Introduction

Short tandem repeats (STRs) zijn korte herhaalde sequenties van DNA (2-6 bp) die goed zijn voor ongeveer 3% van het menselijk genoom (Lander et al., 2001). Het aantal herhaalde eenheden is zeer variabel onder individuen, die een hoge macht van discriminatie aanbiedt wanneer geanalyseerd voor identificatiedoeleinden. Het is een algemeen aanvaarde opvatting dat STRs niet-coderend van aard zijn en daarom niet betrokken zijn bij genexpressie (Tautz and Schlotterer, 1994; Ramel, 1997; Butler, 2006; Biscotti et al., 2015). Er is steeds meer bewijs, echter, dat niet-coderende DNA-sequenties zoals STRs kunnen worden betrokken bij genregulatie via verschillende mechanismen, vandaar wordt geassocieerd met fenotype (Sawaya et al., 2013; Chen et al., 2016).de eerste Str—merkers die in forensisch onderzoek werden gebruikt, werden in 1994 door de Forensic Science Service (FSS) in het Verenigd Koninkrijk geselecteerd voor een quadruplex-amplificatiesysteem bestaande uit vier tetranucleotide STRs-TH01, vWA, FES/FPS en F13A1 (Kimpton et al., 1994). Deze tellers werden geschikt geacht voor PCR-versterking toe te schrijven aan hun eenvoudige herhaalopeenvolgingen en hun neiging om regelmatig uit elkaar geplaatste allelen te tonen die door vier basissen verschillen; nochtans, bood het quadruplex-systeem geen hoog niveau van discriminatie aan. In 1997 nomineerde het Federal Bureau of Investigation (FBI) 13 autosomale Str loci om de kern van het gecombineerde DNA-indexsysteem (codis) te vormen, een database die bestaat uit profielen die zijn bijgedragen door federale, staats-en lokale forensische laboratoria. Twee van de markers oorspronkelijk geselecteerd door de FSS (vWA en TH01) werden opgenomen in de core codis set, terwijl FES/FPS en F13A01 uiteindelijk werden weggegooid als gevolg van lage niveaus van polymorfisme. De core set werd herzien in 2010 met een extra zeven STRs worden geïmplementeerd vanaf januari 1, 2017. De meerderheid van commercieel beschikbare DNA profiling kits worden vervaardigd om de core CODIS Str loci (Butler, 2006) te omvatten. In overeenstemming met de DNA Identification Act van 1994 is CODIS gebonden aan strenge privacybeschermingsprotocollen, in die zin dat de opgeslagen DNA-monsters en daaropvolgende analyses strikt worden gebruikt voor identificatiedoeleinden voor rechtshandhavingsdoeleinden. De DNA Analysis Backlog Elimination Act van 2000 bevestigt dat de tellers die voor Forensische toepassingen worden gebruikt specifiek werden geselecteerd omdat zij niet gekend zijn om met om het even welke bekende fysieke eigenschappen of medische kenmerken worden geassocieerd.

de voor CODIS genomineerde merkers werden specifiek gekozen vanwege hun locatie binnen niet-codeergebieden van het genoom; claims dat niet-codeergebieden geen functionele rol spelen zijn echter de laatste jaren betwist (Cole, 2007; Kaye, 2007; Sarkar and Adshead, 2010). Er zijn steeds meer aanwijzingen dat er verbanden kunnen zijn tussen bepaalde Str-allelen en medische aandoeningen (von Wurmb-Schwark et al., 2011; Meraz-Rios et al., 2014). Dit mag niet worden verward met situaties waarin allelen of loci diagnostisch zijn voor medische aandoeningen (bijv. trisomie). Daarnaast is de mogelijkheid om biogeografische voorouders (BGA) af te leiden uit forensische STRs mogelijk (Graydon et al., 2009; Algee-Hewitt et al., 2016) met onderzoekers die populatiespecifieke STR-gegevens gebruiken als intelligentie om vragen te leiden (Lowe et al., 2001). BGA is gecorreleerd met sommige fenotypen zoals blauwe oogkleur in Europeanen (Gettings et al., 2014) en lichtere huidskleur met toenemende afstand van de evenaar (Relethford, 1997). Het Str-genotype op zich is echter niet causatief voor het BGA-fenotype in enige directe zin en wordt meestal geassocieerd met BGA als gevolg van genetische drift (aangezien STRs voor forensisch gebruik zijn geselecteerd om een Hardy Weinberg-evenwicht te vertonen). Indien in de toekomst blijkt dat CODIS-merkers verband houden met een medische aandoening of fysieke eigenschap, mag de analyse van het DNA-monster nog steeds alleen worden gebruikt voor identificatiedoeleinden overeenkomstig de DNA-Identificatiewet van 1994.

