Kinaseremmers zijn nu een van de belangrijkste categorieën van chemotherapiegeneesmiddelen. Meer dan 45 kinaseinhibitors worden goedgekeurd in de V. S. voor kankerbehandeling met meer in ontwikkeling. Van de 69 nieuwe geneesmiddelen die door de FDA voor kanker van 2015 aan 2020 worden goedgekeurd, waren 23 kinaseremmers. Dit is een van de meest actieve gebieden van medisch scheikundig onderzoek.

Eiwitenzymen zijn ketens van aminozuren en wanneer een fosforylgroep, PO32−, covalent aan een van de aminozuren is gebonden, verandert dit de driedimensionale configuratie en functie van het eiwit. De proteã nen worden constant phosphorylated en dephosphorylated in levende cellen. Apoptosis, proliferatie, en differentiatie worden allen beà nvloed door phosphorylation, zijn Kinases een klasse van enzym die phosphorylation bevorderen. Als deze kinasen fout gaan, kan de normale cellulaire functie fout gaan. Kinase deregulering kan bijdragen aan de groei van kanker.

geneesmiddelen die worden gegeven om kinasen te stoppen, kunnen de proliferatie van maligne cellen en angiogenese (groei van bloedvaten) vertragen. Er zijn vele kinases (538 in het menselijk lichaam) en vele verbindingen van de kinaseinhibitor zijn gevonden. Sommige hiervan zijn nuttig gebleken bij de behandeling van kanker.

De meeste kinaseremmers werken op tyrosinekinasen. Deze enzymen bevorderen de overdracht van een gammafosfaatgroep van ATP naar een tyrosineresidu op een eiwit. Deze chemische reactie functioneert als een signaaltransductiemechanisme. Andere kinasen werken op serine-of threonineresiduen. Net als tyrosine, serine en threonine zijn aminozuur bouwstenen voor eiwitten. Als oncologiedrugs, werden de kinaseinhibitors gecreeerd uit moderne genetica – het begrip van DNA, de celcyclus, en moleculaire signalerende wegen – en vertegenwoordigen zo een verandering van algemene aan moleculaire methodes van kankerbehandeling. Dit staat voor gerichte behandeling van specifieke kanker toe, die het risico van schade aan gezonde cellen vermindert en behandelingssucces verhoogt.

een artikel gepubliceerd in het tijdschrift Molecular Cancer in 2018 beweerde dat meer dan 10.000 patenten waren ingediend in de VS voor kinaseremmers sinds 2001. Wetenschappers kijken naar de mogelijkheid van kinase remming voor andere ziekten, waaronder hypertensie en de ziekte van Parkinson, maar hier richten we ons op kankermedicijnen.

tyrosinekinaseremmers

tyrosinekinaseremmers (TKI ‘ s) zijn een klasse chemotherapiemedicijnen die een of meer van de enzymtyrosinekinasen remmen of blokkeren. De receptoren van het celmembraan zijn wat wetenschappers moleculaire structuren noemen die signalen van het milieu verzenden en ontvangen. Sommige receptoren zijn enzymen en katalyseren biochemische reacties.

Receptor tyrosinekinasen (RTK ‘ s) zijn een familie van tyrosinekinasen. RTKs overspannen het celmembraan met een intracellulair (intern) en extracellulair (extern) gedeelte. Het intracellular gedeelte verwijdert een fosfaatgroep, een proces genoemd dephosphorylation, van de coenzymeboodschapper ATP. Het extracellulaire gedeelte heeft plaatsen waaraan signaal het verzenden proteã nen en hormonen kunnen binden. Veel van deze signaalbinders zijn groeifactoren.

groeifactoren zijn betrokken bij de initialisatie en regulering van celcycli. Het type van de groeifactor bepaalt zijn gevolgen op de cel. Er zijn drie primaire groeifactoren die betrekking hebben op tyrosinekinase. De receptoren van deze groeifactoren zijn leden van de RTK-familie. Epidermale groeifactoren (EGF) helpen de celgroei en differentiatie te reguleren. Platelet-derived growth factors (PDGF) reguleert de celgroei en-ontwikkeling. Vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGFR) zijn betrokken bij de creatie van bloedvaten.

