Onderzoekshypothese en doelstellingen: het uiteindelijke doel van dit onderzoek is om te bepalen of vroege behandeling met amitriptyline de ontwikkeling van chronische hoofdpijn na TBI kan voorkomen. Dit voorstel is bedoeld voor voorbereidende werkzaamheden die enige indicatie zullen geven van het effect van amitriptyline en informatie zullen verschaffen die nodig is om een definitieve studie te ontwerpen van de werkzaamheid van amitriptyline voor de preventie van chronische posttraumatische hoofdpijn.

specifiek doel 1 is het uitvoeren van een tweearmige open-label studie om het effect van preventieve behandeling met amitriptyline op de frequentie en ernst van hoofdpijn na lichte TBI te onderzoeken in vergelijking met die gezien in onze observationele studie over de natuurlijke voorgeschiedenis van hoofdpijn na lichte TBI.

specifiek doel 2 is het verzamelen van gegevens die nodig zijn voor het opzetten van een Fase III-onderzoek, met inbegrip van een schatting van de effectgrootte, de variabiliteit in het aantal hoofdpijn dagen bij patiënten met lichte TBI, en het bepalen van een gewenste startdatum voor preventieve behandeling (bijv. week 1 of maand 1 na verwonding).

specifiek doel 3 is het onderzoeken van de haalbaarheid van het gebruik van hoofdpijn bij personen met lichte TBI.

specifiek doel 4 is de veiligheid en verdraagbaarheid van amitriptyline voor de preventie van hoofdpijn na lichte TBI vast te stellen.

hypothese: Preventieve behandeling van vroege hoofdpijn met amitriptyline na milde TBI resulteert in een verminderde prevalentie van terugkerende hoofdpijn (percentage deelnemers met ten minste 1 hoofdpijn/week) en ernstige hoofdpijn (percentage deelnemers met hoofdpijn met een gemiddelde pijn van 5 of hoger) na drie maanden in vergelijking met de frequentie en ernst van hoofdpijn bij degenen die werden gevolgd in de natural history studie die de gebruikelijke zorg kregen.

gegevensverzameling en maatregelen: gegevensverzameling zal plaatsvinden bij inschrijving, bij elk bezoek aan een kliniek en op dag 180. Een examinator geblindeerd voor groepstoewijzing zal alle maatregelen bij Clinic Visit 1 beheren, aangezien cognitie tussen groepen op dat tijdstip zal worden vergeleken; andere assessmentpunten zullen worden gedeblokkeerd.

primaire uitkomstmaat: frequentie en ernst van hoofdpijn 90 dagen na aanvang van het onderzoek.

secundaire maatregelen: Secundaire maatregelen zijn de Brief Pain Inventory, Analog Pain Scale, Pain Sites, Headache Impact Test-6 (HIT-6), Insomnia Severity Index (ISI), Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), General Anxiety Disorder – 7 Item Scale (GAD-7), Alcohol Use Disorders Identification Test-Consumption (AUDIT-C), Rivermead Post-Concussion symptoom Questionnaire (RPQ), EuroQol, Health Survey Short Form-12® (SF-12), en Satisfaction with Life Scale. Er zullen vragen over cafeïne-en drugsgebruik worden gesteld die model zullen staan voor de AUDITVRAGEN. Aanvullende maatregelen zullen worden verkregen bij baseline om het type letsel en de ernst, medicijngebruik en bijbehorende aandoeningen te karakteriseren.

hoofdpijn dagboek: de proefpersoon zal worden gevraagd om elke dag tijdens de studie een hoofdpijn dagboek in te vullen om de frequentie en ernst van hoofdpijn te beoordelen, evenals enkele eenvoudige hoofdpijn karakterisering.

inschrijving en randomisatie: geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de deelnemer, zoals goedgekeurd door de Human Subjects Division van de Universiteit van Washington. De proefpersonen worden gerandomiseerd in een van de twee groepen (Groep 1: vroege start vs.groep 2: vertraagde start) met behulp van een gecomputeriseerde geblokkeerde randomisatie, gestratificeerd op de ernst van hoofdpijn (gemiddelde ernst van <4 vs. >5).

medicatie toediening en dosering aanpassingen: het onderzoeksgeneesmiddel, amitriptyline, zal worden toegediend in medicatiecontainers die duidelijk gemarkeerd zijn met de dosering en instructies om dagelijks voor het slapen gaan in te nemen (aparte containers voor 10 mg, 25 mg en 50 mg). Eenmaal gerandomiseerd zullen de deelnemers aan groep 1 elke avond beginnen met één capsule van 10 mg. De dosering wordt verhoogd tot 25 mg per dag gedurende Week 2 tot een maximum van 50 mg per dag in Week 3. Groep 2 deelnemers worden beoordeeld op Clinic Visit 1 (dag 30) voor huidige hoofdpijn. Als de deelnemer nog steeds hoofdpijn heeft (nieuw of erger dan voor de verwonding), zal hij/zij hetzelfde opstartschema hebben wanneer het onderzoeksgeneesmiddel op dag 30 wordt gestart. Degenen in groep 2 die geen hoofdpijn hebben op dag 30 zal worden gevolgd door telefoon en met hoofdpijn dagboeken gedurende de studie met inbegrip van de resultaten. Als de waargenomen bijwerkingen van het studiegeneesmiddel op elk moment tijdens de studie ondraaglijk zijn, zullen proefpersonen worden gevraagd om de dosering te verlagen tot een halve pil totdat een nieuw recept aankomt. Als de bijwerkingen na 3 dagen op de lagere dosis ondraaglijk blijven, wordt de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel gestaakt, maar in het onderzoek gevolgd. Ongeacht de dosis, zal het schema voor bezoeken en testen worden voortgezet. Deelnemers mogen reddingsmedicijnen gebruiken als dat nodig is voor hoofdpijn.

