belangrijke punten

• de prognose voor patiënten met mCRPC is de laatste jaren verbeterd door de introductie van nieuwe middelen.
* De optimale sequentie van toediening van deze therapeutische middelen blijft een bewegend doel en is niet goed vastgesteld. De beslissingen worden meestal genomen op basis van de klinische toestand en de ziektekenmerken van de patiënt, het veiligheidsprofiel en de beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen.
* onlangs verbeterde cabazitaxel de resultaten in de derdelijns setting na docetaxel en een ARTA. Olaparib is een extra optie voor tweede-en derdelijnsbehandeling in die met veranderingen in BRCA1, BRCA2, en ATM.het begrijpen van de resistentiemechanismen kan een reden zijn om specifieke strategieën voor te stellen.
* een subgroep van patiënten kan baat hebben bij moleculair gerichte therapieën, wat het belang van genomische testen in de castratieresistente setting benadrukt.
• immunotherapie kan voordelen bieden aan sommige subgroepen van patiënten, zoals patiënten met MSI-hoge tumoren. Studies met betrekking tot combinatietherapie met immuuncheckpoint-remmers lopen nog.

het geval

een 69-jarige man met een medische voorgeschiedenis van gemetastaseerde prostaatkanker, behandeld met androgeendeprivatietherapie (ADT) met leuprolide gedurende 18 maanden, had nieuwe lumbale pijn en een prostaatspecifiek antigeen (PSA) niveau dat steeg van een nadir van 3 ng/mL tot 75 ng/mL met adequate testosterononderdrukking. Een computertomografie (CT) scan en bot scan toonde nieuwe botlaesies, zonder viscerale betrokkenheid. Daarom werd de diagnose castratieresistente prostaatkanker (CRPC) gesteld en begon de behandeling met docetaxel en zoledroninezuur met klinisch voordeel en voldoende tolerantie. Evaluatie van de respons na 6 cycli toonde aan dat de PSA-spiegel daalde tot 7 ng/mL en dat de ziekte stabiel was bij beeldvorming.

echter, na 9 cycli docetaxel, klaagde de patiënt over pijn in zijn linker heup en lumbale wervelkolom. Bot scintigrafie bevestigde nieuwe botmetastasen in het linker iliacale bot. Op dat moment was zijn PSA-niveau 63 ng/mL. Hij kreeg palliatieve radiotherapie aan het linkerbekken en begon abirateron met prednison. Hij had symptomatische verbetering en een biochemische respons met een PSA niveau van 10 ng / mL.

zes maanden later werd ziekteprogressie gedocumenteerd met een PSA-niveau van 262 ng / mL, een toename van het aantal botlaesies en nieuwe gemetastaseerde bilaterale subpleurale knobbeltjes (figuur 1).

Wat is de beste behandelingsoptie voor deze patiënt?
A. enzalutamide
B. docetaxel rechallenge
C. Cabazitaxel
D. Radium-223
E. Sipuleucel-T

Correct antwoord:

C. Cabazitaxel verbetert de klinische resultaten bij patiënten met gemetastaseerd CRPC (mCRPC) die eerder behandeld werden met docetaxel en een androgeen receptor-targeting agent (ARTA).

discussie

prostaatkanker is de op één na meest voorkomende maligniteit bij mannen en de vijfde oorzaak van kankersterfte wereldwijd, met een schatting van meer dan 1,2 miljoen nieuwe gevallen en meer dan 350.000 sterfgevallen in 2018.1 in de Verenigde Staten is prostaatkanker de meest voorkomende kanker, met 21% van de nieuwe gevallen van kanker, en de tweede oorzaak van kankersterfte, met meer dan 30.000 jaarlijkse sterfgevallen naar verwachting voor 2020.2

