Inleiding

ketonlichamen, waaronder acetoacetaat, 3-β-hydroxybutyraat en aceton, zijn normale metabole producten van de afbraak van vetzuren in de lever. De normale ketonlichamenniveaus zijn <0,5 mM en niveaus >1,0 mM wordt gedefinieerd als hyperketonemie, en niveau >3.0 mM wijst op ketoacidose.1 bepaalde fysiologische omstandigheden, zoals langdurige inspanning, onjuist dieet tijdens de zwangerschap, of ketogeen dieet, resulteren in een lichte of matige verhoging van keton lichaamsniveaus in het lichaam. De toename is het gevolg van onvoldoende beschikbaarheid van glucose die leidt tot verhoogde afbraak van vet in vetzuren die kunnen worden geoxideerd en afgebroken in de lever om ketonlichamen te vormen.

in sommige pathologische omstandigheden, wanneer de bloedglucose te hoog is, wordt de barrière van het glucosegebruik in perifere weefsels verergerd, de ketonlichamen die worden verkregen door het metabolisme van vet in de lever overschrijden de benuttingscapaciteit van perifere weefsels, wat resulteert in een hoog ketongehalte in het bloed, wat leidt tot ketose en ketonurie.2 zonder tijdige detectie en controle, is het gemakkelijk om zich te ontwikkelen tot diabetische ketoacidose (DKA), wat resulteert in een reeks pathofysiologische verschijnselen, waaronder acidose, elektrolytenbalansstoornissen, bloedsomloopfalen, nierfalen en dysfunctie van het centrale zenuwstelsel.

abnormaal glucosemetabolisme tijdens de zwangerschap verwijst naar de toestand van hyperglycemie die optreedt tijdens de zwangerschap, waaronder zwangerschapsdiabetes mellitus (abnormaal glucosemetabolisme dat het niveau van uitgesproken diabetes tijdens de zwangerschap niet bereikt, GDM), en openlijk diabetes tijdens de zwangerschap (de bloedglucose op enig moment tijdens de zwangerschap voldoet aan de diabetestandaard voor niet-zwangere mensen), en prereggestationele diabetes mellitus (diabetes gediagnosticeerd voor de zwangerschap, PGDM, inclusief preregestationele type 1 diabetes en preregestationele type 2 diabetes).3 Studies hebben aangetoond dat zwangere mensen meer kans hebben om ketose te ontwikkelen dan niet-zwangere mensen.4 beïnvloed door meerdere risicofactoren van zwangerschap en hyperglycemie, mensen met abnormaal glucosemetabolisme tijdens de zwangerschap zijn op een groter risico van ketose. Dit artikel bespreekt de impact van ketose in allerlei abnormale glucosemetabolisme op zwangerschapsresultaten, bekeken uit verschillende richtlijnen over ketose in zwangerschapsdiabetes, klinische testmethoden voor ketonlichamen, en verschillende meningen over testen keton tijdens de zwangerschap.

ketose bij abnormaal glucosemetabolisme tijdens de zwangerschap

om aan de behoeften van de groei en ontwikkeling van de foetus te voldoen, ondergaan normale zwangere vrouwen een reeks veranderingen in het glucosemetabolisme, waaronder een verhoogde insulineresistentie in de omliggende weefsels, een verhoogde glucoseuitscheiding en-gebruik, een verhoogde levergluconeogenese in het derde trimester van de zwangerschap en een versnelde lipolyse.1 onder hen leiden verhoogd glucosegebruik en uitscheiding tot een snellere vermindering van de nuchtere bloedglucose van zwangere vrouwen, wat de fysiologische basis is voor normale zwangere vrouwen om gemakkelijk hongerketose te ontwikkelen wanneer ze lange tijd vasten. Paterson et al bestudeerden de bloedketon-en urineketonwaarden van 22 gezonde zwangere vrouwen en meldden dat het gemiddelde bloedketon van zwangere vrouwen veel hoger was dan dat van niet-zwangere vrouwen, wat bewijst dat zwangere vrouwen vaker ketose ontwikkelen dan niet-zwangere vrouwen.4