naleving: elke dosis wordt in een aparte pilcontainer geplaatst en duidelijk gemarkeerd. De naleving zal worden beoordeeld tijdens de wekelijkse telefonische follow-up gesprekken en bij de follow-up kliniek bezoeken. Bij elk bezoek worden pillen geteld. Adequate naleving zal worden beschouwd als 80% medicatieverbruik.

bezoekschema: Baseline ziekenhuisbezoek. Maatregelen toegediend zal een interim medische geschiedenis vorm (diagnoses, huidige medicijnen), hoofdpijn onderzoek, pijn maatregelen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ, en SF-12. Na voltooiing van de baseline assessments, zal de onderzoeksassistent de deelnemer instrueren in het gebruik van een dagelijks hoofdpijn dagboek. De onderzoeksassistent zal het geëtiketteerde studiegeneesmiddel aan elke deelnemer van groep 1 distribueren en instrueren over het gebruik. De deelnemers krijgen een schema om de dosis wekelijks te verhogen. Proefpersonen zullen worden gevraagd om hun pil containers te houden om in te leveren bij het volgende bezoek aan de kliniek.

telefoonoproepen 1-9 (tussen kliniekbezoeken). De onderzoeksassistent neemt na inschrijving wekelijks contact op met de deelnemer (telefonische Follow-up Calls 1, 2, 3) om na te gaan of het hoofdpijn dagboek is voltooid en om de frequentie en ernst van hoofdpijn tijdens de voorafgaande week, het gebruik van studiedrug en het gebruik van reddingsmedicijnen te bevestigen. In het geval van bijwerkingen die hinderlijk zijn voor de patiënt (bijv., lichte sedatie, droge mond, constipatie), zal de dosering worden verlaagd met één doseringsniveau of met ½ pil per dag.

bezoek aan de kliniek 1 (dag 30). Voor alle deelnemers aan dit bezoek worden vitale functies verkregen. Medicijncontainers zullen verzameld worden uit groep 1 en hoofdpijn dagboeken zullen verzameld worden van alle proefpersonen. Maatregelen die tijdens dit bezoek worden toegediend, omvatten een tijdelijke medische geschiedenis vorm (nieuwe diagnoses, veranderingen in medicijnen), hoofdpijn survey, pijn maatregelen, HIT-6, PHQ-9, ISI,RPQ, en SF-12. Neuropsychologische tests zullen alleen tijdens dit bezoek worden uitgevoerd. Voor groep 1 zal, als de dosering tussentijds werd verlaagd als gevolg van kleine bijwerkingen, een van de onderzoeksartsen de deelnemer ontmoeten om te beslissen of een lagere dosis wordt gehandhaafd of een tweede onderzoek wordt uitgevoerd om terug te keren naar een hogere dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De tweede maand levering van studiegeneesmiddel zal tijdens dit bezoek worden verstrekt. Voor groep 2 deelnemers met hoofdpijn, medicijnen voor de eerste maand van de behandeling zal worden verdeeld samen met een ramp-up schema.

bezoek aan de kliniek 2 (dag 60). Vitale functies zullen worden verkregen. Medicijncontainers en hoofdpijn dagboeken worden verzameld van alle proefpersonen. Maatregelen die tijdens dit bezoek worden toegediend, omvatten een tijdelijke medische geschiedenis vorm (nieuwe diagnoses, veranderingen in medicijnen), hoofdpijn survey, pijn maatregelen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ, en SF-12. Als de dosering werd verlaagd als gevolg van kleine bijwerkingen in de tussentijd, zal een van de onderzoeksartsen de deelnemer ontmoeten om te beslissen of een lagere dosis wordt gehandhaafd of een tweede onderzoek wordt uitgevoerd om terug te keren naar een hogere dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De laatste maand van het aanbod van studiemedicijn zal worden verstrekt tijdens dit bezoek.

bezoek aan de kliniek 3 (dag 90). Dit is het laatste bezoek voor de onderwerpen. Vitale functies zullen worden verkregen. Medicijncontainers en hoofdpijn dagboeken worden verzameld van alle proefpersonen. Maatregelen die tijdens dit bezoek worden toegediend, omvatten een tijdelijke medische geschiedenis vorm (nieuwe diagnoses, veranderingen in medicijnen), hoofdpijn survey, pijn maatregelen, HIT-6, PHQ-9, ISI,RPQ, en SF-12.