de groeifactoren en de kinasen werken samen alsof ze aan een “AAN/UIT” – schakelaar zijn gekoppeld. De verwijdering van een fosfaatgroep verandert de vorm en acties van het eiwit. Dit in wezen “schakelt” de cellulaire actie (of acties). Wanneer de cellulaire actie (s) is voltooid, wordt de fosfaatgroep verwijderd en die proteã ne wordt “uitgeschakeld.”Dit” aan / uit ” proces kan verstoord raken, vaak door een gemuteerd kinase, en acties kunnen ongereguleerd worden. Een ongereguleerde RTK gebonden aan EGF, bijvoorbeeld, kan leiden tot ongecontroleerde groei en deling in de cel. De snelle celgroei kan dan leiden tot kanker. De veranderingen van RTKs leiden vaak tot oncogenes, die genen zijn die helpen een gezonde cel in een kankercel veranderen.

tyrosinekinaseremmers behandelen kanker door deze deregulering te corrigeren. Imatinib, bijvoorbeeld, blokkeert een kinasereceptor van het binden aan ATP, die phosphorylation verhinderen die de kankercel ten goede zou komen en celdeling zou bevorderen. Gefitinib remt EGFRs, waardoor dat signaal niet “aan” kan worden geplakt en ongecontroleerde proliferatie kan ontstaan.

meer dan 30 TKI-geneesmiddelen, waaronder imatinib en gefitinib, zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor gebruik bij mensen. Eén TKI, Toceranib (Palladia), werd goedgekeurd voor de behandeling van kanker bij honden. De menselijke medicijnen kunnen een of meer tyrosinekinasen remmen. Erlotinib (Tarceva) remt, net als Gefitinib, EGFR. Lapatinib (Tykerb) is een dubbele remmer van EGFR en een subklasse genaamd humaan EGFR type 2. EGFR is niet de enige beoogde groeifactor. Sunitinib (Sutent) is multi-gericht, remmend PDGFR en VEGF.

andere tyrosinekinaseremmers zijn meer gespecialiseerd. Sorafenib (Nexavar) richt zich op een complexe weg die tot een kinase signalerende cascade zou leiden. Nilotinib (Tasinga) remt het fusie-eiwit bcr-abl en wordt typisch voorgeschreven wanneer een patiënt resistentie tegen imatinib heeft aangetoond.

Er zijn momenteel meer TKI ‘ s in ontwikkeling, hoewel het proces traag verloopt en er meer geneesmiddelen tijdens de klinische fasen worden gestopt dan worden goedgekeurd.

ALK-remmers

ALK staat voor anaplastisch lymfoom kinase. De eerste ALK-remmer, crizotinib, wordt nu beschouwd als de eerste generatie geneesmiddelen in deze klasse. Crizotinib werkt op ALK en ook op de wegen ROS1 en MET. In vroege tests vonden wetenschappers dat dit medicijn De ALK-weg remde en dat deze weg een goed doel voor anti-kankermedicijnen zou kunnen zijn. Sommige (niet alle) patiënten met niet-kleincellige longkanker hebben een mutatie in het ALK-gensysteem.

de tweede generatie ALK-remmers zijn ceritinib, alectinib en brigatinib. Andere drugs zijn in ontwikkeling en lorlatinib werd gegeven weesdrugstatus door de FDA, het drugswerk op cellen die “chromosomale herschikkingen” van ALK hebben.

Dit zijn een vorm van gepersonaliseerde therapie. De arts kan een test van de biopsie weefsel verwijderd uit de kanker. Als het erop wijst dat de kwaadaardige cellen De Alk-mutatie hebben (er wordt gezegd dat ze ALK-positief zijn), worden deze remmers verondersteld een goede potentiële vorm van behandeling te zijn.

BTK-remmers

Bruton ‘ s tyrosinekinase (BTK) is cruciaal voor de ontwikkeling van bepaalde bloedcellen (mestcellen en B-cellen). Drie geneesmiddelen die dit eiwit remmen zijn goedgekeurd voor kankertherapie:

Acalabrutinib

Ibrutinib

Zanubrutinib

FLT3 – remmers

katten kunnen een kanker krijgen die feliene McDonough – sarcoom wordt genoemd en het was bij het bestuderen hiervan dat wetenschappers een oncogeen identificeerden-dat ook bij mensen voorkomt-dat geassocieerd is met dysregulatie van een type receptortyrosinekinase. Dit fms-als tyrosinekinase 3 (FLT3) speelt een belangrijke rol in verwezenlijking van nieuwe bloedcellen en vandaar is van belang voor onderzoekers die in leukemie onderzoeken. Verbindingen genaamd FLT3 inhbitors zijn ontwikkeld. Als andere inhibitors van het tyrosinekinase hechten zij aan de ATP-bindingsplaats van het kinase en verhinderen phosphorylization van de proteã ne.