Katsanis and Wagner (2013) beoordeelden 24 codis-loci voor fenotypische associaties, maar vonden geen bewijs om de openbaarmaking van biomedisch relevante informatie te ondersteunen. Bijvoorbeeld, ondanks het feit dat locus TH01 met zoveel als 18 eigenschappen werd geassocieerd: van alcoholisme aan spinocerebellaire ataxie, stellen de auteurs dat de vereniging met deze eigenschappen niet noodzakelijk impliceert dat individuele genotypes causatief of voorspellend van een bepaalde eigenschap zijn. Na dit, een verklaring uitgegeven door de wetenschappelijke werkgroep van DNA Analysis Methods (2013) opnieuw bevestigd dat hoewel alternatieve ontdekkingen kunnen worden gemaakt in de toekomst, het huidige begrip is dat de codis loci geen informatie buiten identiteit onthullen. Er is slechts één STR tot op heden die is verwijderd uit overweging als een marker gebruikt in de menselijke identiteit testen (Szibor et al., 2005). De STR locus HumARA wordt gevestigd binnen een codeergebied op het X-chromosoom en is verbonden met spierdystrofie. HumARA is een trinucleotide herhaling en deze zijn bekend meer vatbaar voor ziekte-veroorzakende uitbreidingen dan tetranucleotide herhalingen (Orr en Zoghbi, 2007; Castel et al., 2010; Hannan, 2018).

materialen en methoden

tussen augustus en December 2018 werd systematisch gezocht naar de literatuur in drie databases (Web of Science, PubMed en Google Scholar). Onderzoek naar populatiegegevens, allelfrequentie-onderzoeken, validatiestudies, technische ontwikkelingen, enkelvoudige case reports, mutatieanalyses, off-ladder allelidentificatie, verlies van heterozygositeitstudies en locuskarakteriseringen werden uitgesloten. Aanvullende documenten werden gevonden door back referencing relevante of soortgelijke studies. Na het literatuuronderzoek werd elke STR geanalyseerd in de University of California Santa Cruz (UCSC) Genoombrowser (Human GRCh38/Hg38 Assembly) met behulp van de volgende tracks: Mapping en Sequencing-Base Position-dense; STS Markers-full, gen en Gen voorspelling-GENCODE v29-full; NCBI RefSeq—pack, fenotype en literatuur-OMIM Alleles-full; Omim Pheno Loci-full; HGMD varianten-full; GWAS Catalog-full, Regulation—ENCODE Regulation-show; RefSeq Func Elems-full, Variation—Common SNPs(151)-full; FlaggedSNPs(151)-full, Repeats—Microsatellite-full; Simple Repeats-full. De onderzochte STRs omvatten de 20 codis core loci gebruikt door de FBI, drie extra loci momenteel gebruikt in Australië (Penta E, Penta D, D6S1043), en SE33, die een kern STR in de Duitse nationale database en is vervolgens opgenomen in verschillende Europese kits.

