch voordeel kan gerelateerd zijn aan een verscheidenheid aan factoren, waaronder een slechte opzet van het klinisch onderzoek, inadequate farmacokinetische/farmacodynamische onderzoeken en de complexiteit van het humane in vivo model (vergeleken met klassieke experimentele modellen voor reperfusie-letsel). Het is belangrijk om therapeutische strategieën voor ischemie versus reperfusie te onderscheiden, en het is mogelijk dat een combinatie van middelen vereist is om maximaal klinisch voordeel te genereren. De GUARD during Ischemia Against necrose (GUARDIAN) trial met cariporide geeft verder inzicht in dit concept. Preklinische evaluatie van cariporide gaf een consistent voordeel aan bij gebruik als preischemische therapie (versus een reperfusie strategie). Daarom is het niet verwonderlijk dat in het GUARDIAN-onderzoek, de enige cohort die voordeel vertoonde het CABG-cohort was, waarin cariporide werd ingesteld vóór het begin van ischemie.3

in de toekomst zullen we getuige zijn van de ontwikkeling en het testen van aanvullende cardioprotectieve strategieën. Sommige gebieden van intens onderzoek omvatten het gebruik van endothelinreceptorantagonisten, tetrahydrobiopterine, en statines. Klinische studies waarbij gebruik wordt gemaakt van een combinatie van preischemische en prereperfusie strategieën zijn momenteel aan de gang om de optimale farmacologische aanpak te ontwikkelen om reperfusie letsel te beperken.

voetnoten