waarbij x Het gemiddelde is van xi ‘ s. In het onderzoek van Calvert et al. (1),

zodat de afhankelijke willekeurige variabele dosei is en niet

. In deze context maakt AUCi geen deel uit van de afhankelijke willekeurige variabele, maar is het een onafhankelijke willekeurige variabele. Als gevolg hiervan verandert de variantie van de willekeurige foutterm in AUCi2 × σ2 in plaats van σ2 in strijd met de aanname van constante variantie. De variabiliteit van de voorspelde y, zoals aangegeven in vergelijking 7, waarbij σ2 wordt vervangen door AUCi2 × σ2, zal toenemen naarmate een hogere AUC wordt nagestreefd. Met andere woorden, de impact van deze overtreding zal naar verwachting ernstiger zijn voor hogere waarden van AUC.

We hebben een MEDLINE® – zoekopdracht uitgevoerd met sleutelwoorden van “Calvert’ s Formula”, in een poging om het bereik van de toepassing ervan te onderzoeken. Vijfenveertig studies werden gevonden tussen 1989 en 1999. Het merendeel (31 van de 45) betrof een vaste dosis carboplatine. De meeste onderzoeken hadden betrekking op AUC ’s tussen 4 en 7,5, met slechts vijf onderzoeken (3-7) waarin AUC’ s boven 7 werden voorgesteld.5 (vaste AUCs van 9, 11, 12 en 16 mg / mL per minuut). Helaas vergeleek slechts 22% (10 van de 45 onderzoeken) de beoogde AUC en de gemeten AUC (6-15). De meeste van deze 10 studies (acht van de 10) hebben een 10% -20% onderpredictie aangetoond. Hoewel wijzigingen van de GFR-meting zijn voorgesteld, is geen alternatieve of bijgewerkte doseringsformule gevonden.

Op basis van een retrospectieve analyse in een eerder onderzoek (16) werd gesuggereerd dat dezelfde doseringsformule ook van waarde zou moeten zijn in studies met hoge doses carboplatine. Die analyse maakte gebruik van gegevens van acht patiënten die werden behandeld met 800-1600 mg/m2 carboplatine en toonde aan dat de door de doseringsformule voorspelde AUC binnen 20% van de waargenomen AUC bleef, waarbij 28 mg/mL per minuut de hoogste bereikte AUC was. Onze ervaring was problematisch met voorspellingen (17). In ons Fase I-onderzoek werd de dosis carboplatine verhoogd met het gebruik van AUCs van 12, 15, 18, 21, 24, 28, en 32 mg / mL per minuut. Alle patiënten hadden eerder chemotherapie gehad. GFR werd gemeten met de TC-DTPA (d.w.z. diethyleentriamine penta-azijnzuur) methode en varieerde van 44.6 tot 223 mL/minuut, waarbij slechts twee patiënten veel buiten het bereik van GFR vielen in de studie van Calvert et al. (1). De in Fig. 1 bewijs leveren van grote discrepanties tussen target en gemeten AUCs. Deze situatie wordt weerspiegeld in een lage correlatie van r = .27 (r = .37 zonder de enige buiten observatie). Mogelijke oorzaken voor een lager gemeten AUC zijn fout tijdens de bemonstering, analyse van de assay, GFR-bepaling en AUC-berekening. Andere factoren die kunnen hebben geresulteerd in een lagere AUC van carboplatine zijn een verhoogd volume intraveneus toegediende vloeistof en verzadiging van het renale reabsorptiemechanisme (21-23). Aangezien de discrepantie echter verergert met hogere doel-AUCs, lijken de verzadiging van de renale absorptie en ons statistisch argument de twee belangrijkste problemen te zijn die dit fenomeen zouden kunnen verklaren.

in deze korte mededeling vestigen we de aandacht op het feit dat lineaire regressie gemakkelijk te passen is, maar we stellen voor dat enige voorzichtigheid moet worden betracht bij het gebruik ervan voor voorspelling. Ten eerste is het belangrijk om te onthouden dat de geldigheid van de regressietoepassing afhangt van de vraag of de onderzochte populatie en resultaten werkelijk vergelijkbaar zijn met die welke werden gebruikt in het onderzoek waarop de oorspronkelijke regressieanalyse was gebaseerd. Vandaar, kenmerken van de patiënt (zoals blootstelling aan eerdere therapie en leeftijd) en data-acquisitie (zoals bloed-sampling-frequentie en methoden van het meten van de AUC en de berekening van AFV) moet in overeenstemming te zorgen voor de juistheid van de fundamentele redenering dat iedere dosis van carboplatine toegediend aan een patiënt kan worden geschat in termen van zijn of haar nierfunctie met een specifieke regressievergelijking. Een andere waarschuwing gaat over de gevolgtrekking met betrekking tot de niveaus van de onafhankelijke variabele die buiten het bereik van de oorspronkelijke waarnemingen vallen. Als de waargenomen GFR van een patiënt ver buiten het bereik van die waargenomen in de studie door Calvert et al zou vallen. (1), kan men niet zeker zijn over de nauwkeurigheid van het doseren van die patiënt op basis van deze formulering.

anders dan de bovenstaande waarschuwingen in verband met de gebruikelijke lineaire regressietheorie, bestaat de belangrijkste afwijking uit de formulering van een model voor een specifieke respons (dosis/AUC volgens GFR) en het dan anders gebruiken in voorspelling (dosis volgens AUC en GFR). Deze benadering voldoet niet aan de onderliggende veronderstellingen van een lineair model en kan de voorspelling sterk beïnvloeden. Om deze situatie te vermijden, zou een nieuw model kunnen worden bedacht met AUC als een onafhankelijke variabele:

waarbij ϵ ‘ i een willekeurige foutterm is met gemiddelde nul en variantie σ2. Dit model heeft een constante foutvariantie voor alle niveaus van AUC. Gegevens van een nieuwe klinische studie met patiënten gedoseerd op hun lichaamsoppervlak zullen nodig zijn voor deze modellering. Meer studies van kwantificering van renale absorptie zijn ook noodzakelijk.

De beperkingen in de ontwikkeling van het statistische model, samen met de ongunstige ervaring (17) voor een hoge AUC, geven ons de aanbeveling dat toekomstige onderzoekers voorzichtig moeten zijn bij het gebruik van Calvert ‘ s doseringsformule, met name voor hoge streefwaarden van AUC.

wij danken mevrouw Melissa Fazzari voor haar hulp bij gegevensextractie/kwaliteitscontrole en talrijke discussies over het onderwerp.