door: Dr. Elias Westermarck

tylosine-responsieve diarree

Inleiding

tylosine-responsieve diarree (TRD) is een syndroom dat alle gevallen omvat waarin behandeling met tylosine-antibiotica een positief effect heeft gehad op de behandeling van honden met intermitterende of chronische diarree. Antibiotische behandeling leidt vaak tot resolutie van klinische gastro-intestinale (GI) tekenen, en dus werd de term antibiotica-responsieve diarree (ARD) bedacht. Onlangs zijn studies gepubliceerd waarin tylosine bijzonder effectief bleek te zijn bij de behandeling van honden met chronische of intermitterende diarree, waarbij het effect van tylosine verschilt van dat van andere antibiotica, wat erop wijst dat de meer nieuw vastgestelde term TRD geschikter is dan ARD.

tylosine-antibioticum

tylosine is een macrolid, bacteriostatisch antibioticum dat werkzaam is tegen de meeste grampositieve en gramnegatieve cocciën, grampositieve staafjes en Mycoplasma. De gramnegatieve bacteriën Escherichia coli en Salmonella spp. intrinsiek tylosinebestendig zijn. Tylosine wordt alleen gebruikt in de diergeneeskunde en de meest voorkomende indicaties zijn de behandeling van varkens met diarree of pluimvee met chronische aandoeningen van de luchtwegen. Tylosine is ook gebruikt als toevoegingsmiddel voor diervoeding in de productie van voedseldieren, en het is aangetoond dat het de winst en de voerefficiëntie verhoogt, vooral bij varkens. Debat over de mechanismen die ten grondslag liggen aan door tylosine gemedieerde groeiversterking is aan de gang.

tylosine wordt gewoonlijk gebruikt in poedervorm voor varkens en pluimvee. In Finland en in sommige andere landen is tylosin ook verkrijgbaar in tabletvorm, waardoor het gebruik bij honden wordt vergemakkelijkt.

ervaringen met tylosine bij de behandeling van diarree

onze ervaring met tylosine is afgeleid van talrijke studies met honden die lijden aan exocriene pancreasinsufficiëntie (EPI).Deze studies hebben duidelijk aangetoond dat tylosine een gunstig effect heeft als ondersteunende therapie bij honden met EPI.

in Finland is tylosine al jaren het meest voorkomende geneesmiddel bij de behandeling van niet-specifieke intermitterende of chronische diarree bij honden. Anekdotische rapporten door dierenartsen en hondenbezitters blijkt dat veel honden met diarree goed en snel reageren op tylosine behandeling, over het algemeen binnen een paar dagen na aanvang van de behandeling. Wanneer de behandeling wordt gestaakt, echter, diarree verschijnt bij veel honden binnen een kwestie van weken of maanden. Sommige honden hebben een behandeling over een zeer lange periode nodig. Toch lijkt het effect van het beheersen van diarree niet te verminderen met de tijd, en dus is het niet nodig om de dosering van het medicijn te verhogen. Er zijn geen duidelijke tylosine-geassocieerde bijwerkingen gemeld.

TRD kan van invloed zijn op honden van alle rassen en leeftijden, maar wordt het vaakst gezien bij honden van middelbare leeftijd, van grote rassen. De diarrea tekenen verschijnen vaak zo intermitterend, maar progressivly worden vaker en eindigen als aanhoudende diarree. Abnormale losse fecale consistentie is het belangrijkste teken. De meerderheid van de eigenaren beschrijven hun honden uitwerpselen als waterig en/of slijm dat aangeeft dat TRD invloed op zowel de kleine en dikke darm. Verhoogde frequentie van borborygmus en winderigheid worden ook typisch gezien. Braken wordt af en toe gezien tijdens de diarree uitbraken.

bij honden met TRD zijn de bloedparameters gewoonlijk normaal. Ook de abnormale bevindingen in diagnostische beeldvorming studies en histologisch onderzoek van intestinale biopten, zijn slechts mild of volledig afwezig.

klinische studies met tylosine

slechts enkele studies over de behandeling van diarree bij honden met tylosine zijn gepubliceerd. Van Kruiningen, (1976) meldde meer dan 30 jaar geleden dat tylosine een goed effect had bij de behandeling van niet-specifieke hondendiarree. Onlangs heeft onze studiegroep twee klinische studies uitgevoerd om meer informatie over TRD te verkrijgen. De eerste studie omvatte 14 volwassen honden van 12 verschillende rassen. Het dieet van elke hond bleef onveranderd gedurende de studie. De honden hadden chronische of intermitterende diarree tekenen voor een periode van meer dan een jaar. Diarree was met succes behandeld met tylosine voor ten minste zes maanden, en de behandeling was minstens twee keer gestopt, maar de symptomen waren altijd opgetreden. Bij aanvang van het onderzoek hadden alle honden tylosine gedurende ten minste één maand gebruikt en waren ze verder gezond. Daarna werd de behandeling met tylosine gestaakt en werden de honden gedurende een periode van maximaal één maand gecontroleerd om te bepalen of tekenen van diarree opnieuw zouden verschijnen, zoals de klinische voorgeschiedenis suggereert. Diarree verscheen bij 12/14 honden (85,7%) binnen 30 dagen. Tijdens het behandelingsonderzoek stopte diarree met tylosine bij alle honden binnen drie dagen en bij de meeste honden binnen 24 uur. In tegenstelling, prednison niet volledig diarree tekenen op te lossen, en de probiotische Lactobacillus rhamnosus GG niet voorkomen dat de terugval van diarree bij een van de honden.