resultaten en discussie

een totaal van 57 associatiestudies afkomstig uit drie databases voldeden aan onze inclusiecriteria: een gerapporteerde link tussen een Str-inclusief gen en een fenotype en een statistische analyse die een p-waarde van minder dan 0,05 rapporteerde. Vijftig unieke kenmerken werden geïdentificeerd over de 24 markers (aanvullende tabel 1). Schizofrenie was de eigenschap die het vaakst werd beschreven met in totaal 11 studies die gegevens rapporteerden over 14 verschillende polymorfismen die mogelijk geassocieerd werden met acht loci. Twee afzonderlijke artikelen onderzochten de allelische frequentie onder mensen die zelfmoord probeerden en meldden een significant hogere frequentie Onder 10 verschillende allelen van zeven forensische loci. De intronic STR TH01 had het grootste aantal studies met 26 rapporten die 27 eigenschappen beschrijven die mogelijk verband houden met 40 verschillende genotypes. Vijf van deze studies onderzochten een verband met schizofrenie en meldden vijf polymorfismen die mogelijk geassocieerd zijn met de ziekte. Voor Penta E, Penta D, D3s1358, SE33, of D10S1248 werden geen studies gevonden die allelen of genotypes met fenotype associëren; echter, één studie door Shi et al. (2012) onderzocht de methode om het syndroom van Down te diagnosticeren door voor een trisomy op de plaats van Penta D te testen aangezien het op chromosoom 21 wordt gevestigd. Ook zes van de 10 artikelen die voor d21s11 werden opgenomen, onderzochten de efficiëntie van de marker in genetische tests voor het syndroom van Down.

van de 57 artikelen die een verband tussen een forensische STR en een fenotype voorstellen, bevestigde geen van hen dat een bepaald genotype uitsluitend een fenotype veroorzaakt. Ondanks dat 13 van de STRs zich in een functioneel gen bevinden, waren er geen gegevens in de online Mendelian Inheritance in Man (Omim)-database met betrekking tot STR-inclusieve regio ‘ s van deze genen met een ziekte. Een opvallend resultaat is het aantal studies die een associatie melden tussen een fenotype met polymorfismen op de th01-locus.

TH01

TH01 bevindt zich in het eerste intron van het tyrosinehydroxylase (TH) gen en wordt gewoonlijk gekenmerkt door het herhaalde motief n of, als alternatief, door het n-motief, volgens de GenBank Top strand nomenclatuur. TH is het snelheidsbeperkend enzym betrokken bij de biosynthese van de catecholamines dopamine, adrenaline, en noradrenaline. Catecholamines fungeren als zowel neurotransmitters en hormonen die helpen bij het handhaven van homeostase (Eisenhofer et al., 2004). Als zodanig, een sterke relatie is gemeld in de literatuur (Eisenhofer et al., 2004; Ng et al., 2015) tussen variaties in de expressie van TH en de ontwikkeling van neurologische, psychiatrische en hart-en vaatziekten.

eerdere studies (McEwen, 2002; Antoni et al., 2006; Bastos et al., 2018) hebben aangetoond dat de verhoogde niveaus van adrenaline en noradrenaline worden uitgedrukt in individuen die scherpe of chronische spanning ervaren. Wei et al. (1997) vond dat individuen die het th01-9-allel droegen de hoogste niveaus van serumnorepinefrine vertoonden bij een populatie van niet-verwante gezonde volwassenen, terwijl dragers van het th01-7-allel het laagste vertoonden. Barbeau et al. (2003) onderzocht de relatie tussen het aantal th01 herhalingen en hemodynamische parameters bij proefpersonen in rust en in reactie op toegepaste stressoren. De resultaten van deze studie geven aan dat de 6 en 9.3 th01 allelen worden geassocieerd met een afname van de hemodynamische reacties op stress, het aanbieden van een beschermend effect aan individuen die deze allelen dragen. Dragers van het th01-6-allel vertoonden een lagere hartslagreactiviteit bij blootstelling aan stressoren met toenemende leeftijd dan degenen zonder het th01-6-allel. Bovendien, personen die TH01-9 dragen.3 toonde geen toename van de systolische bloeddruk in reactie op stress, terwijl degenen die niet het TH01-9.3 allel vertoonden een significante toename van de systolische bloeddruk reactiviteit met toenemende leeftijd. Omgekeerd, werd het th01-7 allel gevonden om aan bloeddruk in die met een grotere body mass index (BMI) schadelijk te zijn. Proefpersonen met TH01-7 vertoonden een hogere systolische bloeddruk in rust naarmate de BMI toeneemt en de reactiviteit van de hartslag toeneemt als reactie op stressoren met een toenemende BMI.