telefoonoproep 10. De onderzoeksassistent zal het onderwerp op dag 180 bellen om de hoofdpijn-enquête (waaronder de HIT-6) te beheren en alleen de huidige medicijnen op te nemen.

patiënt terugtrekking: patiënten kunnen worden gestopt met het onderzoeksgeneesmiddel op hun verzoek of als de patiënt een negatief effect ervaart dat voldoende is om terugtrekking uit het onderzoeksgeneesmiddel te rechtvaardigen, in het geval van stopzetting zal de reden voor terugtrekking worden geregistreerd en zal de patiënt worden gevraagd om hun hoofdpijn te blijven controleren met behulp van het hoofdpijn dagboek.

Data Analysis Study Sample Size and Rationale: in een recente observationele studie merkten de onderzoekers op dat van mensen met nieuwe of ergere hoofdpijnen bij de beoordeling bij baseline na lichte TBI, 35% na 3 maanden 1 of meer hoofdpijnen per week had en een vergelijkbare fractie een gemiddelde ernst van hoofdpijn had van 6 of meer op een schaal van 0 (geen pijn) tot 10 (slechtst denkbare pijn). De twee eindpunten van de studie zijn: 1) vermindering van het percentage mensen met baseline hoofdpijn die een of meer hoofdpijn per week op 3 maanden heeft; en 2) De vermindering van het percentage mensen met baseline hoofdpijn die hoofdpijn ernst van 6 of meer op een schaal van 0 tot 10 op 3 maanden ervaren. Het zal nodig zijn dat 65 gevallen tot 3 maanden worden gevolgd om 80% macht te hebben om de nulhypothese van een hoofdpijn tarief van 35% af te wijzen als Amitriptyline als preventief genomen 21% van de proefpersonen met 1 of meer hoofdpijn per week oplevert (een vermindering van 40% van het percentage mensen met frequente hoofdpijn na 3 maanden). Vergelijkbare aantallen zijn nodig om een soortgelijke vermindering van het percentage deelnemers met ernstige hoofdpijn te bevestigen (gemiddelde pijn van 6 of meer). Deze zijn gebaseerd op een eenzijdig significantieniveau van 0,05. Rekening houdend met maximaal 10% verloop (7 proefpersonen), zullen de onderzoekers 72 deelnemers rekruteren en randomiseren. Gebaseerd op de vorige natuurlijke geschiedenis studie, de onderzoekers verwachten ongeveer 104 gevallen per jaar om nieuwe of erger hoofdpijn bij baseline beoordeling. De onderzoekers verwachten dat 60% voldoet aan de toelatingscriteria en 60% van degenen die toestemming geven om deel te nemen, wat resulteert in 37 gevallen per jaar om te randomiseren.

Aim 1. De primaire intent-to-treat analyse zal het aandeel van de deelnemers met frequente (1 of meer hoofdpijn per week) of ernstige (met gemiddelde pijn van 6 of meer) hoofdpijn combineren beide armen na 3 maanden bepalen. Elk van deze proporties zal worden vergeleken met de snelheid van elk vastgelegd in onze observationele studie met behulp van een normale benadering van de binomiale (eenzijdige chi-kwadraat test). In de vorige observationele studie, de onderzoekers waargenomen 35% met ten minste 1 hoofdpijn per week en 36% met hoofdpijn met een gemiddelde pijn van ten minste 6 op een schaal van 0 tot 10. Een eenzijdig significantieniveau van 0,05 zal worden gebruikt. De onderzoekers zullen ook bewijsmateriaal onderzoeken voor een differentieel voordeel voor amitriptyline gestart bij baseline of 1 maand om te helpen beslissen welke te gebruiken voor de Fase III studie als deze pilot suggereert dat de moeite waard is.

Doelstelling 2. Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt (middelen, standaardafwijkingen, verhoudingen) om te helpen bij de planning van de Fase II-studie.

Doelstelling 3 (haalbaarheid van het gebruik van een hoofdpijn dagboek). Dit zal worden aangepakt door het aantal deelnemers te onderzoeken die hun agenda helemaal niet gebruiken, meer dan 10% ontbrekende gegevens hebben, of die verschillende waarden rapporteren op de telefoongesprekken dan in het dagboek wordt weergegeven. Verschillende manieren van het invullen van het Dagboek (Papier, smartphone of webapplicatie) zal worden bestudeerd om te zien of er meer gebruiksvriendelijk zijn voor deze populatie.

Aim 4. Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om het optreden van bijwerkingen samen te vatten. De onderzoekers zullen de impact van amitriptyline op cognitie schatten door de neuropsychologische prestaties te vergelijken op 1 maand van degenen die begonnen zijn met het geneesmiddel op baseline met degenen die beginnen met het geneesmiddel na de 1-maand beoordeling. Het gemiddelde verschil bij elke test wordt berekend met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.