in het tweede onderzoek in een experimentele hondenkolonie vertoonden zeven beagles gedurende ten minste één maand tekenen van chronische diarree. De honden werden tien dagen lang met tylosine behandeld. Tijdens de behandelingsperiode werden de ontlasting aanzienlijk steviger, hoewel ze onaanvaardbaar los bleven. Toen de behandeling werd gestaakt, verscheen diarree binnen drie weken. Behandeling met andere antibiotica (metronidazol, trimethoprim-sulfadiazine, of doxycycline) of met prednison had bijna geen effect op fecale consistentie, de feces resterende abnormaal los bij alle honden. Het dieet werd vervolgens voor een periode van tien dagen veranderd van een goed verteerbaar vochtig voer voor huisdieren naar een droog voer ontwikkeld voor normale volwassen honden. De uitwerpselen werden opnieuw aanzienlijk steviger, hoewel ze bij sommige honden los bleven. De droge voedselperiode werd vervolgens verlengd tot drie maanden, maar de fecale consistentie bleef fluctueren van ideaal tot diarree. Omdat de consistentie niet bevredigend was, werden de honden een tweede keer behandeld met tylosine gedurende tien dagen. De ontlasting werd dan normaal in consistentie en bleef zo gedurende de gehele drie maanden follow-up tijd. De studie bleek dat in de experimentele honden met chronische diarree de fecale consistentie werd aanzienlijk steviger zowel met tylosine behandeling en met dieetwijziging. Geen van de behandelingen alleen was voldoende om een ideale fecale consistentie te verkrijgen, maar wanneer de honden gelijktijdig met beide regimes werden behandeld, werd permanente ideale fecale consistentie bereikt. Uit de studie bleek dus dat tylosine en voedingsschema ‘ s synergetische effecten hebben.

Pathofysiologie

de etiologie van TRD blijft onduidelijk. Aangezien tylosine een antimicrobieel middel is, is er gespeculeerd dat sommige pathogene bacteriën waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor de tekenen van diarree. Op basis van negatieve kweekresultaten en ELISA-tests hebben we veelvoorkomende enteropathogene bacteriën uitgesloten zoals Clostridium perfringens, Clostridium difficle, Salmonella spp., Campylobacter spp. , en Yersinia spp. als oorzakelijke factoren voor de tekenen van diarree die voorkomen bij TRD. Minder goed gedefinieerde soorten die diarree veroorzaken bij honden, zoals Plesiomonas shigelloides, Lawsoni intracellularis, en Brachyspira spp., zijn ook uitgesloten.

onze lopende studies hebben aangetoond dat toediening van tylosine leidt tot significante maar voorbijgaande veranderingen in de samenstelling van de dunne darmmicroflora. De resultaten ondersteunen de hypothese dat tylosin de groei van gunstige commensale bacteriën bevordert, terwijl schadelijke bacteriën worden onderdrukt.

naast antibacteriële eigenschappen kan tylosine ontstekingsremmende eigenschappen bezitten, wat bijdraagt aan de effectiviteit ervan bij de behandeling van hondendiarree. Het werkingsmechanisme moet echter verschillen van het immunomodulerende effect van prednison omdat de behandeling met prednison de tekenen van diarree niet volledig oploste bij dezelfde honden die reageerden op tylosine.

Diagnostisch protocol voor honden met chronische diarree

het diagnostisch protocol dat wordt gebruikt voor honden met chronische diarree door de Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit van Helsinki, is weergegeven in Figuur 1. Bij patiënten met chronische diarree moet alles in het werk worden gesteld om een diagnose te bereiken om een specifieke therapie mogelijk te maken. Helaas is dit niet altijd mogelijk, in welk geval empirische therapeutische proeven worden gebruikt in het werk van deze patiënten. Er zijn tegenstrijdige meningen over hoe lang een empirische therapie moet worden geprobeerd. Wij raden tien dagen als een hond chronische diarree heeft of als het interval tussen intermitterende diarree episodes is slechts een paar dagen. Als tekenen van diarree verdwijnen of tijdens deze periode worden verlicht, moet de behandeling nog 2-6 weken worden voortgezet. Wanneer het interval tussen episodes van intermitterende diarree lang is, d.w.z. meer dan een week dient de duur van de empirische behandelingsperiode verlengd te worden. Het workup protocol weergegeven in Figuur 1 voor patiënten met chronische of intermitterende diarree is van toepassing op de meeste diergeneeskundige praktijken. Het is ook nuttig ongeacht of de klinische symptomen zijn typisch voor grote of dunne darm ziekte. De prevalentie van ziekten die gelijktijdig van invloed kunnen zijn op de kleine en dikke darmen is hoog.