in 1993 suggereerde MW Carpenter in een overzicht van metabole veranderingen bij zwangerschapsdiabetes dat zwangere vrouwen met GDM meer kans hadden om ketose te ontwikkelen bij hetzelfde gewicht.Het team van Sara L White vergeleek metabolische profielen van 646 zwaarlijvige zwangere vrouwen, waaronder 198 zwangere vrouwen die GDM tijdens de zwangerschap ontwikkelden, en vond dat zwangere vrouwen met GDM een hoger ketonmetabolisme hadden dan die zonder GDM.Dit kan relevant zijn voor de functie van pancreas-β-cellen is verminderd en kan niet voldoende insuline afscheiden, gestationele verminderde glucosetolerantie, waaronder GDM, treedt op.7 insulinedeficiëntie kan leiden tot verhoging lipolyse en verstoring van vetmetabolisme, wat leidt tot verhoging van plasma vrije ketonlichamen, en gemakkelijk resulteert in hyperketemie en ketonurie.Voor zwangere patiënten met een abnormaal glucosemetabolisme is voedingstherapie de belangrijkste klinische behandeling. Onjuiste voedingsinname resulteert in buitensporige beperkingen op de energie-inname en verhoogt de kans op honger ketose. Het risico van honger ketose wordt verhoogd door braken veroorzaakt door vroege zwangerschapsreacties en baarmoedercompressie in het derde trimester leidt tot onvoldoende energie-inname.2 deze mechanismen wijzen erop dat vrouwen met een abnormaal glucosemetabolisme tijdens de zwangerschap een groter risico op ketose hebben dan normale zwangere vrouwen, zoals eerder is bevestigd. Onder het uitgangspunt van gelijk gewicht hebben zwangere vrouwen met GDM meer kans om ketose te ontwikkelen dan normale zwangere vrouwen. Studies hebben ook aangetoond dat het ketonlichaamsgehalte van zwangere vrouwen met PGDM hoger was dan dat van normale zwangere vrouwen, en dat zwangere vrouwen met een normale OGTT een lagere ketosespiegel hadden dan zwangere vrouwen met bevestigde GDM tussen 25 en 37 weken zwangerschap.Deze studies tonen aan dat een abnormaal glucosemetabolisme tijdens de zwangerschap de incidentie van ketose kan beïnvloeden.

mechanisme van ongunstige resultaten veroorzaakt door ketonemie

meerdere studies inclusief dierexperimenten hebben aangetoond dat een omgeving met een hoog keton nadelige resultaten kan veroorzaken voor zowel moeder als foetus, hoewel het mechanisme nog steeds onduidelijk is.10,11 muizenembryo ‘ s blootgesteld aan β-hydroxybutyric zuur vertonen kunstmatig afwijkingen, waaronder ontwikkelingsvertraging en abnormale neurale buissluiting, en eerder het embryo, hoe hoger de blootstellingsdosis en de incidentie van misvorming.11 diermodellen die tijdens de zwangerschap werden blootgesteld aan hoge ketonspiegels vertoonden misvormingen van Grotere harten, grotere totale embryonale volumes en verminderde hersenontwikkeling in vergelijking met controles met normale ketonlichamen.10 maar vroege studies hebben aangetoond dat het teratogene niveau van ketonlichamen in het bloed in diermodellen 20 tot 40 keer dat van normale omstandigheden is, kan het moeilijk zijn te bereiken in het geval van ketoacidose.Nochtans, stelde een overzicht in 2015 op ketoacidose tijdens diabetische zwangerschap voor dat de mogelijke schade van ketonlichamen aan het foetus in combinatie met de gevolgen van ketonlichamen op verschillende organen van het foetus in niet-extreme situaties en de pathomechanismen die aan deze gevolgen ten grondslag liggen moet worden besproken.13 bestaande fysiologische studies hebben aangetoond dat ketonlichaamsniveaus geassocieerd zijn met structurele ontwikkeling van de embryonale hersenen,14 glucose-opname door cardiomyocyten,15 tubulaire celgroei,16 en gevalideerde markers in bloedvaten.Er zijn momenteel geen dierproeven die de nadelige effecten van hyperketonemie op de moeder en de nakomelingen simuleren in modellen van zwangerschapsdysglycemie. In het geval van zowel abnormale bloedglucose als ketonlichamen tijdens de zwangerschap, welke aspecten van maternale en nakomelingen bijwerkingen meer worden beïnvloed verdienen te worden besproken en bestudeerd.