TH01-7 bleek ook significant vaker voor te komen bij patiënten die vatbaar zijn voor depressie (Chiba et al., 2000). Het TH01-8 allel werd vaker gevonden bij zelfmoordpogingen (Persson et al., 1997), individuen met depressie (Serretti et al., 1998), en personen met waanvoorstellingen (Morimoto et al., 2002). Persson et al. (2000) onderzocht de invloed van het aantal th01 herhalingen op 30 persoonlijkheidsdimensies. Proefpersonen met het TH01-8 allel scoorden hoger in de neurotische facetten met significante verschillen waargenomen tussen individuen die woede, vijandigheid en kwetsbaarheid vertonen (Persson et al., 2000), vergeleken met niet-TH01-8 alleldragers. Negen herhalingen op de th01 locus werden geassocieerd met waanstoornissen (Morimoto et al., 2002) en extraversion (Tochigi et al., 2006). Verder, Yang et al. (2011) voerde een aantal associatiestudies in China en meldde dat de frequentie van TH01-9.3 was hoger in degenen die suïcidaal gedrag vertonen, en TH01-10 was significant oververtegenwoordigd in individuen die gewelddadig gedrag vertonen, waaronder seksuele aanvallen (Yang et al., 2010) en bij mannen met impulsief gewelddadig gedrag (Yang et al., 2013). TH01 werd ook gekoppeld aan verschillende ziektestaten zoals schizofrenie (Jacewicz et al., 2006b), aanleg voor malaria (Gaikwad et al., 2005; Alam et al., 2011), wiegendoodsyndroom (SIDS) (Klintschar et al., 2008; Courts and Madea, 2011), en de ziekte van Parkinson (Sutherland et al., 2008).

zoals eerder vermeld katalyseert TH de omzetting van tyrosine in levodopa (L-DOPA), die vervolgens wordt omgezet in dopamine. Dopamine kan verder worden omgezet in noradrenaline en adrenaline. In vitro experimenten hebben eerder aangetoond dat TH01 kan regelen TH gen transcriptie, het weergeven van een kwantitatief geluiddempend effect (Albanèse et al., 2001). TH01 allelen remde transcriptie evenredig aan het aantal herhalingen. Gezien het feit dat zoveel vitale functies afhankelijk zijn van de aanwezigheid van dopamine en zijn metabolieten (Wei et al., 1997; Meiser et al., 2013), zijn storingen van dopaminerge wegen geassocieerd met de ontwikkeling van talrijke psychische ziekten (Meiser et al., 2013), en in deze review, TH01 was grotendeels verbonden met schizofrenie (Kurumaji et al., 2001) en de ziekte van Parkinson (Meiser et al., 2013). De langere TH01-9.3 en TH01-10 allelen, voorspeld om minder dopamine op te leveren, werden vaker gevonden in individuen die kenmerken vertonen die wijzen op dopaminerge dysfunctie zoals impulsief gewelddadig gedrag (Yang et al., 2013), seksueel misbruik (Yang et al., 2010), en verslaving (Sander et al., 1998; Anney et al., 2004).

Er werden enkele tegenstrijdige associaties waargenomen tussen TH01 en bepaalde fenotypen. Bijvoorbeeld, de Benedictis et al. (1998) rapporteerde een significante associatie van >9 TH01 herhalingen met een lange levensduur bij mannelijke Italiaanse honderdjarigen. Tegengesteld, von Wurmb-Schwark et al. (2011) waren niet in staat om dit resultaat te repliceren bij het gebruik van dezelfde studie ontwerp op een Duitse bevolking, net als Bediaga et al. (2015) waren ook niet in staat om een vereniging in een Noord-Spaanse bevolking te bevestigen. Ook zijn er tegenstrijdige rapporten over de associatie van TH01-9.3 met SID ‘ s over Europese populaties. In 2008, Klintschar et al. (2008) vond dat de frequentie van het th01-9.3-allel significant hoger was bij patiënten met SIDS dan bij controles in een Duitse populatie. Deze vereniging werd verder bevestigd door Courts and Madea (2011). Integendeel, Studer et al. (2014) waren niet in staat om dit resultaat te repliceren in een Zwitserse bevolking. Verdere population-based association studies zijn nodig om het bestaan van associaties tussen TH01 en deze fenotypen te bevestigen.

