resultaten

de aanbevelingen worden gepresenteerd in tekst met de motivering plus in Tabel 1, met de LoE en instemming van een grote groep deskundigen.

1. Idealiter moet FMF worden gediagnosticeerd en in eerste instantie worden behandeld door een arts met ervaring in FMF.

FMF kan worden behandeld door verschillende ervaren specialisten, namelijk klinische genetici, pediatrische en volwassen reumatologen, internisten, nefrologen en gastro-enterologen. Een specialist met ervaring in FMF is een arts die meestal werkt in een referral centre die betrokken is bij de klinische zorg van patiënten met FMF en in staat is om moeilijke gevallen en andere AIDs die potentiële differentiële diagnoses. Na diagnose en start van de behandeling kunnen patiënten ook worden gevolgd door hun huisarts of kinderarts in samenwerking met het verwijzingscentrum. Het wordt aanbevolen dat patiënten, indien mogelijk, ten minste eenmaal per jaar op de lange termijn worden beoordeeld door een arts met ervaring met FMF.

2. Het uiteindelijke doel van de behandeling bij FMF is het verkrijgen van volledige controle van niet uitgelokte aanvallen en het minimaliseren van subklinische ontsteking tussen aanvallen.

Er zijn twee hoofddoelen bij de behandeling van FMF. De eerste is om de klinische aanvallen te voorkomen en de tweede is om chronische subklinische ontsteking en verhoging van APR te onderdrukken, in het bijzonder saa eiwit, en de gevolgen ervan, met inbegrip van amyloid A (AA) (secundaire) amyloïdose en andere complicaties op lange termijn. Verbeterde kwaliteit van leven door het verminderen van de aanvallen is een haalbaar doel in de meeste patiënten. Het is echter mogelijk dat volledige stopzetting van de aanvallen niet mogelijk is bij patiënten met ernstigere vormen van FMF, met name bij veel patiënten die homozygoot zijn voor M694V. Zeer belangrijk, kan de ontwikkeling van AA amyloidosis worden voorkomen wanneer de behandeling wezenlijk normale saa eiwitconcentratie tussen aanvallen handhaaft. Dit is een bijzonder belangrijk doel in patiënten met een familiegeschiedenis van AA amyloïdose.7-11 biologische behandeling zoals anti-interleukine 1 (IL-1) therapie moet worden overwogen als de ontsteking niet onder controle kan worden gehouden met adequate colchicine (zie hieronder).

3. De behandeling met colchicine moet worden gestart zodra een klinische diagnose is gesteld.

Colchicine is zeer effectief in het voorkomen van FMF-aanvallen en geassocieerde amyloïdose.Een aanvangsdosis van ≤0,5 mg/dag (≤0,6 mg/dag indien tabletten 0,6 mg bevatten) voor kinderen <5 jaar oud ,0,5–1,0 mg/dag (1,2 mg/dag indien tabletten 0,6 mg bevatten) voor kinderen van 5-10 jaar oud, 1,0–1,5 mg/dag (1,8 mg/dag indien tabletten 0,6 mg bevatten) voor kinderen >10 jaar oud en bij volwassenen is aanbevolen.2, 13-15 bij patiënten met reeds bestaande complicaties (bijv. amyloïdose) of Grotere ziekteactiviteit, kunnen hogere doses worden gestart.

de opmerkelijke werkzaamheid van colchicine bij FMF onderstreept zijn rol als diagnostisch hulpmiddel in vermoede gevallen, dat wil zeggen het ondersteunen van de introductie ervan voordat de diagnose zeker is.12 anderzijds zijn er gevallen waarin een vertraging bij het starten van de behandeling met colchicine gedurende een korte periode van observatie informatief kan zijn, waardoor een aanval kan worden waargenomen, maar de meeste deskundigen in het panel waren niet tevreden met deze praktijk. Nadat met colchicine is begonnen, dienen patiënten gedurende 3-6 maanden nauwlettend gevolgd te worden om het therapeutische effect op de frequentie en ernst van de aanvallen te observeren. De meeste deskundigen geven er de voorkeur aan om te beginnen met een lage dosis en de dosis te verhogen op basis van de respons en tolerantie van de patiënt16 (zie aanbeveling 5 over dosisverhoging).