verband tussen abnormale Ketonlichamenspiegels en verschillende ongewenste zwangerschapsuitkomsten

ongecontroleerde bloedglucoseafwijkingen tijdens de zwangerschap leidt tot verschillende ongewenste zwangerschapsuitkomsten. Studies hebben aangetoond dat slechte bloedglucoseregulatie in GDM wordt geassocieerd met macrosomia, neonatale hypoglykemie, neonatale geelzucht en aangeboren afwijkingen van meerdere organen.18 tegelijkertijd wordt de toestand van hyperglycemie tijdens de zwangerschap ook beschouwd als nauw verwant aan een verscheidenheid aan complicaties tijdens de bevalling en de snelheid van een keizersnede. Er zijn echter niet veel studies over de relatie tussen ketose veroorzaakt door abnormale bloedglucose tijdens de zwangerschap en ongunstige zwangerschapsuitkomsten.

ketonlichamen en congenitale misvormingen

al in 1989 had een dierexperiment gesuggereerd dat β-hydroxyboterzuur een synergetisch effect had met glucose, dat de groei van embryo ‘ s beïnvloedde en embryonale misvormingen induceerde.19 de onderzoeken naar de correlatie tussen het ketonlichaamsgehalte en foetale misvormingen uitgevoerd door Qingxin et al en Xinyuan et al in respectievelijk 2016 en 2018 toonden aan dat hoe hoger het ketonlichaamsgehalte, hoe hoger het risico op aangeboren misvormingen bij de nakomelingen.20,21 foetale misvormingen die statistisch gecorreleerd zijn met ketonlichaamsgehalte in de twee studies omvatten gespleten lip en gespleten gehemelte, cardiovasculaire systeemmisvormingen, zenuwstelsel misvormingen (zoals anencefalie en spina bifida) en misvormingen van het spijsverteringsstelsel.

ketonlichamen en verstoorde ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel

onder normale fysiologische omstandigheden spelen ketonlichamen een onmisbare fysiologische rol in het centrale zenuwstelsel, inclusief de hersenen, maar er zijn aanwijzingen dat blootstelling aan hoogketonmilieu ‘ s tijdens de zwangerschap de neurale ontwikkeling van de foetus kan beïnvloeden, en dit effect bestaat nog steeds na de bevalling. Rizzo et al volgden de post-geboorte voorwaarden van 196 singleton nakomelingen van zwangere vrouwen (95 van hen met pregestational diabetes mellitus, 101 met Zwangerschaps diabetes mellitus), en gebruikten de Bayley schalen van baby en peuter ontwikkeling en Bruininks-Oseretsky Test van motorische vaardigheid voor de nakomelingen op de leeftijd van 2 en 6 tot 9 jaar. Uit de resultaten bleek dat de gemiddelde scores van de nakomelingen in twee tests omgekeerd evenredig waren met het β-hydroxyboterzuurgehalte van de moeder tijdens de zwangerschap en de bevalling.In een andere studie over de neuropsychologische ontwikkeling van de nakomelingen van diabetesmoeders, verzamelden Rizzo et al de scores van de nakomelingen van de neonatale Behavioral Assessment Scale en de Stanford-Binet Intelligence Scale, vergeleken ze met biochemische indicatoren van diabetesmoeders tijdens de zwangerschap, en vonden dat het IQ van kinderen negatief gecorreleerd was met het β-hydroxybutyraat gehalte van zwangere vrouwen in het tweede trimester.

ketonlichamen en Macrosomia

Macrosomia wordt gedefinieerd als een geboortegewicht groter dan of gelijk aan 4000g, en zowel hyperglycemie als hyperinsulinemie leiden tot verhoogde vetopslag in het lichaam van de foetus, wat resulteert in een toename van foetaal gewicht om macrosomia te produceren.In een retrospectieve studie van 1981 met gevallen van zwangere vrouwen met GDM en geassocieerde macrosomia werden de risicofactoren van GDM, ketonlichamen en high-density lipoproteïne geanalyseerd; triglyceriden bleken significante indicatoren van GDM met macrosomia te zijn.Het specifieke fysiologische mechanisme waardoor ketonlichamen macrosomia veroorzaken is vooralsnog niet bekend, misschien in verband met het feit dat hyperglycemie tot ketose leidt.