geen van de onderzoeken naar TH01 heeft een van de geassocieerde genotypen geïdentificeerd als veroorzaker van de ziekte; daarom dienen de genoemde associaties alleen als mogelijk of potentieel te worden beschouwd. Veel van de kenmerken gemeld te worden geassocieerd met TH01 zijn multifactorieel, wat betekent dat ze worden beïnvloed door zowel genen en het milieu, zoals in het geval van de ziekte van Parkinson (Meiser et al., 2013) en schizofrenie (Zhuo et al., 2019).

potentiële associaties van andere STR-Markers

schizofrenie is een complexe erfelijke psychische stoornis die wordt gekarakteriseerd door wanen, hallucinaties en verminderde sociale cognitie. Het is duidelijk dat schizofrenie polygeen is met ziekte belastende allelen worden verspreid over meerdere loci (Giusti-Rodríguez and Sullivan, 2013; Zhuo et al ., 2019). In overeenstemming met deze notie, onze studie bleek dat schizofrenie werd geassocieerd met het grootste aantal STRs: FGA, TH01, vWA, D2S441, D2S1338, D8S1179, D16S539, en D18S51. Eén studie (Jacewicz et al., 2006a) bleek dat langere herhalingen in D18S51 en D2S1338 significant vaker voorkwamen bij patiënten dan bij controles. Deze trend is consistent met de uitbreiding van trinucleotide-herhalingen bij andere belangrijke psychiatrische stoornissen. Hoewel de inherente complexiteit van de ziekte een uitdaging voor onderzoekers heeft gesteld, zijn neurotransmitterafwijkingen al lang erkend als een belangrijke bijdragende factor in de pathogenese van schizofrenie (Mäki et al., 2005; Modai en Shomron, 2016).

genetische mutaties alleen zijn niet voldoende om het ontstaan en de ontwikkeling van schizofrenie te veroorzaken; daarom wordt het verdere onderzoek vereist om te onderzoeken hoe genetische risicofactoren met omgevingsrisicofactoren in de ontwikkeling, het begin, en de vooruitgang van de voorwaarde in wisselwerking staan.

veneuze trombo-embolie (VTE) is een aandoening die wordt gedefinieerd door het optreden van diepe veneuze trombose en/of longembolie. vWF is een glycoproteïne dat een rol speelt bij de adhesie van bloedplaatjes tijdens de coagulatie; daarom is het duidelijk dat veranderingen in serumspiegels van vWF kunnen bijdragen aan trombosestoornissen (Laird et al., 2007). Meraz-Rios et al. (2014) vond dat vWA-18, TPOX-9, en TPOX-12 vaker werden waargenomen bij individuen met veneuze trombose in de Mexicaanse mestizo populatie. Verder zijn vWA en TPOX geassocieerd met chronische myeloïde leukemie (Wang et al., 2012).

Trisomys

Down syndroom, of trisomie-21, kan worden gediagnosticeerd door de aanwezigheid van een derde allel op chromosoom 21. Deze trisomie kan aanwezig zijn bij om het even welke polymorfe teller die op chromosoom 21 wordt gevonden, en er zijn verscheidene studies die het gebruik van D21s11 en Penta D als efficiënte tellers in downsyndroom opsporing evalueren (Yoon et al., 2002; Liou et al., 2004; Shi et al., 2012; Guan et al., 2013). Evenzo, kunnen D18S51 en D13S317 als genetische tellers worden gebruikt om de aanwezigheid van Edwards syndroom (Trisomy-18) en Patau syndroom (Trisomy-13), respectievelijk te diagnosticeren. Trisomys zijn een voorbeeld van een causaal verband aangezien alle individuen met drie chromosomen zullen worden beà nvloed. Hoewel de aanwezigheid van een extra allel op chromosomen 13, 18 of 21 geen medische aandoening aan het licht brengt die onbekend is voor de donor, levert het wel extra identificeerbare informatie op aan onderzoekers.

