waarschuwingen

opgenomen als onderdeel van de rubriek voorzorgsmaatregelen.

voorzorgsmaatregelen

myelosuppressie, immunosuppressie, beenmergfalen en infecties

Cytoxan (cyclofosfamide) kan myelosuppressie (leukopenie, neutropenie, trombocytopenie en anemie), beenmergfalen en ernstige immunosuppressie veroorzaken, wat kan leiden tot ernstige en soms fatale infecties,waaronder sepsis en septische shock. Latente infecties kunnen worden gereactiveerd .

antimicrobiële profylaxe kan in bepaalde gevallen van neutropenie geïndiceerd zijn, naar goeddunken van de behandelend arts. In geval vanneutropenische koorts is antibiotische therapie geïndiceerd. Antimycotica en / orantiviralen kunnen ook geïndiceerd zijn.

controle van het volledige bloedbeeld tijdens de behandeling met cyclofosfamide is essentieel, zodat de dosis indien nodig kan worden aangepast.Cyclofosfamide mag niet worden toegediend aan patiënten met neutrofielen ≤ 1.500/mm3 en plaatjes < 50.000/mm3.De behandeling met cyclofosfamide is mogelijk niet geïndiceerd, moet worden onderbroken of de dosis moet worden verlaagd bij patiënten die een ernstige infectie hebben of ontwikkelen.G-CSF kan worden toegediend om de risico ‘ s van neutropenie complicatiesin verband met het gebruik van cyclofosfamide te verminderen. Primaire en secundaire profylaxe met G-CSF dient overwogen te worden bij alle patiënten die een verhoogd risico lopen op neutropenie complicaties. De nadirs van de verlaging van het aantal leukocyten en het aantal trombocyten worden gewoonlijk bereikt in week 1 en 2 van de behandeling.Het aantal perifere bloedcellen zal naar verwachting normaliseren na ongeveer 20 dagen. Beenmergfalen is gemeld. Ernstige myelosuppressie kan worden verwacht, met name bij patiënten die voorbehandeld zijn met en/of gelijktijdig chemotherapie en/of bestralingstherapie krijgen.

urineweg-en niertoxiciteit

hemorragische cystitis, pyelitis, ureteritis en hematurie zijn gemeld met cyclofosfamide. Medische en / of chirurgische supportivebehandeling kan nodig zijn om langdurige gevallen van ernstige hemorragische cystitis te behandelen. Stop met de behandeling met cyclofosfamide in geval van ernstige hemorragiccystitis. Urotoxiciteit (blaasulceratie, necrose, fibrose, contractuur en secundaire kanker) kan onderbreking van de behandeling met cyclofosfamide of cystectomie vereisen. Urotoxiciteit kan fataal zijn. Urotoxiciteit kan optreden bij kortdurend of langdurig gebruik van cyclofosfamide.

voor aanvang van de behandeling, obstructie van het urinewegstelsel uitsluiten of corrigeren . Urinair sediment moet regelmatig worden gecontroleerd op de aanwezigheid van erytrocyten en andere tekenen vanurotoxiciteit en/of nefrotoxiciteit. Cyclofosfamide dient met voorzorg, indien al, te worden gebruikt bij patiënten met actieve urineweginfecties.Agressieve hydratatie met geforceerde diurese en frequente blaaslediging kan de frequentie en ernst van blaastoxiciteit verminderen. Mesna is gebruikt om ernstige blaastoxiciteit te voorkomen.

cardiotoxiciteit

Myocarditis, myopericarditis, pericardeffusie inclusief harttamponade en congestief hartfalen, dat fataal kan zijn,zijn gemeld bij behandeling met cyclofosfamide

supraventriculaire aritmieën (inclusief atriumfibrilleren en flutter) en ventriculaire aritmieën (inclusief ernstige Qtprolongatie geassocieerd met ventriculaire tachyaritmie) zijn gemeld na behandeling met regimes met cyclofosfamide.

het risico op cardiotoxiciteit kan verhoogd zijn bij hoge doses cyclofosfamide, bij patiënten in gevorderde leeftijd en bij patiënten met een eerdere bestraling naar het hartgebied en/of een eerdere of aanvullende behandeling met andere cardiotoxische middelen.

bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij patiënten met een reeds bestaande hartziekte.

Monitor patiënten met risicofactoren voor cardiotoxiciteit en met reeds bestaande hartziekte.

pulmonale toxiciteit

Pneumonitis, pulmonale fibrose, pulmonale veno-occlusieve ziekte en andere vormen van pulmonale toxiciteit die leiden tot respiratoir falen zijn gemeld tijdens en na behandeling met cyclofosfamide. Laattijdige pneumonitis (meer dan 6 maanden na de start van cyclofosfamide)lijkt geassocieerd te zijn met verhoogde mortaliteit. Pneumonitis kan zich ontwikkelenjaren na behandeling met cyclofosfamide.