Er zijn slechts twee FLT3-remmers op de markt. Midostaurin wordt goedgekeurd voor scherpe myeloid leukemie, maar het etiket zegt AML zou FLT3-positief moeten zijn. Met andere woorden, een analyse van de kwaadaardige bloedcellen zou een mutatie van het FLT3-gen moeten tonen. Maar dat is nog steeds een groot aantal potentiële patiënten, want 30 procent van de AML-gevallen test positief voor deze mutatie. Gilteritinib werd goedgekeurd in 2018, ook voor leukemie.

De FLT-remmer Quizartinib werd in augustus 2017 aangewezen voor doorbraakstatus door de FDA, op basis van enkele goede resultaten. Dit is een positief teken voor de uiteindelijke goedkeuring van het medicijn op een dag. Crenolanib is een andere tweede generatie FLT3-remmer in onderzoek. Men hoopt dat deze nieuwe geneesmiddelen minder giftig zullen zijn dan de eerste generatie van de drugsklasse.

Sorafenib vertoont ook enige remming van FLT3, hoewel we het niet in deze klasse opnemen voor de doeleinden van deze website.

JAK-remmers

Januskinasen zijn één vorm van tyrosinekinase. Toen ze ontdekt werden kregen ze de naam JAK voor “gewoon een kinase”, maar deze werden later hernoemd naar de Romeinse god Janus. Er zijn verschillende geneesmiddelen ontwikkeld om JAK te blokkeren; slechts één, Ruxolitinib, wordt gebruikt voor kankerpatiënten<

Serine-en threoninekinaseremmers

Serine-en threoninekinasen richten zich op serine-en threonineresiduen op het DNA, en er zijn ook geneesmiddelen die deze enzymen remmen. Sommige doelen die medicinale chemici gaan na omvatten kaart kinases, ERK, stress-geactiveerde JNK, en P38 kinases. Een interessante subklasse is aurora kinases die belangrijk zijn in celreproductie (ze staan centraal bij mitose en meiose. Aurora kinases zijn overexpressed in sommige vormen van kanker, vooral leukemie, en enkele tientallen drugs in ontwikkeling richten zich op hen.

BRAF-remmers

BRAF is een gen dat codeert voor de aanmaak van bepaalde groeifactorenzymen – de enzymen maken deel uit van het systeem dat cellen vertelt hoe ze moeten differentiëren, waar ze heen moeten en wanneer ze moeten sterven. Als het BRAF-gen muteert, kan het leiden tot kanker. (BRAF is een “oncogene”. Wetenschappers schatten dat 5 tot 10 procent van de menselijke kanker een gemuteerd BRAF-gen heeft. De veranderingen van BRAF schijnen om in de helft van melanoom en papillaire schildklierkanker, 3 percent van longadenocarcinomas, en 10 percent van colorectal kanker aanwezig te zijn. Ze komen ook voor bij leukemie en hersenkanker. BRAF maakt deel uit van de mitogen-geactiveerde weg (kaart) groep van kinasen.

geneesmiddelen die zijn ingedeeld als BRAF-remmers – of B-Raf-remmers-beïnvloeden enzymen die worden gemaakt door het gemuteerde BRAF-gen. Analyse van het biopsieweefsel kan uitwijzen of een geval deze mutatie heeft. Als dat zo is, is die kanker een kandidaat voor BRAF-inhibitor behandeling. Patiënten die BRAF-remmers krijgen, krijgen meestal ook een mek-remmer.

Vemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib – beschouwd als zowel een BRAF – remmer als een tyrosinekinaseremmer

Regorafenib-beschouwd als zowel een BRAF-remmer als een tyrosinekinaseremmer

cycline-afhankelijke kinaseremmers

cycline-afhankelijke kinasen zijn een ander type eiwitten dat betrokken is bij de celcyclus. Er zijn 21 enzymen in deze klasse en ze worden sequentieel genoemd-CDK – 1, CDK-2, enz.

verbindingen die deze enzymen remmen worden onderzocht voor gebruik als kankerbehandeling. Sommige geneesmiddelen zijn specifiek gericht op bepaalde enzymen, zoals CDK-4-remmers, terwijl andere worden beschouwd als multi-CDK-remmers.

wanneer een cel begint te reproduceren, zijn het CDK4 en CDK6 die deel uitmaken van de biochemische cascade die die cyclus start. CDK ‘ s zijn ook betrokken bij de overgang van de G1-naar M-fase (CDK-2) en de G2-naar S-fase.(CDK-1).

wetenschappers hebben meer dan 30 CDK-remmers ontwikkeld; Dit is een van de heetste gebieden in de medische chemie. Ze worden onderzocht voor de behandeling van kanker en andere ziekten, waaronder de ziekte van Cushing en cystische fibrose. Drie zijn goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van kanker.