ADT met bilaterale orchidectomie of een luteïniserend hormoon-releasing hormoon-agonist of antagonist is de ruggengraat van de behandeling voor gemetastaseerde castratie-naÃve prostaatkanker sinds de jaren 1940.3 De toevoeging van docetaxel of een androgeen rector-targeting-agent (ARTA), zoals abiraterone of enzalutamide, aan ADT is uitgegroeid tot een standaard van zorg voor deze patiënten op basis van gegevens uit gerandomiseerde fase III studies tonen de superioriteit van de gecombineerde behandeling over ADT alleen in termen van de totale overleving (OS) en de progressie-vrije overleving (PFS).4-6 geselecteerde patiënten met low-volume ziekte kunnen ook profiteren van lokale behandeling met straling naar de primaire tumor.Ondanks hoge responspercentages, evolueren vrijwel alle patiënten uiteindelijk naar CRPC in een gemiddelde tijd van 2 jaar na de diagnose.In de afgelopen jaren hebben verschillende middelen verbeterde klinische resultaten aangetoond in deze setting: docetaxel,8 cabazitaxel,9 abirateron,10,11 enzalutamide,12,13 sipuleucel-T,14 en radium-223.15 Deze agenten kunnen worden beheerd om overleving te verbeteren, maar het bepalen van de beste het rangschikken strategie is vaak uitdagend wegens de schaarste van directe, prospectieve, gerandomiseerde vergelijkingen en de beweging van veel van deze agenten om in vroegere Staten van de ziekte te gebruiken, en kruisresistentie tussen agenten.

Sequentiestrategieën in (mCRPC) worden beïnvloed door de keuze van eerstelijnsbehandeling die, bij afwezigheid van hoofd-tot-hoofdvergelijkingen van Arta ‘ s en docetaxel, vaak gebaseerd is op klinische kenmerken van de patiënt (bijv. ziektepresentatie, functionele status , plaats van metastasen, duur van de respons op eerdere behandeling , aanwezigheid van significante comorbiditeiten, toxiciteitsprofiel van het geneesmiddel, potentiële interacties, kosten, beschikbaarheid en voorkeuren van de patiënt).

bij patiënten die progressie vertoonden na eerstelijns docetaxel, hebben verschillende geneesmiddelen een verbeterde OS aangetoond. In het TROPIC-onderzoek vertoonde cabazitaxel een OS van 15 maanden en een PFS van 2,8 maanden.Abirateron werd geassocieerd met een OS van 14,8 maanden en een PFS van 5,6 maanden in de COU-AA-301 studie.In het AFFIRM-onderzoek toonde enzalutamide een OS van 18,4 maanden en een PFS van 8,3 maanden.12 Deze agenten zijn niet hoofd aan hoofd vergeleken, zodat de superioriteit van één over Ander niet kan worden geconcludeerd. De keuze van de therapie wordt meestal gemaakt op individuele basis en arts expertise.

de activiteit van een volgend hormonaal middel in mCRPC is beperkt na het falen van een eerstelijnsarta. In één prospectief fase II-onderzoek in Canada werd enzalutamide vergeleken na progressie op abirateron en de omgekeerde sequentie. Bij patiënten die tweedelijns enzalutamide na abirateron kregen, was de mediane tijd tot PSA-progressie 3,5 maanden, vergeleken met 1,7 maanden bij degenen die tweedelijns abirateron na enzalutamide kregen (HR, 0,66; P = .23).Beide mediane tijden tot PSA progressie waren korter dan de 10,2 maanden die werden geregistreerd bij patiënten behandeld met abirateron na docetaxel in de COU-AA-301 studie.10

een post-hoc analyse van de COU-AA-302 studie, waarin patiënten abirateron kregen in de eerste lijn, was PFS minder dan 4 maanden bij degenen die een andere ARTA kregen in de tweede lijn,18 vergeleken met 7,6 maanden bij degenen die docetaxel kregen in de tweede lijn.In een andere retrospectieve cohort van 546 Amerikaanse patiënten die progressie vertoonden na eerstelijnsbehandeling met een ARTA, kregen 340 een andere ARTA en 206 kregen een taxaan als tweedelijnsbehandeling. De analyse toonde aan dat de totale respons (Orr) groter was in de groep die chemotherapie kreeg in vergelijking met de groep die een ARTA kreeg (44% vs 24%), maar er was geen verschil in OS (HR, 0,90).Daarom is Antwoord A (enzalutamide) mogelijk niet de best mogelijke optie voor deze patiënt, aangezien abirateron de eerdere behandeling was die hij kreeg.