kanker

Forensische STRs zijn gebruikt als genetische markers in verschillende studies om te screenen op kankergerelateerde allelen. Hui et al. (2014) vond dat twee paren van allelen (D8S1179-16 met D5S818-13 en D2S1338-23 met D6S1043-11) vaker in maagkankerpatiënten werden gevonden. Verder heeft een studie uit China een significant verband vastgesteld tussen homozygote allelen bij D6S1043 en een verhoogd risico op invasieve baarmoederhalskanker (Wu et al., 2008). Het verlies van heterozygositeit (LOH) is een genetische verandering die in het verlies van één exemplaar van een heterozygoot gen resulteert, vaak resulterend in kanker toe te schrijven aan verlies van functionele genen van het tumorontstoringsapparaat. LOH in verschillende kankerweefsels zijn waargenomen bij een aantal forensische loci zoals CSF1PO, FGA, vWA, D3S1358, D5S818, D8S1179, D13S317 en D18S51 bij patiënten met larynxkanker (Rogowski et al., 2004). LOH kan de resultaten van een DNA-profiel veranderen en moet in aanmerking worden genomen in gevallen waarin alleen kankerweefsel beschikbaar is voor analyse (Peloso et al., 2003; Zhou et al., 2017).

Qi et al. (2018) voerde een studie uit naar de mogelijkheid om genetische markers te gebruiken in plaats van verwante genen om te screenen op predispositie voor long-en leverkanker. Deze studie gebruikte codis tellers om de theorie van geprogrammeerd begin te onderzoeken die veronderstelt dat het voorkomen van een chronische ziekte onafhankelijk van leeftijd is en in plaats daarvan van een geprogrammeerd beginpatroon kan afhangen. De resultaten toonden een significant verschil in het optreden van longkanker aan tussen degenen die het d18s51-20-allel droegen en degenen die dat niet deden, en de incidentie van leverkanker tussen degenen die d21s11-30.2 en d6s1043-18-allelen droegen en degenen die dat niet deden. Terwijl deze resultaten codis tellers tonen die worden gebruikt om de predispositie van een individu aan kanker te voorspellen, zijn er een uitgebreid aantal kanker-verwante genen in het genoom; daarom, blijft het risico om genetische privacy met deze informatie te breken laag.

Y en X STRs

het Y-chromosoom heeft mannelijke voordeelgenen en vruchtbaarheidsgenen verzameld (Lahn and Page, 1997; Graves, 2006) en het is dus mogelijk dat fenotypen geassocieerd met mannelijkheid geassocieerd worden met Y-STRs. X-gebonden fenotypen (als gevolg van recessieve genen op het X-chromosoom) komen vaker voor bij mannen (omdat er geen dominant y-chromosoomhomolog is) dus kunnen er ook associaties zijn met X-STRs. In feite, X-linked genen zijn onlangs getoond om mannelijke vruchtbaarheid en geslachtsverhouding van nakomelingen in muizen te beà nvloeden (Kruger et al., 2019).

associatie Versus Causatie

De Associatie van een STR met een eigenschap of ziekte leidt geen causatie af. Bovendien lijken sommige allelen tegengestelde effecten te hebben: th01 allel 9.3 kan helpen bij stress (Zhang et al., 2004) maar heeft ook een potentieel verband met zelfmoord (Persson et al., 1997; Yang et al., 2011). Een genetische variant wordt als causatief beschouwd wanneer bekend is dat de aanwezigheid van de variant een effect zal veroorzaken dat op zijn beurt ziekte veroorzaakt (Hu et al., 2018). Geen van de in deze studie gerapporteerde associaties bieden bewijs van oorzakelijk verband (behalve voor trisomys), maar ze stellen een algemene relatie voor tussen sommige STRs die in Forensische toepassingen worden gebruikt en een fenotype. Deze relaties kunnen ook worden verklaard door verstorende variabelen, bias, of door toeval in gevallen waarin een significante bevinding niet kan worden gerepliceerd door een andere studie. In feite kan deze herziening worden gezien als een weerspiegeling van de bredere zogenaamde “replicatiecrisis” in de wetenschap (Schooler, 2014). Veel van de studies die in dit overzicht worden gerapporteerd, hebben mogelijk niet voldoende afgezwakt tegen het “meervoudige vergelijkingsprobleem”, waarbij een aantal vergelijkingen per toeval significant zal zijn. Door onze p-waarde drempel op 0,05 te stellen, lopen we het risico dat 5% van de significante resultaten bij toeval significant zijn.