een genetische diagnose van FMF in afwezigheid van klinische manifestaties of subklinische ontsteking is niet noodzakelijk een indicatie om met de behandeling te beginnen, maar dergelijke patiënten moeten onder toezicht blijven omdat zij in de toekomst een klinisch significante ziekte kunnen ontwikkelen, zelfs zonder symptomen. In landen waar secundaire amyloïdose vaak voorkomt, kan de arts behandeling overwegen, vooral als er vergelijkbare gevallen in de familie zijn. Homozygositeit voor het genotype m694v bij symptomatische patiënten, wat vaker in verband wordt gebracht met de ontwikkeling van amyloidosis17-25 en de behoefte aan hogere doses colchicine,20 ,23 en 25 ,wordt door sommige deskundigen beschouwd als een indicatie voor het starten van een hogere dosis colchicine dan de algemene aanbeveling hierboven.

4. De dosering kan in enkelvoudige of verdeelde doses plaatsvinden, afhankelijk van de tolerantie en naleving.

Colchicine heeft een uitstekend veiligheidsprofiel op lange termijn, maar wordt vaak geassocieerd met gastro-intestinale bijwerkingen.Therapeutische orale doses colchicine kunnen krampen, buikpijn, hyperperistaltiek, diarree en braken veroorzaken, die van voorbijgaande of aanhoudende aard kunnen zijn. Een enkele dagelijkse dosis kan de therapietrouw verhogen, maar de dosis kan worden verdeeld om de bijwerkingen te verminderen. Een associatie van lactose-intolerantie en diarree is gemeld.Aanpassing van de voeding (d.w.z. tijdelijke verlaging van zuivelproducten), splitdoses, dosisverlaging en antidiarrhoeale en spasmolytische middelen kunnen worden aanbevolen. Zodra de symptomen verdwijnen, moet de regelmatige profylactische dosering geleidelijk stapsgewijs opnieuw worden ingesteld. Om deze problemen te overwinnen, kan de behandeling met colchicine worden gestart met de gewoonlijk subtherapeutische dosis van 0,5 mg/dag en geleidelijk worden verhoogd met 0,5 mg in verdeelde dagelijkse doses.In moeilijkere gevallen kan een orale desensibilisatie worden geprobeerd die vergelijkbaar is met die welke wordt gebruikt in gevallen van allergische reacties.Colchicine werd parenteraal gebruikt door wekelijkse intraveneuze injectie bij ernstig zieke patiënten, maar dit gaat gepaard met een aanzienlijk verhoogd risico op toxiciteit.31, 32

5. De persistentie van aanvallen of subklinische ontsteking is een indicatie om de dosis colchicine te verhogen.

als de ontsteking aanhoudt ondanks het naleven van de aanbevolen aanvangsdosis colchicine, zoals gedefinieerd door aanhoudende aanvallen of verhoogd APR tussen aanvallen, kan de dosis colchicine worden verhoogd met 0,5 mg/dag (of 0,6 mg/dag, afhankelijk van de beschikbare formulering van het geneesmiddel) met zorgvuldige controle van de bijwerkingen. Colchicine kan worden verhoogd tot een dagelijkse dosis van 2 mg bij kinderen en 3 mg bij volwassenen, of de maximaal verdraagbare dosis indien dit niet geschikt is. Tijdens de dosisverhoging bij patiënten met actieve ziekte is het nodig om de noodzakelijke dosis colchicine te bepalen, het CRP, het SAA-eiwit of beide ten minste om de 3 maanden te controleren. De ernst van de ziekte en de tolerantie van de patiënten voor FMF-aanvallen moeten ook in aanmerking worden genomen bij het vaststellen van een aangepaste dosis colchicine.

