El sistema nervioso es muy complejo y las toxinas pueden actuar en muchos puntos diferentes de este complejo sistema. El objetivo de esta sección es proporcionar una visión general básica de cómo funciona el sistema nervioso y cómo lo afectan las neurotoxinas. Debido a la complejidad de estos temas, esta sección no incluye detalles extensos relacionados con la anatomía y la fisiología del sistema nervioso o las muchas neurotoxinas en nuestro entorno y las formas sutiles en que pueden dañar el sistema nervioso o interferir con sus funciones.

Dado que el sistema nervioso inerva todas las áreas del cuerpo, algunos efectos tóxicos pueden ser bastante específicos y otros generalizados dependiendo de dónde en el sistema nervioso la toxina ejerce su efecto. Antes de discutir cómo las neurotoxinas causan daños, veremos la anatomía y fisiología básicas del sistema nervioso.

Anatomía y Fisiología del Sistema Nervioso

El sistema nervioso tiene tres funciones básicas:

1. células Especializadas detectar la información sensorial del entorno y transmitir la información a otras partes del sistema nervioso.
2. Dirige las funciones motoras del cuerpo generalmente en respuesta a la entrada sensorial.
3. Integra los procesos de pensamiento, aprendizaje y memoria.

Todas estas funciones son potencialmente vulnerables a las acciones de los tóxicos.

El sistema nervioso se compone de dos divisiones anatómicas:

1. sistema nervioso Central (SNC)
2. sistema nervioso Periférico (SNP)

Sistema Nervioso Central

El SNC incluye el cerebro y la médula espinal. El SNC sirve como centro de control y procesa y analiza la información recibida de los receptores sensoriales y, en respuesta, emite comandos motores para controlar las funciones corporales. El cerebro, que es el órgano más complejo del cuerpo, consta estructuralmente de seis áreas primarias (Figura 1):

1. Cerebro: controla los procesos de pensamiento, la inteligencia, la memoria, las sensaciones y las funciones motoras complejas.
2. Diencéfalo (tálamo, hipotálamo, glándula pituitaria): transmite y procesa información sensorial; controla las emociones, las funciones autónomas y la producción de hormonas.
3. Cerebro medio: procesa datos auditivos y visuales; genera respuestas motoras involuntarias.
4. Pons — un centro de transmisión y relé que también ayuda en el control motor somático y visceral.
5. Cerebelo-actividades motoras voluntarias e involuntarias basadas en la memoria y la información sensorial.
6. Médula oblonga: transmite información sensorial al resto del cerebro; regula la función autónoma, incluida la frecuencia cardíaca y la respiración.

Figura 1. Anatomía interna del cerebro
(Fuente de la imagen: Adaptado de Fotos de iStock, ©)

Sistema Nervioso Periférico

El SNP consiste en todo el tejido nervioso fuera del SNC (Figura 2). El SNP contiene dos formas de nervios:

1. Nervios aferentes, que transmiten información sensorial al SNC.
2. Nervios eferentes, que transmiten comandos motores desde el SNC a varios músculos y glándulas.

Los nervios eferentes están organizados en dos sistemas. Uno es el sistema nervioso somático que también se conoce como sistema voluntario y que transporta información motora a los músculos esqueléticos. El segundo sistema eferente es el sistema nervioso autónomo, que transporta información motora a los músculos lisos, el músculo cardíaco y varias glándulas. La principal diferencia entre estos dos sistemas se refiere al control consciente.

• El sistema somático está bajo nuestro control voluntario, como mover nuestros brazos al decirle conscientemente a nuestros músculos que se contraigan.
• Por el contrario, no podemos controlar conscientemente los músculos lisos del intestino, el músculo cardíaco o la secreción de hormonas. Esas funciones son automáticas e involuntarias, controladas por el sistema nervioso autónomo.

Figura 2. Estructuras del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico
(Fuente de la imagen: NLM)

Células del Sistema Nervioso

Hay dos categorías de células que se encuentran en el sistema nervioso: neuronas y células gliales. Las neuronas son las células nerviosas funcionales directamente responsables de la transmisión de información hacia y desde el SNC a otras áreas del cuerpo. Las células gliales (también conocidas como neuroglia) proporcionan apoyo al tejido neural, regulan el entorno alrededor de las neuronas y protegen contra invasores extraños.