Controleer patiënten op tekenen en symptomen van pulmonairtoxiciteit.

secundaire maligniteiten

cyclofosfamide is genotoxisch . Secundaire maligniteiten (urinewegkanker, myelodysplasie,acute leukemieën, lymfomen, schildklierkanker en sarcomen) zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met cyclofosfamide-bevattende regimes. Het risico van blaaskanker kan worden verminderd door preventie van hemorragische cystitis.

Veno-occlusieve leverziekte

Veno-occlusieve leverziekte (VOD) met inbegrip van fataloutcome is gemeld bij patiënten die cyclofosfamide-bevattende regimens kregen. Een cytoreductief regime ter voorbereiding van botmarrowtransplantatie dat bestaat uit cyclofosfamide in combinatie met bestraling door het hele lichaam, busulfan of andere middelen is geïdentificeerd als een belangrijke risicofactor. Er is ook gemeld dat VOD zich geleidelijk ontwikkelt bij patiënten die langdurige lage dosis cyclofosfamide ontvangen. Andere risicofactoren die predisponeren voor de ontwikkeling van VOD zijn onder meer bestaande verstoringen van de leverfunctie, eerdere bestralingstherapie van de buik en een lage prestatiestatus.

embryofoetale toxiciteit

cyclofosfamide kan foetale schade veroorzaken bij toediening aan een zwangere vrouw . Blootstelling aan cyclofosfamide tijdens de zwangerschap kan geboorteafwijkingen, miskraam, foetale groeivertraging en foetotoxische effecten bij de pasgeborene veroorzaken. Cyclofosfamide is teratogeen en embryofoetaal toxisch bij muizen, ratten, konijnen en apen.

vrouwelijke reproductieve patiënten adviseren zwanger te worden te voorkomen en zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en tot 1 jaar na beëindiging van de behandeling .

onvruchtbaarheid

mannelijke en vrouwelijke reproductieve functie en vruchtbaarheid kunnen verminderd zijn bij patiënten die behandeld worden met cyclofosfamide. Cyclofosfamideinterferes met oogenese en spermatogenese. Het kan steriliteit veroorzaken in beide sexen. Ontwikkeling van steriliteit lijkt af te hangen van de dosis cyclofosfamide, de duur van de therapie en de toestand van de gonadale functie op het moment van de behandeling. Cyclofosfamide-geïnduceerde steriliteit kan irreversibele insome patiënten zijn. Adviseer patiënten over de mogelijke risico ‘ s voor onvruchtbaarheid .

verminderde wondgenezing

cyclofosfamide kan de normale wondgenezing verstoren.

hyponatriëmie

hyponatriëmie geassocieerd met verhoogd totaal lichaamsvocht,acute waterintoxicatie en een syndroom dat lijkt op SIADH (syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon), dat fataal kan zijn, is gemeld.

niet-klinische Toxicologie

carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

cyclofosfamide toegediend via verschillende routes,waaronder intraveneuze, subcutane of Intraperitoneale injectie, of indrinking water, veroorzaakte tumoren bij zowel muizen als ratten. Naast leukemie en lymfoom, goedaardige en kwaadaardige tumoren werden gevonden op verschillende weefselplaatsen,met inbegrip van urineblaas, borstklier, long, lever, en injectieplaats .

cyclofosfamide was mutageen en clastogeen in meerdere in vitro en in vivo genetische toxicologiestudies.

cyclofosfamide is genotoxisch in mannelijke en vrouwelijke kiemcellen. Uit diergegevens blijkt dat de blootstelling van oöcyten aan cyclofosfamide tijdens de volgende ontwikkeling kan resulteren in een verminderd aantal implantaties en levensvatbare zwangerschappen, en in een verhoogd risico op misvormingen. Mannelijke muizen andrats behandeld met cyclofosfamide vertonen veranderingen in de mannelijke voortplantingsorganen (bijv. gewichtsvermindering, atrofie, veranderingen in spermatogenese), en afname van het voortplantingspotentieel (bijv. verminderde implantaties en toegenomen post-implantatieverlies) en toename van foetale misvormingen wanneer gepaard met nietbehandelde vrouwen .

gebruik in specifieke populaties

zwangerschap

zwangerschap categorie D – samenvatting van het risico

cyclofosfamide kan foetale schade veroorzaken bij toediening aan een zwangere vrouw op basis van het werkingsmechanisme en gepubliceerde rapporten over effecten bij zwangere patiënten of dieren. Blootstelling aan cyclofosfamide tijdens de zwangerschap kan foetale misvormingen, miskraam, foetale groeivertraging en toxische effecten bij de pasgeborene veroorzaken. Cyclofosfamide is teratogeen en embryofoetaal toxisch bij muizen, ratten, konijnen en apen. Als dit medicijn tijdens de zwangerschap wordt gebruikt,of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit medicijn, informeer de patiënt over het potentiële gevaar voor een foetus.