Deze bevindingen suggereren dat het sequentiële gebruik van Arta ‘ s kan leiden tot een gebrek aan respons vanwege het risico op cross-over resistentie, terwijl docetaxel actief blijft, hoewel minder dan bij gebruik in de eerste lijn. Herbehandeling met docetaxel na gebruik in de eerste lijn is ook beschreven. Retrospectieve analyses suggereren dat de werkzaamheid van een hernieuwde toediening geassocieerd is met het interval tussen de laatste cyclus van eerstelijns docetaxel-gebaseerde chemotherapie en progressie. Sommige series melden een PFS-voordeel met een behandelingsvrij interval van meer dan 3 maanden21,22; andere onderzoekers suggereren dat het klinische voordeel gereserveerd is voor diegenen met een behandelingsvrij interval van meer dan 6 maanden, zonder enig voordeel in OS. Bovendien ontbreken prospectieve gegevens en kan antwoord B (docetaxel rechallenge) het beste worden gereserveerd voor wanneer er geen andere behandelingen beschikbaar zijn.

in de third-line setting werd in een gepoolde analyse van 13 retrospectieve studies met 1016 patiënten de beste behandelingssequencing van nieuwe middelen (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaxel en cabazitaxel-ARTA) geëvalueerd na falen van docetaxel; geen van deze strategieën vertoonde een duidelijke superioriteit ten opzichte van een andere, maar een sequentie met cabazitaxel suggereerde een mogelijk OS voordeel.Dit werd later bevestigd in het Fase III CARD-onderzoek, waarbij 255 patiënten met mCRPC die progressie vertoonden in minder dan 12 maanden na een eerdere ARTA, voor of na docetaxel-behandeling, gerandomiseerd werden naar cabazitaxel of de andere ARTA (abirateron of enzalutamide, afhankelijk van welke eerder werd gebruikt).De mediane op beeldvorming gebaseerde PFS was 8 maanden met cabazitaxel versus 3,7 maanden met een ARTA (HR, 0,54; P ≤.001). De mediane OS was respectievelijk 13,6 in vergelijking met 11 maanden (HR, 0,64; P=.008). Het voordeel van cabazitaxel bleef behouden ongeacht de sequentie van ARTA en docetaxel. Deze robuuste prospectieve gegevens suggereren dat cabazitaxel nu de voorkeur heeft voor een derdelijnstherapie na docetaxel en 1 ARTA (Tabel 1). Daarom is antwoord C (cabazitaxel) momenteel de beste optie voor deze patiënt, die een progressieve ziekte heeft na docetaxel en abirateron.

Radium-223 verlengt de OS bij chemotherapie naÃve (ongeschikt of weigerend docetaxel) en met docetaxel behandelde patiënten en is goedgekeurd bij mcrpc met symptomatische botmetastase zonder viscerale betrokkenheid.Gezien het werkingsmechanisme is er geen theoretische kruisresistentie met taxanen en Arta ‘ s en kan het in elke lijn bij kandidaat-patiënten worden gebruikt. Gelijktijdige toediening van abirateron en radium-223 wordt niet aanbevolen, omdat gegevens uit het ERA 223-onderzoek een verhoogd risico op bijwerkingen lieten zien wanneer beide middelen gelijktijdig werden gebruikt.Antwoord D (radium-223) is niet geschikt omdat onze patiënt momenteel viscerale ziekte heeft.

Sipuleucel-T is een autologe actieve cellulaire immunotherapie waarvan is aangetoond dat de OS in mCRPC verbetert, met een voordeel van 4,1 maanden in vergelijking met placebo.De fase III-impactstudie sloot patiënten met viscerale metastasen echter uit en daarom zou antwoord E (sipuleucel-T) niet geschikt zijn voor deze patiënt.

een van de belangrijkste punten van de sequentiebehandeling is het begrijpen van het resistentiemechanisme tegen therapieën. CRPC is niet androgeen onafhankelijk en blijft vertrouwen op androgeen signaleren.Hoewel enzalutamide en abirateron doorbraken in de behandeling van mCRPC vertegenwoordigen, heeft ongeveer 20% tot 40% van de patiënten geen respons op deze middelen, en onder degenen die aanvankelijk reageren, zullen vrijwel allen secundaire resistentie krijgen.

een van de meest bestudeerde resistentiemechanismen is de aanwezigheid van androgeenreceptor lasvarianten (AR-Vs). Antonarakis et al28 toonden een verband aan tussen AR-V 7 (AR-V7) in circulerende tumorcellen en een slechte prognose en resistentie tegen enzalutamide en abirateron bij patiënten met CRPC. Bij gebrek aan prospectieve studies die zijn ontworpen om de voorspellende waarde van de ar-V7 – expressie te testen bij de keuze tussen een behandeling op basis van taxaan en ARTA, heeft de detectie ervan alleen prognostische waarde.

genomische studies hebben een andere potentiële driver van resistentie geïdentificeerd bij ERG herschikkingen waarbij genen betrokken zijn zoals tmprss2, SLC45A3 en NDRG1 die worden getranscribeerd door androgeenreceptoren.Deze bevindingen zouden in de toekomst potentiële therapeutische doelen kunnen zijn.