ketonlichamen en complicaties tijdens de bevalling

in 2018 hebben Huang et al de ketonen in de urine en de resultaten van de bevalling gecontroleerd en geregistreerd bij 570 zwangere vrouwen met GDM tijdens de bevalling en vonden dat ketonurie bij de moeder vrij vaak voorkomt bij vrouwen met GDM die niet bevallen zijn.Volgens het verschillende ketongehalte in de urine werden 570 personen in drie groepen verdeeld. : negatief, matige ketonurie en ketose. Door het vergelijken van de geboorte complicaties tussen verschillende urine keton niveaus, Huang sy et al gevonden dat de incidenties van FHR III, derdegraads vruchtwater besmetting, en postpartum bloeding verhoogd met de ontwikkeling van ketonurie. Tegelijkertijd namen de zwangere vrouwen in de ketosegroep met de ernstigste ketonurie significant meer tijd om te bevallen dan de vrouwen in de andere twee groepen, en hadden ze een hoger percentage operatieve vaginale bevalling. De onderzoekers geloven dat de mogelijke reden de metabolische brandstof in zwangere vrouwen met ketonuria is geen glucose maar lipiden, en studies hebben aangetoond dat het gebrek aan glucose tijdens de bevalling verhoogt de levertijd in vergelijking met zwangere vrouwen met voldoende glucose.De toename van de snelheid van operatieve vaginale bevalling wordt verondersteld verband te houden met de toename van andere nadelige complicaties tijdens de bevalling.

Monitoring en behandeling van ketonlichamen bij patiënten met een abnormaal glucosemetabolisme tijdens de zwangerschap

methoden voor het detecteren van ketonlichamen

de methoden voor het detecteren van ketonlichamen zijn onder meer urinetest en bloedonderzoek op ketonen. De urinetest voor ketonen is gebaseerd op het principe van natriumnitroprusside reactie die vaak wordt gebruikt in de polikliniek. Aangezien natriumnitroprusside alleen reageert met acetoacetaat en aceton, wordt het gehalte aan β-hydroxyboterzuur (het belangrijkste metabolisme in ketose) niet tot expressie gebracht. Maar de verhouding van acetoazijnzuur tot β-hydroxyboterzuur in het menselijk lichaam is ongeveer 1:10, want de hoeveelheid ketonen gemeten in urine vertegenwoordigt niet de ware plasmaketonconcentratie. Ondertussen wordt de meting van het urineketon beïnvloed door de urineproductie en het gemiddelde van de concentratie in de urine die in de blaas wordt gehouden. Tot slot, urine lezen kan nog steeds stijgen zelfs de acidose verdwijnt als gevolg van de oxidatie tussen bloed β-hydroxybutyric en acetoacetaat.28 Deze maken de urinetest voor ketonen, die acetoacetaat en aceton in urine als opsporingsmateriaal gebruikt, een bepaalde hysterese heeft. Tegelijkertijd weerspiegelt de concentratie van ketonlichamen in de urine het gehalte van alle ketonlichamen die sinds het laatste urineren van het menselijk lichaam zijn opgebouwd, waardoor de urinetest voor ketonen wordt beïnvloed door de urineproductie van de patiënt.Bloedketonen worden niet beïnvloed door geneesmiddelen of de nierfunctie daarom kunnen monsters zonder vertraging worden gereserveerd, wat bevorderlijk is voor een snelle diagnose van de ziekte, en zo is het bloedonderzoek voor ketonen geleidelijk in de klinische praktijk erkend.De bloedtest op ketonen omvat de enzymatische methode voor het meten van β-hydroxyboterzuur in plasma of serum met een volautomatische biochemische analysator en de elektrochemische methode voor het meten van β-hydroxyboterzuur in capillair bloed met een bloedketonmeter.2 Studies hebben aangetoond dat het niveau van β-hydroxyboterzuur gemeten in de haarvaten is aanzienlijk gecorreleerd met het niveau van serum ketonen, en de perifere bloed keton niveaus gemeten in de haarvaten kunnen worden beschouwd als de real-time niveaus van bloed ketonen in het lichaam.De “consensus van deskundigen over Ketonmonitoring in het bloed voor Diabetes in China” beveelt aan dat vrouwen met GDM moeten worden gecontroleerd op ketonen in het bloed tijdens dieet, dagelijkse bloedglucosecontrole en vroege zwangerschap wanneer de vroege reactie op de zwangerschap sterk is.2