6. Patiënten die niet reageren op de maximaal verdraagbare dosis colchicine kunnen worden beschouwd als non-responders of resistent; alternatieve biologische behandelingen zijn geïndiceerd voor deze patiënten.

patiënten die één of meer aanvallen per maand blijven krijgen ondanks toediening van de maximaal verdraagbare dosis gedurende ten minste 6 maanden, kunnen worden beschouwd als non-responder of resistent tegen colchicines, hoewel naleving van de behandeling moet worden bevestigd. Bovendien zijn er patiënten die zelfs niet zelden aanvallen tolereren of bewijs hebben van significante aanhoudende subklinische ontsteking waardoor ze een risico lopen op het ontwikkelen van amyloïdose. Bewijs voor therapeutische opties voor patiënten die resistent of intolerant zijn voor colchicine is beperkt(verwijzing in de pers), maar case reports en case series hebben gesuggereerd dat IL-1 blokkade een veelbelovende tweedelijnstherapie is.Dit is vooral belangrijk bij patiënten met een familiegeschiedenis van AA-amyloïdose. Een recente kleine gerandomiseerde gecontroleerde studie (n=14) van de IL-1-Blokker rilonacept bij colchicine-resistente patiënten met FMF meldde een significante afname van het aantal aanvallen.Momenteel worden 35 Fase III-onderzoeken met canakinumab en anakinra uitgevoerd.Tumornecrosefactor-remmers (TNF-remmers) zijn ook gebruikt bij colchicine-resistente patiënten, met name bij gewrichtsaandoeningen, waarbij goede responsen zijn gemeld in observationele studies.Sommige deskundigen gebruiken biologische therapie slechts tijdelijk, hoewel deze benadering niet formeel is bestudeerd. Het wordt aanbevolen colchicine gelijktijdig toe te dienen met alternatieve biologische therapieën, aangezien het het risico op amyloïdose kan verminderen ondanks de aanhoudende aanvallen.14

7. De FMF-behandeling moet geïntensiveerd worden bij AA-amyloïdose met behulp van de maximaal verdraagbare dosis colchicine en zo nodig aangevuld met biologische middelen.

AA amyloïdose is de ernstigste complicatie van ongecontroleerde FMF, resulterend in nierfalen en vroege dood.De ontwikkeling van amyloïdose kan bij de meeste patiënten worden voorkomen door chronische ontstekingsactiviteit met de reeds besproken maatregelen te onderdrukken. Voorts heeft de volledige afschaffing van ontstekingsactiviteit potentieel om vooruitgang te verhinderen of vastgestelde amyloïdose om te keren.De mediane latentie tussen het ontstaan van een ontstekingsziekte en de diagnose van AA-amyloïdose is ongeveer 17 jaar, hoewel dit enorm varieert.De belangrijkste klinische manifestatie van AA-amyloïdose is nierdisfunctie, waarbij de meerderheid van de patiënten zich presenteert met een proteïnurie nierziekte.Nierbiopsie is vereist om de diagnose van amyloïdose bij patiënten met FMF met proteïnurie te bevestigen. In een rapport ontwikkelde 1,7% van de patiënten met FMF op colchicine proteïnurie, terwijl dit optrad bij 48% van de onbehandelde patiënten.11 In 5/86 (5.81%) patiënten, is gemeld dat uitgesproken proteïnurie verdwijnt.Progressie tot dialyse treedt uiteindelijk op bij 50% van de patiënten met proteïnurie. De milt wordt beà nvloed in bijna alle gevallen en de bijnieren in ten minste een derde, hoewel klinisch relevant hypoadrenalisme is ongewoon; de lever en de darmen zijn ook frequente plaatsen van AA amyloid depositie, maar het hart is zelden betrokken.

