studenten geneeskunde hebben sinds meer dan 100 jaar geleerd dat er ten minste twee soorten pathologische calciumfosfaatdepositie in de arteriële wand zijn, namelijk intimacalcificatie en mediacalcificatie. De medische gemeenschap is gewend geraakt om dit onderscheid te maken sinds de eerste beschrijving, in het jaar 1903, door de Duitse patholoog Johann Georg Mönckeberg, aan de Strasbourg University Medical School, van arteriële Media calcificatie, een ziekte entiteit genoemd naar hem “mönckeberg’ s mediasclerose” of “mönckeberg’ s mediacalcinosis” (1). Sindsdien is dit type verkalking beschouwd als verschillend van die van de intima. In de laatste bevinden zich calciumfosfaatkristallen zich binnen de cholesterolrijke letsels die kenmerkend zijn voor atherosclerose.

had Mönckeberg het mis? Deze uitdagende hypothese is onlangs geformuleerd door McCullough (Divisions of Cardiology, Nephrology, Nutrition, and Preventive Medicine, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI; personal communication, 3 oktober 2007) tijdens een bijeenkomst van experts in de bot-en mineraalaandoening geassocieerd met chronische nierziekte, tot verbazing van de andere leden van de werkgroep. Het is duidelijk dat moderne weefselkleuringstechnieken en cellulaire en moleculaire hulpmiddelen die zijn ontwikkeld voor de analyse van de normale structuur van de vaatwand en zijn veranderingen in verschillende ziektestaten aan het begin van de 20e eeuw niet beschikbaar waren voor pathologen. Bovendien is het niet gemakkelijk om van gevestigde definities en classificaties af te komen, laat staan dogma ‘ s, des te meer als ze ouder zijn dan 100 jaar. Laten we niet vergeten dat het doorbreken van dogma ‘ s een open geest ook een belangrijke voorwaarde is. We denken allemaal aan langlevende dogma ‘ s in de geneeskunde, die uiteindelijk gedeeltelijk of volledig onjuist bleken te zijn. De postulaten van Koch, namelijk de vier criteria om een causaal verband tussen een causatieve microbe en een ziekte vast te stellen, kunnen als voorbeeld dienen voor het veranderen van dogma ‘ s (2). Op dit moment wordt toegegeven dat vervulling van alle vier de postulaten niet langer nodig is om causaliteit aan te tonen. De ontdekking van Helicobacter pylori door de Australische onderzoekers Marshall en Warren is een ander leerzaam voorbeeld voor een gevallen dogma (3). Toen Marshall Voor het eerst in de vroege jaren 1980 suggereerde dat maagzweren werden veroorzaakt door deze besmettelijke agent, werd hij bijna uitgelachen op het podium op een internationale conferentie over infectieziekten. Het dogma was toen dat maagzweren van endogene, vaak stress-gerelateerde oorsprong waren en dat er geen bacteriën konden overleven in de vijandige maagzuuromgeving. Marshall en Warren won de 2005 Nobelprijs voor de geneeskunde voor hun ontdekking gemaakt 25 jr eerder. Een ander leerzaam voorbeeld, meer in het belang van het huidige debat, is de ontdekking van Ed Brown en wijlen Steven C. Hebert in 1993 van het bestaan van een calcium-receptor en de demonstratie dat extracellulair calcium aan deze receptor kan binden en activeren (4). De heersende theorie was toen dat er geen receptoren waren die extracellulaire kationen konden voelen om transcellulaire signalerende wegen te veroorzaken.

niet alle definities en classificaties, of ze nu op het hoogtepunt van een dogma zijn of niet, worden op een bepaald moment noodzakelijkerwijs verouderd. Velen van hen zijn nooit in twijfel getrokken. Laten we noemen als voorbeeld hormoon, vitamine, of nutriënt deficiëntie Staten, die leiden tot lang gedefinieerde ziekte entiteiten, zoals diabetes, hypothyreoïdie, scorbut, rachitis/osteomalacie, of bloedarmoede, respectievelijk. Hetzelfde geldt voor de sterke associatie van sommige monogene ziekten met enkele genmodificaties of verwijderingen. Toch weten we dat de fenotypische expressie van hetzelfde gendefect kan variëren tussen en zelfs binnen families, soms tot een verrassende mate.

uitdagingen van gevestigde theorieën zijn vaak verfrissend. Ze kunnen verder onderzoek naar schijnbaar opgeloste kwesties stimuleren en tot nieuwe ontdekkingen leiden. Ze kunnen echter ook uiteindelijk misleidend en ongepast blijken te zijn.