CRPC is moleculair heterogeen, aangezien tot 23% van de MCRPC DNA – herstelwegafwijkingen vertoont, en 8% kiemlijnbevindingen.Verlies-van-functie veranderingen in homologe recombinatiereparatiegenen worden geassocieerd met een reactie op Poly (ADP-ribose) polymerase remming.In het Fase III diepgaande onderzoek werd olaparib vergeleken met enzalutamide of abirateron bij patiënten met mCRPC met somatische veranderingen in een van de 15 vooraf gedefinieerde genen met een rol in homologe recombinatiereparatie, bij wie de ziekte progressie vertoonde na een eerdere ARTA.Radiologische PFS in cohort A (inclusief veranderingen in BRCA1, BRCA2 en ATM) was 7,3 maanden in de olaparib-groep versus 3,5 maanden in de controlegroep (HR, 0,43; P = .0001), en ORR was 33% versus 2,3%. OS resultaten zijn onvolwassen, maar een tussentijdse analyse suggereerde een voordeel met olaparib (HR, 0,64) ondanks crossover.

ten slotte worden tumoren met microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-hoog) en mismatch-hersteldeficiënte (mrd) aangetroffen bij 2% tot 3% van de patiënten met mCRPC.De immune checkpoint inhibitor pembrolizumab is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met solide tumoren die deze markers Herbergen. In een prospectief onderzoek uitgevoerd in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center werden 11 patiënten met mCRPC met MSI-hoge ziekte behandeld met een anti-geprogrammeerde celdoodproteïne 1 (PD-1) of een geprogrammeerde celdood-ligand 1(PD-L1) therapie. Meer dan 50% van de patiënten bereikte een PSA-respons en 45% was nog steeds op behandeling gedurende maximaal 89 weken.Bij patiënten zonder MSI-high of MRD-kenmerken zijn de responsen op pembrolizumab bescheidener. In het Fase II KEYNOTE-199-onderzoek waarin patiënten met mcrpc werden opgenomen met progressie na docetaxel en ten minste 1 gerichte endocriene therapie, was ORR 5% bij PD-L1-positieve patiënten en 3% bij PD-L1-negatieve patiënten. Van een derde cohort van patiënten met bot-overheersende ziekte, ongeacht de PD-L1-status, bereikte 22% ziektecontrole.Pembrolizumab wordt ook onderzocht in combinatie met andere therapieën. In een voorlopig rapport van het KEYNOTE-365-onderzoek toonde pembrolizumab plus olaparib een PSA-responspercentage van 9%, een radiografische PFS van 4 maanden en een OS van 14 maanden.

het potentieel van moleculair gerichte behandeling bij patiënten met mCRPC benadrukt het belang van genomische testen in deze populatie. Onze patiënt werd geadviseerd om getest te worden om zijn behandelingsopties uit te breiden.

uitkomst van dit geval

de patiënt begon de behandeling met cabazitaxel met 25 mg / m2 om de 3 weken. Op dit moment heeft hij 2 cycli chemotherapie met milde toxiciteit (graad 1 perifere neuropathie) gekregen en zijn PSA niveau daalde met meer dan 50%. Een controle CT-scan en bot scan om de respons te evalueren zijn in behandeling.

financiële informatie: De auteurs hebben geen significant financieel belang in of andere relatie met de fabrikant van een product of aanbieder van een dienst genoemd in dit artikel.

1. Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek. Global Cancer Observatory. Website van het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek. http://globocan.iarc.fr. Gepubliceerd in 2018. Geopend Op 30 Maart 2020.

2. American Cancer Society. Kankerfeiten & cijfers 2020. Website van de American Cancer Society.. www.kanker.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Gepubliceerd in 2020. Geopend Op 30 Maart 2020.

3. Huggins C, Hodges CV. Studies over prostaatkanker. I. Het effect van castratie, van oestrogeen en van androgeen injectie op serumfosfatasen bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Cancer Res. 1941; 1 (4):293-297.

4. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonale therapie bij gemetastaseerde hormoon-gevoelige prostaatkanker. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056 / NEJMoa1503747.

5. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al; LATITUDE Investigators. Abirateron plus prednison bij gemetastaseerde, castratiegevoelige prostaatkanker. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056 / NEJMoa1704174.

6. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al; Enzamet Trial Investigators and the Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group. Enzalutamide met standaard eerstelijnstherapie bij gemetastaseerde prostaatkanker. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056 / NEJMoa1903835.

7. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al.; Systemische therapie voor gevorderde of gemetastaseerde prostaatkanker: evaluatie van de werkzaamheid van het geneesmiddel (STAMPEDE) onderzoekers. Radiotherapie aan de primaire tumor voor nieuw gediagnosticeerde, gemetastaseerde prostaatkanker( STAMPEDE): een gerandomiseerde gecontroleerde Fase 3 studie. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016/S0140-6736 (18)32486-3.

8. Tannock IF, De Wit R, Berry WR; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednison of mitoxantron plus prednison voor gevorderde prostaatkanker. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720.

9. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al; COU-AA-302 Investigators. Abirateron bij gemetastaseerde prostaatkanker zonder voorafgaande chemotherapie. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148. doi: 10.1056 / NEJMoa1209096.

12. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al; AFFIRM Investigators. Verhoogde overleving met enzalutamide bij prostaatkanker na chemotherapie. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi: 10.1056 / NEJMoa1207506.

13. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf De, et al; PREVAIL Investigators. Enzalutamide bij gemetastaseerde prostaatkanker vóór chemotherapie. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi: 10.1056 / NEJMoa1405095.

14. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al; Onderzoekers van impactstudies. Sipuleucel-t immunotherapie voor castratie-resistente prostaatkanker. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422. doi: 10.1056 / NEJMoa1001294.

15. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al; Alsympca Investigators. Alfa-emitter radium-223 en overleving bij uitgezaaide prostaatkanker. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1213755.

16. Caffo O, Maines F, Kinspergher S, Veccia A, Messina C. Sequencing strategieën in de nieuwe behandeling landschap van prostaatkanker. Future Oncol. 2019;15(25):2967-2982. doi: 10.2217 / fon-2019-0190.

17. Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, et al. Optimale sequencing van enzalutamide en abirateronacetaat plus prednison in gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker: een multicenter, gerandomiseerde, open-label, fase 2, crossover trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016/S1470-2045 (19)30688-6.

18. Smith MR, Saad F, Rathkopf De, et al. Klinische resultaten van androgeensignaalgerichte therapie na behandeling met abirateronacetaat en prednison bij patiënten met gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker: post-hoc analyse van COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1);10-13. doi: 10.1016 / j. eururo.2017.03.007.

19. De Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Daaropvolgende chemotherapie en behandelingspatronen na abirateronacetaat bij patiënten met gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker: post-hoc analyse van COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. doi: 10.1016 / j. eururo.2016.06.033.

20. Oh WK, Miao R, Vekeman F, et al. Real-world kenmerken en resultaten van patiënten met gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker die chemotherapie krijgen versus androgeen receptor-gerichte therapie na falen van eerstelijns androgeen receptor-gerichte therapie in de gemeenschap. Clin Genitourin Kanker. 2018;16(1):50-57. doi: 10.1016 / j.clgc.2017.06.004.

21. Thomas C, Brandt MP, Baldauf S, et al. Docetaxel-rechallenge bij castratieresistente prostaatkanker: het definiëren van klinische factoren voor een succesvolle respons op de behandeling en verbetering van de algehele overleving. Int Urol Nefrol. 2018;50(10):1821-1827. doi: 10.1007 / s11255-018-1963-1.

22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. Het interval van de laatste cyclus van op docetaxel gebaseerde chemotherapie tot progressie is geassocieerd met de werkzaamheid van daaropvolgende docetaxel bij patiënten met prostaatkanker. EUR J Kanker. 2010;46(10):1770-1772. doi: 10.1016 / j. ejca.2010.04.010.

23. Maines F, Caffo O, Veccia A, et al. Sequencing van nieuwe middelen na docetaxel bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(3):498-506. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.07.013.

24. de Wit R, De Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus abirateron of enzalutamide bij gemetastaseerde prostaatkanker. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056 / NEJMoa1911206.

25. Robinson D, Van Allen DM, Wu YM, et al. Integratieve klinische Genomica van gevorderde prostaatkanker. Cel. 2015;161(5):1215-1228. doi: 10.1016 / j.cel.2015.05.001.

26. Smith M, Parker C, Saad F, et al. Toevoeging van radium-223 aan abirateronacetaat en prednison of prednisolon bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker en botmetastasen (ERA 223): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie. Lancet Oncol. 2019;20(3):408-419. doi: 10.1016/S1470-2045 (18)30860-X.