behandeling voor amyloïdose omvat maatregelen ter ondersteuning van falende orgaanfuncties, waaronder bloeddrukcontrole en dialyse bij patiënten met nierziekte. Amyloïde afzettingen worden natuurlijk slechts zeer langzaam omgedraaid, maar een reactie op colchicine of biologische behandeling in FMF die de toevoer van SAA-eiwit, het AA amyloïde fibrilvoorloperproteïne, vermindert, kan netto regressie van de amyloïde afzettingen vergemakkelijken. Dit kan tot behoud of langzame terugwinning van amyloidotic orgaanfunctie leiden. Colchicine moet worden toegediend in doses die voldoende zijn om de ontstekingsziekte aanhoudend onder controle te houden om aanhoudende abnormale aanmaak van SAA-eiwit te voorkomen. Therapeutisch succes wordt idealiter gemonitord door frequente schatting van het saa-eiwit met als doel een onderhoud Onder 10 mg/L en door beoordeling van proteïnurie en glomerulaire filtratie. De meting van CRP is een onvolmaakt surrogaat voor saa-eiwit indien de laatste test niet beschikbaar is. Amyloidotische nieren zijn ongewoon gevoelig voor extra letsel door hypoperfusie, hypertensie, nefrotoxische geneesmiddelen en chirurgie, die allemaal zo veel mogelijk moeten worden vermeden.

de meerderheid van de patiënten met FMF en amyloïdose zal uiteindelijk een niervervangingstherapie nodig hebben en de overleving na dialyse is nu vergelijkbaar met die van niet-diabetisch geassocieerd eindstadium nierfalen.Recente ervaring met niertransplantatie bij geselecteerde patiënten is bemoedigend, waarbij de overleving van het transplantaat op lange termijn en de overleving van de patiënt overeenkwam met die van de Op leeftijd afgestemde algemene transplantatiepopulatie.44-46 deze bemoedigende resultaten hebben geleid tot toenemend gebruik van levende donor niertransplantaties.

8. Perioden van fysieke of emotionele stress kunnen FMF-aanvallen veroorzaken en het kan de moeite waard zijn om de dosis colchicine tijdelijk te verhogen.

inspanningen bij individuele patiënten om factoren te identificeren die aanvallen veroorzaken, kunnen helpen deze te voorkomen of te verminderen. Erkende triggerfactoren zijn onder meer fysieke of emotionele stress, menstruatie, lichamelijk trauma, blootstelling aan verkoudheid, infecties, ontsteking, hoge vetinname, uithongering, slapeloosheid en vermoeidheid.47 deze triggers kunnen verschillen afhankelijk van het type aanval.Sommige auteurs raden aan de dosis colchicine te verhogen om triggergebeurtenissen te voorkomen.50, 51

9. Respons, toxiciteit en compliance dienen elke 6 maanden gecontroleerd te worden.

er is geen overeenstemming over de definitie van een adequate respons noch over het aantal aanvallen per jaar dat als ‘aanvaardbaar’ kan worden beschouwd; dit tolerantieniveau moet worden beoordeeld in de context van de kwaliteit van leven van de patiënt. Experts raden aan om de patiënten met tussenpozen van zes maanden te bekijken om de frequentie en het karakter van de aanvallen te evalueren, evenals om de APR-respons tussen de aanvallen te controleren. Gedurende het eerste jaar moeten patiënten mogelijk vaker worden gecontroleerd om de verdraagbaarheid van de behandeling, mogelijke bijwerkingen en therapietrouw te beoordelen. Frequentere evaluaties kunnen nodig zijn om de behandeling aan te passen, vooral bij kinderen bij wie frequente bloedmonsters niet praktisch zijn. Andere bijwerkingen dan diarree, buikkrampen, mogelijke vermindering van het sperma en lichte afwijkingen van leverenzymen–allemaal elders in dit document besproken—zijn uiterst zeldzaam, maar omvatten alopecia, neutropenie en perifere neuropathie. Bijwerkingen van colchicine kunnen worden verbeterd door dosisverlaging, maar er moet rekening worden gehouden met de waarschijnlijkheid en het risico van het neerslaan van een grotere FMF-activiteit.