hoe zit het met arteriële calcificatie bij chronische nierziekte? In de afgelopen jaren hebben we geleidelijk het concept van een volledig passief proces in combinatie met een verhoogd calcium × fosfor product in het extracellulaire vloeistofcompartiment verlaten ten gunste van dat van een actief gereguleerd proces, met tal van actoren en tegenactoren op en achter de schermen, waaronder een mogelijke cross-talk tussen het bot en het vat (5-8). Verkalking kan optreden in alle soorten slagaders, zowel de grote van het elastische type als de kleinere van het Gespierde type. De locatie en de mate van vasculaire calcificatie hangen sterk af van de onderliggende ziekte. Bij patiënten met gevorderde stadia van chronische nierziekte verkalken zowel grote als kleine slagaders vaak. Typische duidelijke röntgenaspecten vertonen ofwel een fragmentarische verdeling waarvan wordt aangenomen dat deze kenmerkend is voor intima calcificatie in associatie met atherosclerose of in een pijplijn-achtige distributie die wordt toegeschreven aan mediacalcificatie (9,10). Echter, bij veel patiënten met eindstadium nierziekte, zo niet de meerderheid van hen, ontwikkelen de twee processen zich parallel.

wanneer we de vele takken van de grote vaatboom nader bekijken, realiseren we ons dat de vertakkingen niet allemaal gelijk zijn gemaakt. Hoewel ze allemaal kunnen verkalken, slechts enkele van hen ontwikkelen atherosclerose, met inbegrip van de kransslagaders, de aorta, en de slagaders van de buik en onderste ledematen. In tegenstelling, anderen lijken relatief of volledig resistent tegen het atheromateuze proces, zoals de slagaders van de bovenste extremiteiten. Patronen van atherosclerose gevoeligheid worden sterk beïnvloed door intrinsieke verschillen in de cellen waaruit het vasculaire systeem op verschillende locaties bestaat (11). De verscheidenheid van de gladde spiercellijn schijnt een belangrijke determinant te zijn van de unieke eigenschappen van slagaderwandcellen die op verschillende anatomische plaatsen worden gevonden (12). Van belang voor deze discussie is dat de zwakke neiging van de brachiale, radiale en ulnaire slagaders naar atherosclerose niet parallel loopt met de soms uitgebreide calcificaties die op deze vasculaire locaties worden waargenomen.

mediacalcificatie kan experimenteel worden geïnduceerd bij dieren die redelijk resistent zijn tegen atherosclerose, zoals verschillende wild-type stammen van ratten en muizen, door chronisch nierfalen te creëren en farmacologische hoeveelheden vitamine D of derivaten daarvan te voeden. Zo blijkt dat mediacalcificatie kan optreden bij afwezigheid van intima calcificatie en atherosclerose, althans in het proefdier. Of dit ook geldt voor de menselijke conditie is het onderwerp van het huidige debat. Van de nota, media calcium depositie is ook geen homogene voorwaarde. Hydroxyapatiet is dus het belangrijkste mineraal in diabetische arteriële mediale calcificatie, maar in vitamine D toxiciteit is het whitlockite (13).

ten slotte wordt aangenomen dat de klinische relevantie van intimacalcificatie verschilt van die van mediacalcificatie. Terwijl intima calcificatie lijkt bij te dragen aan plaque kwetsbaarheid, mogelijk op een bifasische manier, Media calcificatie draagt bij aan vasculaire stijfheid, die op zijn beurt verhoogt pulsgolfsnelheid om de diastolische bloeddruk te verlagen en de systolische bloeddruk te verhogen (14). Vanuit prognostisch oogpunt lijkt het onderscheid tussen intima en mediacalcificatie ook nuttig. London et al. hebben aangetoond, met behulp van arteriële echografie, dat onderhoud hemodialyse patiënten met overheersende intima calcificatie hebben een hoger relatief risico op mortaliteit dan degenen met overheersende Media calcificatie, waarvan het relatieve risico op zijn beurt veel groter is dan bij degenen zonder calcificatie (10). Het probleem bij patiënten is echter dat een duidelijk onderscheid tussen intima en media calcificatie onmogelijk is met de momenteel beschikbare niet-invasieve beeldvormingstechnieken. Alleen lichtmicroscopie-analyse van bloedvatmonsters die tijdens chirurgie of postmortem zijn verzameld, maakt dat onderscheid mogelijk onder de voorwaarde dat geschikte kleuringsmethoden worden gebruikt. Het probleem wordt nog erger wanneer rekening wordt gehouden met het feit dat de meeste volwassen patiënten met chronische nierziekte lijden aan zowel intima en media calcificatie.

Dit zijn de belangrijkste redenen voor dit debat. Laten we nu eens kijken naar de argumenten voor en tegen het vastgestelde onderscheid tussen media en intima calcificatie, en laten we hopen dat de lezer een beter begrip van deze kwestie zal hebben na zorgvuldig af te wegen de voors en tegens die door de twee deskundigen naar voren zijn gebracht.

• Copyright © 2008 by the American Society of Nephrology