keton dient gecontroleerd te worden na de maaltijd. Vasten monitoring kan leiden tot vals-positief. De richtlijnen van ACOG suggereren dat zwangere vrouwen met prenatale diabetes ketonen moeten controleren wanneer hun bloedglucose 200 mg/dL bereikt om DKA te voorkomen.Andere richtlijnen bevelen meestal aan dat ketonlichamen onmiddellijk worden gecontroleerd wanneer er een vermoeden van risico op DKA bestaat.

Recommendations of Various Guidelines for Monitoring keton Bodies During Drachting

Op dit moment vermelden de richtlijnen van verschillende diabetesverenigingen wereldwijd alle ketose bij de behandeling van zwangerschapsdiabetes, maar de focus is verschillend (de specifieke inhoud is weergegeven in Tabel 1).32-35 onder hen richten de richtlijnen van de American Diabetes Association, het American College of Obstetricians and Gynaecologists, en de Joint British Diabetes Societies zich meer op de preventie van diabetische acidose, terwijl de International Federation of Obstetrics and Gynaecology en de Chinese Diabetes Society zich meer op de relatie tussen de dieetcontrole en het voorkomen van hongerketose richten om de monitoring van ketonlichamen te bespreken.

Table 1 The Different Focuses of Guidelines for Ketosis in Gestational Diabetes

Treatment of Ketone Bodies in Abnormal Glucose Metabolism

The methods of blood glucose control during pregnancy mainly include diet control, moderate exercise, and medication to reduce blood glucose levels. De “Chinese richtlijnen voor de preventie en de behandeling van T2DM staat” stelde voor dat de bloedglucoseregeling van patiënten met GDM mondelinge hypoglycemic drugs zoveel mogelijk zou moeten vermijden, en de insulinetherapie zou moeten worden uitgevoerd wanneer de dieetbehandeling op bloedglucoseregulatie niet efficiënt is. Zwangere vrouwen met abnormale bloedglucose hebben complexere dieetbehoeften dan normale zwangere vrouwen omdat ze genoeg macro-elementen en sporenelementen moeten innemen voor foetale ontwikkeling terwijl ze postprandiale bloedglucosegroei beperken. Onder de voedingsstoffen, heeft de koolhydraatopname de grootste invloed op postprandiale bloedglucose, en glucose uit koolhydraten is ook het belangrijkste energiesubstraat voor placenta en foetus. De laatste literatuur suggereert dat de inname van het koolhydraatgehalte van zwangere vrouwen met abnormale bloedglucose moet worden geïndividualiseerd door klinische diëtisten, en aandacht moet worden besteed aan het type koolhydraten, en Zetmeel voedingsmiddelen met hogere voedingsvezels moeten worden geselecteerd als het belangrijkste voedsel.Als dieetonderwijs niet effectief is en vrouwen met abnormale bloedglucose tijdens de zwangerschap hun dieetplan niet volgen of aanpassen zonder toestemming, kunnen zij abnormale bloedglucose of bloedketonen hebben die door onjuist dieet worden veroorzaakt. Sommige geleerden zijn echter van mening dat dieet controle tijdens de zwangerschap, met name de beperking van de inname van koolhydraten, de mogelijkheid van ketose zal verhogen. Volgens de 2017 “International Diabetes Federation Diabetes Atlas”, ongeveer 16.2% van de zwangere vrouwen wereldwijd hebben koolhydraatstoornissen tijdens de zwangerschap, en 75% tot 90% van hen zijn GDM-patiënten.37 een gerandomiseerde gecontroleerde studie met 436 zwaarlijvige zwangere vrouwen vond dat de niveaus van β-hydroxyboterzuur en vetzuren bij zwangere vrouwen die dieetinterventie hadden ondergaan verhoogd, dat wil zeggen, verminderde koolhydraatopname zou leiden tot een verhoging van het vetmetabolisme dat ketonlichamen kan produceren.Een studie in 2015 vergeleek de bloedketonwaarden en metabolisme toestanden van 180 vrouwen met zwangerschapsdiabetes, en vond dat het gewichtsverlies van zwangere vrouwen gecorreleerd was met β-hydroxybutyric zuur.27 echter, van 2016 tot 2018, Mijatovic et al willekeurig verdeeld 46 vrouwen met zwangerschapsdiabetes aan de lage-koolhydraatgroep en de routine-Zorggroep, en vond er geen significante verschillen in de bloedketonwaarden en zwangerschapsuitkomsten tussen de twee groepen van zwangere vrouwen.Daarom moet verder worden onderzocht of dieetbeheersing voor zwangere vrouwen met GDM zal leiden tot het optreden van ketose.