patiënten kunnen ook vaker moeten worden beoordeeld als het JKP herhaaldelijk is verhoogd, de ziekte instabiel is, op elk moment dat de dosis wordt aangepast of wanneer toxiciteit wordt vermoed. Daarentegen kunnen de intervallen worden verhoogd tot jaarlijks wanneer patiënten stabiel zijn.

respons kan worden gecontroleerd met de Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (Aidai), een dagboek waarin door de patiënt gerapporteerde kenmerken zoals temperatuur en buikpijn worden geregistreerd en een disease activity score wordt berekend.Juvenile Autoinflammatory Disease Multidimensional Assessment Report (JAIMAR) is een kwalitatieve beoordeling voor AIDs die ook kan worden gebruikt.

laboratoriumtesten worden aanbevolen om de leverenzymen, het volledige bloedbeeld van de cellen, de nierfunctie, creatininefosfokinase (CPK) te controleren en om proteïnurie te identificeren. De aanbevolen APR zijn saa-eiwit en CRP.

het dagelijks innemen van colchicine is de hoeksteen van de behandeling van FMF, met de mogelijkheid om de frequentie en ernst van klinische aanvallen te verminderen en de ontwikkeling van AA-amyloïdose, nierfalen en voortijdig overlijden bij de meeste patiënten te voorkomen.Er is echter een verrassend hoog percentage van slechte therapieën met colchicine bij de getroffen patiënten. De redenen die door patiënten worden aangevoerd om colchicine niet op de vereiste dagelijkse basis in te nemen, zijn onder meer niet-specifieke bezorgdheid over mogelijk levenslang gebruik van het geneesmiddel, bezorgdheid over nadelige effecten zoals een opgeblazen gevoel en diarree, bezorgdheid over vruchtbaarheid en seksuele functie en bezorgdheid over schade aan ongeboren kinderen. Bij adolescente patiënten kan afwijking van de voorgeschreven dosis een kenmerk zijn van opzettelijk manipulatief gedrag, maar gaat vaker gepaard met ongemak, angst voor bijwerkingen, verlegenheid en luiheid.

helaas is er geen toegankelijke test om de concentratie van colchicine in het bloed te bepalen, en het gebrek aan therapietrouw dient te worden overwogen bij alle patiënten met FMF bij wie colchicine niet effectief blijkt te zijn bij het voorkomen van aanvallen of het ontwikkelen van amyloïdose.

10. Leverenzymen moeten regelmatig worden gecontroleerd bij patiënten met FMF die met colchicine worden behandeld; als leverenzymen hoger zijn dan het dubbele van de bovengrens van normaal, moet colchicine worden verlaagd en moet de oorzaak verder worden onderzocht.

leverenzymen kunnen verhoogd worden bij patiënten met FMF die colchicine krijgen, om redenen die niet altijd duidelijk zijn. In een minderheid van de gevallen zal stoppen met colchicine leiden tot normalisatie van de enzymwaarden, maar in de meeste gevallen blijkt er geen duidelijke associatie met het geneesmiddel te zijn. Pincet-Zaks et al, gemeld dat cryptogene cirrose komt vaker voor bij patiënten met FMF in vergelijking met de prevalentie in de algemene bevolking.Rimar et al57 meldden dat niet-alcoholische cirrose vaker voorkomt bij FMF, misschien als gevolg van ongecontroleerde ontsteking. Daarom moeten significant verhoogde leverenzymen worden onderzocht op andere oorzaken dan een nadelig effect van de behandeling met colchicine.

11. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is het risico op colchicine toxiciteit zeer hoog en daarom moet routinematig bewijs van toxiciteit worden gezocht en moet de dosis colchicine dienovereenkomstig worden verlaagd.

patiënten met FMF kunnen een verminderde nierfunctie ontwikkelen als gevolg van amyloïdose of andere oorzaken.Er is geen specifieke cut-off voor een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid als leidraad voor de dosisverlaging van colchicine, maar er is aangetoond dat patiënten met FMF die colchicine gebruiken met een verhoogd creatininegehalte, gevoelig zijn voor spierpijn bij myopathie.In dergelijke gevallen kan verhoging van CPK helpen bij het verlagen van de dosis colchicine.

Colchicine wordt niet significant verwijderd tijdens hemodialyse. Terwijl high-flux polysulfon filters colchicine effectiever uit het bloed kunnen verwijderen dan conventionele dialysers, is hun efficiëntie onvoldoende om colchicine overdosis of toxiciteit te behandelen.59

12. Colchicine toxiciteit is een ernstige complicatie die voldoende in overweging moet worden genomen en moet worden voorkomen.

Colchicine is een alkaloïde met een smal therapeutisch bereik.Hoge concentraties kunnen ernstige toxiciteit veroorzaken die levensbedreigend kan zijn. Aangezien er geen effectieve middelen zijn om colchicine uit de weefsels en het bloed te verwijderen, moeten inspanningen worden geleverd om overdosering en toxiciteit te voorkomen.

omstandigheden die kunnen leiden tot colchicinetoxiciteit zijn als volgt:

• overschrijding van de aanbevolen dosis: de maximale aanbevolen orale doses voor de behandeling van FMF zijn 3 mg per dag bij volwassenen en 2 mg per dag bij kinderen.1

• lever of nierfalen: colchicine wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd in de lever en de metabolieten worden voornamelijk via de galwegen en de nieren uitgescheiden. Na orale inname van farmacologische doses is de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd 9-16 uur, maar deze kan tot zeven keer langer zijn bij patiënten met levercirrose.

• gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen (macroliden, ketoconazol, ritonavir, verapamil, ciclosporine, statines of andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom 3A4): mogelijke geneesmiddelinteracties en colchicine kunnen de bloedspiegels met 200-300% verhogen.Het gebruik van macroliden bij kinderen en ciclosporine bij getransplanteerde patiënten verdient speciale voorzichtigheid en de primaire arts moet worden geïnformeerd over de interacties.

overdosering met Colchicine kan buikkrampen, braken en diarree veroorzaken.In het eerste stadium kan colchicine toxiciteit zich manifesteren als gastro-intestinale symptomen met een cholera-achtig syndroom geassocieerd met dehydratie, shock, acuut nierfalen, hepatocellulair falen en zelfs aanvallen.De tweede fase ontwikkelt zich 24-72 uur na inname van het medicijn en wordt gedomineerd door multi-orgaanfalen. Dit kan bestaan uit beenmergfalen, nierinsufficiëntie, adult respiratory distress syndrome, aritmieën, gedissemineerde intravasculaire stolling, neuromusculaire stoornissen, coma en overlijden. Als de patiënt dit stadium overleeft, dat enkele weken kan duren, kan hij of zij de derde fase ingaan, die gekenmerkt wordt door herstel van beenmerg en rebound leukocytose, resolutie van orgaanfalen en alopecia.

klinische behandeling van colchicine toxiciteit is in wezen ondersteunend. In één enkel geval werd een behandeling met F (ab) fragmenten van anticolchicineantilichamen met succes toegepast,65 maar aangezien dit antidotum niet algemeen beschikbaar is, kan colchicinetoxiciteit fataal zijn.

13. Bij het vermoeden van een aanval, altijd rekening houden met andere mogelijke oorzaken. Zet tijdens de aanvallen de gebruikelijke dosis colchicine voort en gebruik niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘ s).