Abemaciclib (Verzenio) remt CDK-4 en CDK-6

Palbociclib (Ibrance) remt CDK-4 en CDK-6

Ribociclib (Kisqali) remt CDK-4 en CDK-6

Seliciclib werd getest voor kankerbehandeling, maar die onderzoekslijn eindigde.

andere Kinaseremmers

MEK-remmers

een klasse van enzymen is de vreemd genoemde mitogen-geactiveerd proteïne kinase kinase (het dubbele gebruik van “kinase” is geen vergissing, deze worden aangeduid als MAP2K, MEK, MAPKK.) Deze katalyseren phosphorylation van mitogen-geactiveerde eiwitkinase (MAPK). De MAPK-route is een keten van reacties die signalen van het oppervlak van de cel naar de kern overbrengen, en is belangrijk in hoe het lichaam bepaalt welke eiwitten te maken en wanneer cellen moeten delen. De MAPK-route is “ontregeld”in een geschatte 50 procent van de menselijke kanker. Wetenschappers hebben geneesmiddelen ontwikkeld om deze enzymen te remmen, en dus om de vermenigvuldiging van kwaadaardige cellen te vertragen.

Cobimetinib

Trametinib

Tropomyosinekinaseremmers

slechts één tropomyosinekinaseremmer is goedgekeurd door de FDA: Larotrectinib. Mutaties in de genen voor dit kinase worden vaker gevonden in relatief zeldzame kankers, maar een schatting is dat 5000 gediagnosticeerde gevallen per jaar tropomyosin receptor kinase fusies.

afbraak van typen Kinaseremmers

voordelen van Kinaseremmers

wetenschappers zijn geïnteresseerd in kinaseremmers omdat ze nauwkeuriger na kankercellen gaan dan oudere chemotherapiemethoden. Alle chemotherapiegeneesmiddelen proberen celdeling en groei te stoppen. Een inherente zwakte in kankercellen is dat een falen van mechanismen om beschadigde of veranderde DNA effectief te herstellen.

vernietiging van gezonde cellen is een van de belangrijkste problemen met traditionele chemobehandelingen. De inhibitors van het Kinase, echter, worden gericht en handelen op wegen die in de specifieke kanker verkeerd zijn gegaan. Deze specificiteit resulteert in minder bijwerkingen en minder tijd in het ziekenhuis voor de patiënt. In veel gevallen is het haalbaar om tumorbiopten te screenen om te zien of de kanker van een bepaalde patiënt een mutatie heeft die door de drug kan worden gericht.

tegenwoordig worden kinaseremmers vaak gebruikt als onderdeel van een gecombineerd chemotherapieregime, maar waarnemers hopen dat clinici uiteindelijk in staat zullen zijn om kinaseremmers te gebruiken zonder conventionele chemotherapiemedicijnen. Omdat kwaadaardige cellen snel groeien en een goede hoeveelheid energie verbruiken, keken wetenschappers of intermitterend vasten door de patiënt de groei van kanker kon controleren. Sommige wetenschappelijk werk toont aan dat vasten plus toediening van kinaseremmers zo effectief kan zijn als conventionele chemotherapie zonder als ernstige bijwerkingen.

volgens een artikel gepubliceerd eind 2018, zijn kinaseremmers goed voor een vierde van de onderzoeks-en ontwikkelingsinspanningen van de farmaceutische industrie.

orale toediening

veel kinaseremmers worden oraal ingenomen. Orale toediening opent de mogelijkheid van een mogelijke glitch in de dosis sizing als farmacodynamische modellen worden gebouwd op basis van de aanname van bepaalde opnamesnelheden in het spijsverteringsstelsel van de patiënt. Als de patiënt een antacidum of protonpompremmer neemt, kan de adsorptie van de kinaseremmer in de darmen worden verminderd. Verder, als de patiënt of verzorger de pil breekt voordat hij deze doorslikt, kan de snelheid van adsorptie hoger zijn dan het farmacodynamische model aanneemt. Voor sommige medicijnen maakt dit niet uit, maar de pillen zijn geformuleerd met de veronderstelling dat ze heel zullen worden doorgeslikt.

andere remmers