gegevens bij de mens

misvormingen van het skelet, het gehemelte, de ledematen en de ogen alsmede miskramen zijn gemeld na blootstelling aan cyclofosfamide in het eerste trimester. Foetale groeivertraging en toxische effecten die zich bij de pasgeborene manifesteren, waaronder leukopenie, anemie, pancytopenie, ernstige beenmerghypoplasie en gastro-enteritis zijn gemeld na blootstelling aan cyclofosfamide.

gegevens bij dieren

toediening van cyclofosfamide aan drachtige muizen,ratten, konijnen en apen tijdens de periode van organogenese bij doses bij of onder de dosis bij patiënten op basis van het lichaamsoppervlak resulteerde in verschillende malformaties, waaronder neuraalbuisdefecten, defecten in ledematen en vingers en andere skeletafwijkingen, gespleten lip en gehemelte, en verminderde skeletossificatie.

moeders die borstvoeding geven

cyclofosfamide is aanwezig in de moedermelk. Neutropenie, trombocytopenie, laag hemoglobine en diarree zijn gemeld bij infantsbreast gevoed door vrouwen behandeld met cyclofosfamide. Vanwege de mogelijke ernstige bijwerkingen van cyclofosfamide bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt,rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

gebruik bij kinderen

Pre-pubermeisjes die behandeld worden met cyclofosfamidegenaal ontwikkelen secundaire geslachtskenmerken normaal en hebben regulararmenses. Ovariële fibrose met schijnbaar volledig verlies van kiemcellen na langdurige behandeling met cyclofosfamide in de late pre-pubescentie is gemeld.Meisjes die behandeld worden met cyclofosfamide en die de ovariumfunctie hebben behouden na een behandeling die is voltooid, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van een voortijdige menopauze.

Pre-puberale jongens die behandeld worden met cyclofosfamide ontwikkelen gewoonlijk secundaire geslachtskenmerken, maar kunnen oligospermie of azoöspermie en verhoogde gonadotrofinesecretie hebben. Er kan enige mate van testicularatrofie optreden. Cyclofosfamide-geïnduceerde azoöspermie is reversibel bij sommige patiënten, hoewel de reversibiliteit mogelijk niet optreedt tot enkele jaren na de behandeling.

geriatrisch gebruik

Er zijn onvoldoende gegevens uit klinische onderzoeken met cyclofosfamidebeschikbaar voor patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten. In het algemeen dient de dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig te zijn, gewoonlijk beginnend bij de lage kant van het doseringsbereik, hetgeen de hogere frequentie van verminderde lever -, nier-of cardiakwerking en van bijkomende ziekten of andere geneesmiddelen weergeeft.

vrouwen en mannen met Reproductiepotentieel

anticonceptie

zwangerschap dient te worden vermeden tijdens de behandeling metcyclofosfamide vanwege het risico op foetale schade .

vrouwelijke patiënten met reproductiepotentieel dienen tijdens en tot 1 jaar na het einde van de behandeling zeer effectieve anticonceptie te gebruiken.

mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met vrouwelijke partners die zwanger zijn of kunnen worden, dienen tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de behandeling een condoom te gebruiken.

onvruchtbaarheid

Vrouwen

amenorroe, van voorbijgaande of permanente aard, geassocieerd met verminderd oestrogeen en verhoogde gonadotrofinesecretie ontwikkelt zich bij een aantal vrouwen die behandeld worden met cyclofosfamide. De aangetaste patiënten nemen in het algemeen binnen enkele maanden na stopzetting van de behandeling een normale menstruatie. Het risico van voortijdige menopauze met cyclofosfamide neemt toe met de leeftijd. Oligomenorrhea is ook gemeld in samenhang met de behandeling met cyclofosfamide.

Diergegevens wijzen op een verhoogd risico op een mislukte zwangerschap en misvormingen kunnen aanhouden na het staken van cyclofosfamide, zolang er oöcyten/follikels bestaan die tijdens een van hun rijpingsfasen aan cyclofosfamide werden blootgesteld. De exacte duur van folliculaire ontwikkeling bij de mensis niet bekend, maar kan langer zijn dan 12 maanden .

mannen

mannen die behandeld worden met cyclofosfamide kunnen oligospermie of azoöspermie ontwikkelen die normaal geassocieerd worden met verhoogde gonadotrofinbut normale testosteronsecretie.

gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis

bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis kan een verminderde renalexcretie resulteren in verhoogde plasmaspiegels van cyclofosfamide en itsmetabolieten. Dit kan leiden tot verhoogde toxiciteit . Controleer patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl =10 ml/min tot 24 mL/min) op tekenen en symptomen van toxiciteit.

cyclofosfamide en zijn metabolieten zijn dialyseerbaar hoewel er waarschijnlijk kwantitatieve verschillen zijn afhankelijk van het dialysesysteem dat wordt gebruikt. Bij dialysepatiënten dient het gebruik van een consistentinterval tussen toediening van cyclofosfamide en dialyse te worden overwogen.

gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis

patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis hebben de omzetting van cyclofosfamide in de actieve 4hydroxylmetaboliet verminderd, wat de werkzaamheid kan verminderen .