On moet controleren of de symptomen van de patiënt inderdaad te wijten zijn aan FMF en moet de patiënt vragen of het lijkt op eerdere aanvallen. In onduidelijke situaties, monitoren APR gedurende enkele uren en overwegen relevante beeldvorming, bijvoorbeeld, radiografie voor pijn op de borst. Patiënten met FMF zijn net zo gevoelig voor blindedarmontsteking als iedereen!

symptomen tijdens aanvallen kunnen worden verlicht door NSAID ‘ s (naproxen, diclofenac, indomethacine, enz.).Glucocorticoïden kunnen de duur van aanvallen verminderen, maar kunnen ook hun frequentie verhogen.Er is geen duidelijk bewijs voor de werkzaamheid van kortdurende toediening van IL-1-blokkers tijdens aanvallen.Veel patiënten melden dat een tijdelijke verhoging van de dosis colchicine tijdens een prodrome aanvallen kan verkorten of voorkomen, hoewel dit niet is bewezen.

14. Colchicine dient niet te worden gestaakt tijdens de conceptie, zwangerschap of borstvoeding; de huidige gegevens rechtvaardigen geen vruchtwaterpunctie.

patiënten moeten worden geïnformeerd over de veiligheid van behandeling met colchicine tijdens de conceptie, zwangerschap en borstvoeding. Volgens sommige brochures van de fabrikant is behandeling met colchicine tijdens de zwangerschap en borstvoeding gecontra-indiceerd. Een systematische beoordeling wees echter niet op een hoger percentage abortus of misvorming bij vrouwen met FMF die colchicine kregen in vergelijking met gezonde proefpersonen (referentie in press). Aan de andere kant is het percentage abortus en miskramen bij vrouwen met FMF die geen colchicine-behandeling krijgen groter dan verwacht.Stopzetting van colchicine kan leiden tot exacerbatie van FMF-aanvallen en op lange termijn tot de ontwikkeling van amyloïdose. Bij zwangere vrouwen kan een acute FMF-aanval met peritonitis leiden tot voortijdige weeën en vroege bevalling of abortus. In een studie waarin colchicine werd gemeten in de melk en het bloed van patiënten die borstvoeding geven met FMF, werd aangetoond dat de pasgeborenen slechts aan zeer kleine hoeveelheden van het geneesmiddel worden blootgesteld, wat hen niet nadelig kan beïnvloeden.De controlefrequentie en de dosis colchicine moeten tijdens de zwangerschap worden aangepast, afhankelijk van de FMF-activiteit.

15. In het algemeen hoeven mannen niet te stoppen met colchicine vóór de conceptie; in het zeldzame geval van azoöspermie of oligospermie waarvan is aangetoond dat deze gerelateerd is aan colchicine, kan een tijdelijke dosisverlaging of stopzetting van de behandeling noodzakelijk zijn.

Colchicine is een geneesmiddel dat microtubuli in verschillende cellen kan beïnvloeden. In hoge concentraties, kan het mitose binnen het proces van celdeling remmen.Sommige dierstudies en case reports ondersteunen de associatie met azoöspermie, maar alleen in zeer hoge doses.Geruststellend toonde een cytogenetische evaluatie bij patiënten met FMF die langdurig colchicine kregen geen verschillen in vergelijking met de controlegroep.Bremner en Paulsen hebben geen effect op de spermatogenese aangetoond bij zes gezonde vrijwilligers die gedurende 4-6 maanden vaak gebruikte doses colchicine kregen.74 zeer waarschijnlijk is de frequentie van oligospermie of azoöspermie met colchicine afhankelijk van de onderliggende ziekte, en in FMF kan het ook te wijten zijn aan amyloïdose.Daarom is voorzichtigheid geboden bij het beoordelen van de oorzaak van azoöspermie bij patiënten met FMF en moet amyloïdose van de testes worden overwogen. Wanneer azoöspermie wordt veroorzaakt door colchicine, kan deze worden gestaakt en gedurende ongeveer 3 maanden worden vervangen door een behandeling met anti-IL-1, waardoor de testes kunnen worden hersteld. Colchicine moet worden hervat na een succesvolle bevruchting.76

16. Chronische artritis bij een patiënt met FMF kan extra medicijnen nodig hebben, zoals disease modifying antirheumatic drugs (DMARD ‘ s), intra-articulaire steroïde injecties of biologics.