wanneer de toename van ketonlichamen wordt veroorzaakt door een hoge bloedglucosespiegel, moeten geneesmiddelen worden gebruikt om de bloedglucosespiegel rationeel te verlagen. In China is het eerste medicijn bij uitstek voor abnormale bloedglucose tijdens de zwangerschap insuline. Metformine is beschikbaar maar wordt niet aanbevolen. Observatie van het gebruik en de verwijdering van ketonlichamen door tracer-technologie bleek dat insuline effectief het gehalte aan ketonlichamen in drie aspecten kan verminderen: het remmen van lipolyse, het remmen van de productie van ketonlichamen in de lever, en het versnellen van het gebruik van ketonen door het omringen van weefsels.Er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor het effect van metformine op het ketongehalte in het lichaam bij een abnormale bloedglucose.

wanneer zwangere vrouwen met een abnormale bloedglucose verhoogde ketonlichamen blijken te hebben, moeten de ketonsymptomen van zwangere vrouwen eerst worden verlicht om de ontwikkeling van ketoacidose te voorkomen. Na het beheersen van het ketonlichaam in het bloed op het normale bereik, moeten de oorzaken van ketonlichaamsverhoging actief worden gezocht en afzonderlijk worden verwijderd volgens de oorzaken. Als het honger ketose in verband met dieetbeheersing is, moeten zwangere vrouwen worden geëvalueerd voor de dagelijkse inname van voedingsstoffen, het voedingsprogramma aanpassen en gezondheidsvoorlichting met betrekking tot dieetbeheersing voor zwangere vrouwen uitvoeren. Als de verhoging van het ketonlichaam wordt veroorzaakt door hyperglycemie, pas het huidige hypoglycemische regime aan en controleer de nuchtere en postprandiale bloedglucose van zwangere vrouwen totdat het bloedglucosegehalte van zwangere vrouwen binnen normaal bereik wordt gecontroleerd.

conclusie

met de verbetering van de levensstandaard is de incidentie van GDM de afgelopen jaren toegenomen en hebben ook de nadelige effecten van een hoge glucosespiegel tijdens de zwangerschap op zwangere vrouwen en foetussen steeds meer aandacht gekregen. Een aantal klinische studies hebben bewezen dat hoge ketonlichamen bij vrouwen met GDM worden geassocieerd met verschillende ongunstige zwangerschapsuitkomsten. Daarom moeten artsen extra aandacht besteden aan het ketonlichaamsniveau van de patiënt bij het uitvoeren van regelmatige controles bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes, en zwangere vrouwen gezondheidsvoorlichting geven over de gevaren van een verhoogd ketonlichaam. Milde voorbijgaande ketose zal geen grote schade veroorzaken aan zwangere vrouwen onder tijdige behandeling, terwijl ketoacidose de gezondheid en het leven van zwangere vrouwen in gevaar kan brengen. De effecten van matige tot ernstige ketose die geen ketoacidose heeft bereikt en langdurige milde ketose bij zwangere vrouwen en foetussen moeten echter verder worden bestudeerd.