de eerste evaluatie (A) omvat het verkrijgen van een grondige case anamnese (A1), het uitvoeren van een lichamelijk onderzoek (A2) en het uitvoeren van de fundamentele laboratoriumtests, waaronder een volledige bloedtelling, een serumchemie-profiel en het meten van serumconcentraties van trypsine-achtige immunoreactiviteit (TLI) (A3). Volgens het eerste onderzoek worden de patiënten vervolgens verdeeld in twee groepen. De eerste groep omvat patiënten met klinische afwijkingen naast diarree (Groep B), terwijl de tweede groep toont geen duidelijke afwijkingen anders dan diarree (Groep C).patiënten met duidelijke afwijkingen (B) die lijden aan systemische stoornissen met secundaire diarree (B1a), zoals leverfalen, nierfalen, hypoadrenocorticisme en EPI (B1b), moeten worden geïdentificeerd voordat met de behandeling van de studie wordt gestart. Ook als hypoproteïnemie( B1c), melena en/of anemie (B1d), of abnormale palpatiebevindingen (B1e) worden gevonden, moet de reden voor deze afwijkingen worden onderzocht.
honden met diarree maar geen andere afwijkingen (C) worden oraal behandeld met fenbendazol 50 mg/kg gedurende drie dagen (C1) om endoparasieten uit te sluiten als de veroorzakende factor voor GI-tekenen.

voedsel is waarschijnlijk de meest voorkomende oorzaak van diarree (C2), en negatieve reacties op voedsel moeten altijd worden uitgesloten voordat empirische behandelingsstudies met verschillende geneesmiddelen worden gestart. De meningen lopen sterk uiteen over hoe het dieet moet worden veranderd voor een dieetbehandeling proef. Helaas zijn de huidige aanbevelingen grotendeels gebaseerd op anekdotisch bewijs in plaats van op gecontroleerde proeven. De meest voorkomende aanbeveling is om een dieet te gebruiken met nieuwe eiwit-en koolhydraatbronnen, waarbij de eerste beperkt is tot één enkele dierlijke bron.

als het wijzigen van het voerregime geen bevredigende fecale consistentie oplevert, is de volgende stap de behandeling van de hond met tylosine 25 mg/kg lg q24h (C3). Honden reageren op tylosine behandeling zal meestal doen binnen 3-5 dagen, en diarree afwezig blijven zolang de behandeling blijft. Bij veel honden, diarree zal verschijnen binnen enkele weken na stopzetting van de behandeling. Als diarree tekenen opnieuw verschijnen, de hond eigenaar moet de hond dieet opnieuw te veranderen om ervoor te zorgen dat de voeding regime is niet betrokken bij de etiologie van de tekenen. Als de tekenen van diarree aanhouden, wordt de behandeling met tylosine opnieuw gestart. Het effect van tylosine lijkt niet te verminderen, zelfs niet bij honden die al jaren worden behandeld. De dosis tylosine voor langdurig gebruik moet worden afgebouwd tot de laagst mogelijke dosis die de klinische symptomen onder controle houdt. Veel honden hebben slechts de helft van de aanbevolen dosis nodig.

hoewel er geen bijwerkingen zijn gemeld tijdens de behandeling met tylosine, moeten inspanningen worden geleverd om het gebruik van tylosine te verminderen. Dit komt omdat onze recent uitgevoerde studies hebben aangetoond dat tylosine veroorzaakt grote resistentie tegen antibiotica in de darm (ongepubliceerde resultaten). Bepaalde probiotische melkzuurbacteriën (LAB) zijn effectief gebleken in de preventie en behandeling van een verscheidenheid aan diarree stoornissen bij mensen en in experimentele muismodellen. Hopelijk in de toekomst een probiotisch LAB kan worden gebruikt in plaats van tylosine te behandelen of te voorkomen dat chronische diarree bij honden met TRD.

bij honden die niet positief reageren op dieetverandering of tylosinebehandeling moeten diagnostische beeldvormingsstudies (D) worden uitgevoerd en de werkzaamheden worden voortgezet zoals weergegeven in Figuur 1.

https://www.helsinki.fi/en/faculty-of-veterinary-medicine

figuur 1. Diagnostische benadering van honden presenteren met chronische diarree op de veterinaire School in Helsinki, Finland. (klik op de afbeelding om te vergroten)

1. Westermarck E, Skrzypczak T, Harmoinen J, Steiner JM, Ruaux C, Williams DA, Eerola E, Sundbäck P, Rinkinen M. Tylosin-responsieve chronische diarree bij honden. J Vet Intern Med 2005; 19: 177-186.
2. Westermarck E, Frias R, Skrzypczak T. Effect van dieet en tylosin op chronische diarree In beagles. J Vet Intern Med 2005; 19: 822-827.
3. Westermarck E, Wiberg M. exocriene pancreas insufficiëntie bij honden. Vet Clin Small Anim 2003; 33: 1165-1179.
4. Van Kruiningen HJ. Klinische werkzaamheid van tylosine bij canine inflammatoire darmziekte. J Am Anim Hosp Assoc 1976; 12: 498-501.