Ongeveer 5% van de patiënten met FMF (160/3000) ontwikkelt chronische gewrichtsaandoeningen, de meerderheid lijkt op spondyloartritis met sacroiliitis en perifere monoartritis of oligoartritis en lijkt zelden op juveniele idiopathische artritis. Colchicine is niet altijd effectief bij de behandeling van chronische artritis van FMF en dergelijke gevallen moeten worden behandeld met DMARD ‘ s en biologische agentia.77, 78

17. Bij langdurige febriele myalgie leiden glucocorticoïden tot het verdwijnen van de symptomen; NSAID-en IL-1-blokkade kunnen ook een behandelingsoptie zijn. NSAID ‘ s worden voorgesteld voor de behandeling van inspanningspijn in het been.

aanhoudende febriele myalgie wordt gedefinieerd als ernstige invaliderende myalgie van ten minste 5 dagen bij een patiënt met FMF geassocieerd met koorts, verhoogde spiegels van inflammatoire markers en de aanwezigheid van ten minste één m694v-mutatie.Er is een opvallend contrast tussen de extreme ernst van pijn en gevoeligheid bij patiënten met de langdurige febriele myalgie en de bevindingen van normale CPK en subtiele niet-specifieke elektromyografie (EMG).81 Steroid behandeling leidt tot snelle verbetering.79, 81, 82 NSAID ‘ s kunnen ook nuttig zijn.Er zijn 79 gevallen gemeld die met succes werden behandeld door de IL-1-blokkade.83

18. Als een patiënt stabiel is zonder aanvallen gedurende meer dan 5 jaar en geen verhoogd JKP, kan dosisverlaging worden overwogen na overleg met een deskundige en met voortdurende monitoring.

Colchicinevrije remissie is waargenomen bij patiënten met FMF,84 meestal bij patiënten die tot nu toe een milde ziekte hadden en mutaties hebben die geassocieerd zijn met een milde ziekte of met een lage penetrantie—namelijk de afwezigheid van homozygositeit voor de mutaties m694v, M680I, M694I en v726a-E148Q complex allel. Een studie om de dosis colchicine te verlagen lijkt redelijk bij dergelijke patiënten, in het bijzonder degenen die stabiel zijn geweest zonder aanvallen voor meerdere jaren en hebben geen verhoogde APR. Dosisreductie kan worden overwogen na raadpleging van deskundigen, en alleen als passende maatregelen worden genomen om subklinische ontsteking te identificeren en zo de ontwikkeling van ‘stille’ amyloïdose te voorkomen. De dosis dient geleidelijk te worden verlaagd met niet meer dan 0,5 mg per keer. Het voorgestelde interval voor dosisverlaging van colchicine is 6 maanden. Patiënten moeten onder klinische observatie blijven en periodiek laboratoriumonderzoek van SAA-eiwit of CRP – en urinaire eiwit uitvoeren. Bloedonderzoek dient 3 maanden na dosisverlaging te worden uitgevoerd. Verlaging van de dosis Colchicine dient te worden vermeden bij patiënten die mogelijk niet bereid zijn zich aan deze strikte beperkingen te houden. Er moet worden benadrukt dat dosisverlaging alleen geschikt is bij een kleine minderheid van de patiënten en als uiterst zeldzaam wordt beschouwd. Een dergelijk onderzoek moet worden uitgevoerd door artsen met expertise op het gebied van FMF.