primaire doelstellingen:

I. bepalen van de maximale dosis CIMAvax in combinatie met nivolumab op basis van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT ‘ s) zoals beoordeeld aan de hand van Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.03 (CTCAE versie 4.03). (Fase I)

II. om de 12 maanden durende totale overleving van CIMAvax gecombineerd met nivolumab te evalueren bij patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). (Fase II-onderzoek A)

III. Het evalueren van de 6 maanden durende progressievrije overleving (PFS) van CIMAvax in combinatie met nivolumab bij patiënten met gevorderd recidiverend plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied. (Fase II-onderzoek B)

IV. om het objectieve responspercentage van pembrolizumab in combinatie met CIMAvax als eerstelijnsbehandeling te evalueren bij patiënten met gevorderd NSCLC (PD-L1 expressie >= 50%). (Fase II-onderzoek C)

secundaire doelstellingen

I. Om de toxiciteit van CIMAvax in combinatie met nivolumab te beoordelen met behulp van het Cancer Therapy Evaluation Program (Ctep) National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE versie 4.03). (Fase I)

II. Bepaal de voorlopige werkzaamheid van de combinatie van anti-PD1-therapie met CIMAvax. (Fase I)

III. om progressievrije overleving (PFS) te evalueren voor de combinatie van CIMAvax en nivolumab bij patiënten met gevorderd NSCLC. (Fase II-onderzoek A)

IV. Het evalueren van de totale overleving van 12 maanden van patiënten met gevorderd recidiverend plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied die nivolumab in combinatie met CIMAvax kregen. (Fase II-onderzoek B)

V. ter evaluatie van de PFS en 12 maanden totale overleving van CIMAvax in combinatie met pembrolizumab als eerstelijnstherapie bij patiënten met gevorderd NSCLC (PD-L1 expressie >= 50%). (Fase II-onderzoek C)

VI. om de toxiciteit van CIMAvax gecombineerd met nivolumab te beoordelen aan de hand van de Ctep NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE versie 4.03). (Fase II)

verkennende doelstellingen:

I. correlatieve studies uitvoeren waarbij bloed-EGF-spiegels, bloedplaatjesspiegels, markers van immuunrespons en functionaliteit van antilichaamrespons worden vergeleken. (Fase I)

II. onderzoek naar de associatie van EGFR (totaal en geactiveerd), PD-1 en PD-L1 expressie en mutaties in tumorweefsel met biomarkers van genetische en immuunrespons. (Fase I en II)

III. Vergelijking van response assessment criteria voor een prospectieve analyse (immune-related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors response assessment versus immune-related Response Criteria vs.RECIST 1.1). (Fase I en II)

IV. om de bloed-EGF-spiegels en andere op bloed gebaseerde biomarkers te karakteriseren van patiënten die in het onderzoek gecensureerd zijn vanwege een lage titerrespons. (Fase II)

schets: dit is een Fase I, dosisescalatie studie van CIMAvax gevolgd door een Fase II studie.

laadfase I: Patiënten krijgen cimavax intramusculair (I. m.) en nivolumab intraveneus (i. v.) toegediend gedurende 60 minuten op dag 1. De behandeling wordt elke 2 weken herhaald tot maximaal 4 doses in afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Binnen 4 weken na de 4e dosis krijgen patiënten CIMAvax IM op hetzelfde tijdstip als de volgende dosis nivolumab.

onderhoudsfase I: patiënten bij wie geen DLT optreedt, krijgen elke 4 weken CIMAvax en elke 2 weken nivolumab.

fase II onderzoek A en B: patiënten krijgen CIMAvax IM en nivolumab IV gedurende 60 minuten. De behandeling met CIMAvax wordt elke 2 weken herhaald met 4 doses tijdens de oplaadfase en elke 4 weken tijdens de onderhoudsfase in afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Nivolumab-cycli worden elke 2 weken herhaald in afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten in onderzoek A met antilichaamtiter > = 1: 4000 aan het einde van de oplaadfase kunnen tijdens de onderhoudsfase elke 8 of 12 weken CIMAVAX IM krijgen.

fase II onderzoek C: Patiënten met PD-L1 expressie >= 50% krijgen CIMAvax IM en pembrolizumab IV gedurende 30 minuten. De behandeling met CIMAvax wordt elke 2 weken herhaald met 4 doses tijdens de oplaadfase en elke 4 weken tijdens de onderhoudsfase in afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Cycli met pembrolizumab herhalen elke 4 weken gedurende 2 jaar in afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten gedurende 120 dagen elke 30 dagen gevolgd.