veel van de eigenschappen die door genetische analyse kunnen worden voorspeld, zijn het resultaat van epistatische interacties tussen genen en omgevingsfactoren. Bij het overwegen van de associaties in dit overzicht, is het niet redelijk om te suggereren dat een individu met het vaker waargenomen allel geassocieerd met een eigenschap een specifiek fenotype zal uitdrukken. Er zijn vele onderliggende mechanismen betrokken bij de ontwikkeling van complexe ziekten en terwijl het risico van Forensische STRs wordt gevonden om onthullende medische informatie bloot te stellen minimaal is, kan de aanwezigheid van een bepaald allel verhoogde potentieel of risico voor een fenotype aangeven.

moleculaire mechanismen

hoewel forensische merkers zich binnen niet-coderende regio ‘ s bevinden, zijn er steeds meer aanwijzingen dat STRs in introns en up – of down-stream van genen het fenotype kunnen beïnvloeden. Str mutaties in de 5 ‘ untranslated region (UTR) zijn bekend om genexpressie te wijzigen, waarschijnlijk omdat ze dienen als eiwitbindingsplaatsen (Li et al., 2004). Mutaties in de 3’ UTR resulteren in uitgebreide mRNA die toxisch kunnen zijn voor de cel (Li et al., 2004; La Spada and Taylor, 2010). Er zijn 13 codis STRs in introns (aanvullende tabel 2). De veranderingen in introns kunnen mRNA het verbinden beà nvloeden wat in gen het tot zwijgen brengen of verlies van functie kan resulteren (Li et al., 2004; La Spada and Taylor, 2010). De TCAT herhaling in de eerste intron van TH01 fungeert als een transcriptie regulerend element in vitro (Meloni et al., 1998). Albanèse et al. (2001) rapporteerde een vermindering van de transcriptionele activiteit van TH omdat het TCAT-herhaalgetal varieerde van drie tot acht. STRs worden ook gevonden bij hoge dichtheid in promotorregio ‘ s en het is zeer waarschijnlijk dat sommige betrokken zijn bij genexpressie door het moduleren van de uit elkaar liggende elementen van regelgevende elementen (Gemayel et al., 2012; Sawaya et al., 2013; Gymrek et al., 2016; Quilez et al., 2016; Gymrek, 2017).

Er is nu etiologische ondersteuning voor STRs als veroorzakende agentia voor ziekte in die zin dat ze vrij plausibel epigenetische regulatoren voor genexpressie wanneer gelokaliseerd in introns of up – of down-stream van genen. Dit kan eerdere steun voor de hypothesen van associatie verhogen en zo het vereiste significantieniveau verminderen, zoals beschreven door Kidd (1993), wat een tegenwicht is voor het “multiple comparison problem” dat eerder werd besproken.

conclusie

hoewel de resultaten van deze studie een groot aantal fenotypische eigenschappen in verband met forensische STRs aangaven, bleek geen enkele onafhankelijk causatief of voorspellend voor de ziekte te zijn. Niettemin, aangezien er talrijke gemelde gevallen van tetranucleotide herhalingen zijn betrokken bij ziekte en moleculaire mechanismen zijn aangetoond, blijft er een sterke kans dat deze gevolgtrekking in de nabije toekomst kan veranderen. Een beperking van deze studie was het enige gebruik van de UCSC-genoombrowser. Toekomstige studies kunnen baat hebben bij het gebruik van een breder scala van middelen en het onderzoeken van aanvullende markers zoals SNP ’s in flankerende regio’ s, mtDNA en Y-STRs. In het geval dat een statistisch significant verband, Causaal of voorspellend verband wordt ontdekt, is dit niet noodzakelijk een geldige reden voor verwijdering uit STR-panelen, maar aanvullende beschermende maatregelen, zoals aanscherping van de wetgeving inzake genetische privacy, moeten mogelijk worden overwogen om misbruik van deze informatie te voorkomen.

Auteursbijdragen

NW ontwierp de studie, voerde de literatuurstudie uit en schreef het manuscript. MB ontwierp het project, ontwierp het onderzoek en beoordeelde en bewerkte het manuscript. DM ontwierp en beheerde het project, ontwierp het onderzoek en beoordeelde en bewerkte het manuscript. Alle auteurs hebben bijgedragen aan het artikel en de ingediende versie goedgekeurd.

belangenconflict

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.

aanvullend materiaal

Het aanvullende materiaal voor dit artikel is online te vinden op: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.00884/full#supplementary-material