Enkel Gen Predisposities van Matige Penetrantie

Na de identificatie van de BRCA1 en BRCA2, onderzoekers zich gericht op andere kandidaat-genen die functie binnen hetzelfde DNA schade respons en herstel trajecten betrokken bij de signalering van de aanwezigheid van, en de coördinatie van de reactie op de dubbele DNA-streng breekt (DSBs), met inbegrip van ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1, en RAD51C. Dit leidde tot de ontdekking van een tweede, meer algemene (MAF: 0.005–0.01) groep genetische varianten die matig verhoogd risico op borstkanker geven. Deze gevoeligheidsvarianten voor borstkanker bevinden zich meestal binnen het eiwitcodeergebied van het gen (exon) en zijn ofwel missense mutaties die de codeervolgorde veranderen of afkapmutaties die de eiwitboodschap voortijdig stoppen. Een belangrijke speler, ATM, speelt een centrale rol in de erkenning en de reparatie van DSBs veroorzaakt door ioniserende straling of andere DNA-schadelijke agenten, die veelvoudige signalerende cascades activeren die de reparatie van DNA van de celcyclus aanroepen, en apoptosis (geprogrammeerde celdood). Homozygositeit van truncerende mutaties in het ATM-gen is verantwoordelijk voor de zeldzame, recessieve, neurologische aandoening ataxie-Telangiectasia (A-T) geassocieerd met ernstige Stralingsgevoeligheid en een overmatig risico op vroege kankers. De studies van de familie hebben aangetoond dat het dragen van één exemplaar van deze veranderingen het risico van borstkanker ongeveer verdubbelt.Daarnaast zijn missense-mutaties in ATM geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker in a-T40-en borstkankerfamilies.

een ander kandidaat-gen dat betrokken is bij herstel en reactie op DNA-schade is CHEK2, een downstream doelwit van ATM dat betrokken is bij het signaleren van een vertraging in de progressie van de celcyclus om DNA-herstel of apoptose mogelijk te maken als reactie op DNA-schade. Een truncerende mutatie CHEK2 * 1100delC is betrokken bij familiaire borstkanker,42,43 bij tweede primaire contralaterale borstkanker,44-46 en zwak bij stralingsgeassocieerde borstkanker.In een gepoolde analyse van 10.860 gevallen van borstkanker en 9.065 controles niet geselecteerd voor familiegeschiedenis, werd deze mutatie geassocieerd met een meer dan twee keer hoger risico op borstkanker (odds ratio van 2,3, 95% BI 1,7, 3,2).48 een ander gen, RAD51C, speelt een rol vroeg in homologe nieuwe combinatiereparatie van DSBs en is integraal voor chek2 bemiddelde cel-cyclusarrest in reactie op de schade van DNA.In het bijzonder is een missense-mutatie, G264S, in RAD51C geassocieerd met borst-en eierstokkanker (odds ratio 3,4, 95% BI 1,5, 7,8).

een andere benadering voor het identificeren van kandidaat-borstkankergevoeligheidsgenen was om zich te concentreren op genetische varianten die coderen voor eiwitten die interageren met BRCA1 – en BRCA2-gemedieerde DNA-reparatie. Dergelijke studies identificeerden PALB2 en BRIP151–53 die bijvoorbeeld varianten bevatten die significant bijdragen aan erfelijke borstkanker met ongeveer een 2-voudige verhoogd risico op borstkanker,54-56 en mogelijk hoger voor sommige mutaties in PALB2.57,58

binnen één gen hebben niet alle mutaties een gelijke impact op het risico op borstkanker. In sommige gevallen worden truncerende mutaties geassocieerd met risico op borstkanker (bijv., BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); echter, soms missense varianten zijn ook betrokken (bijv., ATM).41 in 1999, Gatti et al.59 suggereerde dat sommige ongewone missense varianten op een dominante, negatieve manier werken die interfereren met het wild-type eiwit in heterozygoten. Een voorbeeld is de uiterst zeldzame ATM c. 7271T>G, waarvan is aangetoond dat deze geassocieerd is met een meer dan 12-voudige toename van het risico op borstkanker in bepaalde families met een hoog risico.41,60 Studies hebben ook aangetoond dat het effect van sommige varianten alleen wordt gezien in de context van een bepaalde blootstelling. Bijvoorbeeld, Bernstein et al.Er werd vastgesteld dat vrouwen met ongewone ATM missense-varianten die een bestralingsbehandeling voor borstkanker ondergingen, een verhoogd risico hadden op het ontwikkelen van contralaterale borstkanker, vergeleken met niet-blootgestelde vrouwen met dezelfde variant (relatief risico van 5,8, 95% BI 1,8, 19,0).

het samenvatten van de impact van varianten in deze genen op het risico op borstkanker is ingewikkeld omdat studies om de prevalentie en het effect te schatten zijn uitgevoerd in heterogene populaties. In een poging om niet – BRCA1-en niet-BRCA2-geassocieerd familiaire borstkanker risico te karakteriseren,worden vele studies uitgevoerd in hoog-risico families met bekende genetische defecten in DNA reparatie, of hoog-risico families die negatief voor veranderingen in BRCA1 en BRCA2 hebben gescreend. Als gevolg hiervan is het vaak onduidelijk of een vergelijkbare impact op het risico zou worden waargenomen bij een niet-geselecteerde populatie van vrouwen.

verder zijn de analytische uitdagingen geassocieerd met varianten van onbekende functie significant. Een aantal methodes zijn gebruikt om varianten te combineren die door een individu worden gedragen-gebruikend een telling van alle varianten, groepering gebaseerd op gedeelde biologische functie, het nemen van een weg-gebaseerde benadering (b.v., DSB reparatie), en/of het combineren van varianten gebaseerd op patronen van koppeling disequilibrium (LD) (haplotype analyse). Het gebruik van functionele studies gecombineerd met bioinformatische hulpmiddelen kan helpen om het potentiële effect van een bepaalde variant op eiwitfunctie te scoren, het classificeren als neutraal of schadelijk.Het begrijpen van de biologische impact van varianten en de functie van de verwante genen zal helpen om het bijbehorende pathologische fenotype te identificeren en het vermogen te verbeteren om de impact ervan op het risico op borstkanker te voorspellen.

varianten in CHEK2, ATM, BRIP1 en PALB2 zijn verantwoordelijk voor ongeveer 2,3% van de familiale aggregatie van borstkanker.Andere kandidaat-borstkankergevoeligheidsgenen zijn voorgesteld en kunnen verantwoordelijk zijn voor een extra, klein deel van het familierisico, waaronder die coderen voor de eiwitten die het mre11-RAD50-nbs1 complex vormen, een kritische component in de signalering van DNA-schaderespons en rekrutering van ATM.63-65 deze groep van varianten op de gevoeligheid voor borstkanker is relatief onderbenut vanwege de grote steekproefgrootte die nodig is om ze te identificeren, met matige effecten op het risico. Met recente verbeteringen in fine-mapping technologieën en de toenemende betaalbaarheid van het rangschikken van technologie vatbaar voor grote studies, is het waarschijnlijk dat meer gematigde penetrantievarianten, voorbij die in deze kandidaat routes zal worden ontdekt in de nabije toekomst.