Las neuronas se comunican con todas las áreas del cuerpo y están presentes tanto en el SNC como en el SNP. Sirven para transmitir impulsos rápidos hacia y desde el cerebro y la médula espinal a prácticamente todos los tejidos y órganos del cuerpo. Como tales, son una célula esencial y su daño o muerte pueden tener efectos críticos en la función y supervivencia del cuerpo. Cuando las neuronas mueren, no son reemplazadas. A medida que se pierden las neuronas, también lo son ciertas funciones neuronales, como la memoria, la capacidad de pensar, las reacciones rápidas, la coordinación, la fuerza muscular y nuestros diversos sentidos, como la vista, el oído y el gusto. Si la pérdida o deterioro neuronal es sustancial, pueden ocurrir trastornos graves y permanentes, como ceguera, parálisis y muerte.

Una neurona consiste en un cuerpo celular y dos tipos de extensiones, numerosas dendritas y un solo axón (Figura 3). Las dendritas están especializadas en recibir información entrante y enviarla al cuerpo de la célula neuronal con transmisión (carga eléctrica) por el axón a una o más uniones con otras neuronas o células musculares (conocidas como sinapsis). El axón puede extenderse largas distancias, más de un metro en algunos casos, para transmitir información de una parte del cuerpo a otra. La vaina de mielina es un revestimiento multicapa que envuelve algunos axones y ayuda a aislar el axón de los tejidos y fluidos circundantes, y evita que la carga eléctrica se escape del axón.

Figura 3. Estructura neuronal
(Fuente de la imagen: Adapted from iStock Photos, ©)

Figure 4. Diagrama completo de células neuronales
(Fuente de la imagen: Adaptado de Wikimedia Commons, obtenido bajo Dominio Público. Autor: LadyofHats.)

La información pasa a lo largo de la red de neuronas entre el SNC y los receptores sensoriales y los efectores mediante una combinación de pulsos eléctricos y neurotransmisores químicos. La información (carga eléctrica) se mueve desde las dendritas a través del cuerpo celular y por el axón. El mecanismo por el cual un impulso eléctrico se mueve por la neurona es bastante complejo. Cuando la neurona está en reposo, tiene un potencial eléctrico interno negativo. Esto cambia cuando un neurotransmisor se une a un receptor de dendritas. Los canales de proteínas de la membrana de dendritas se abren permitiendo el movimiento de sustancias químicas cargadas a través de la membrana, lo que crea una carga eléctrica. La propagación de un impulso eléctrico (conocido como potencial de acción) desciende por el axón mediante una serie continua de aberturas y cierres de canales y bombas de sodio y potasio. El potencial de acción se mueve como una onda de un extremo (extremo dendrítico) al extremo terminal del axón.

Sin embargo, la carga eléctrica no puede cruzar el espacio (sinapsis) entre el axón de una neurona y la dendrita de otra neurona o un axón y una conexión con una célula muscular (unión neuromuscular). Los químicos llamados neurotransmisores mueven la información a través de la sinapsis.

Las neuronas no hacen contacto real entre sí, sino que tienen un espacio, conocido como sinapsis. A medida que el pulso eléctrico avanza hacia arriba o hacia abajo de un axón, encuentra al menos una unión o sinapsis. Un pulso eléctrico no puede atravesar la sinapsis. En el extremo terminal de un axón hay una perilla sináptica, que contiene los neurotransmisores.

Neurotransmisores

Las vesículas liberan neurotransmisores al estímulo de un impulso que se mueve por la neurona presináptica. Los neurotransmisores se difunden a través de la unión sináptica y se unen a receptores en la membrana postsináptica. El complejo receptor-neurotransmisor inicia entonces la generación de un impulso en la siguiente neurona o en la célula efectora, por ejemplo, una célula muscular o una célula secretora.

Después de que el impulso se haya iniciado de nuevo, el complejo neurotransmisor debe inactivarse o se generarán impulsos continuos (más allá del impulso original). Las enzimas realizan esta inactivación, que sirve para descomponer el complejo en el momento preciso y después de que se haya generado el impulso exacto. Existen varios tipos de neurotransmisores y enzimas inactivadoras correspondientes. Uno de los principales neurotransmisores es la acetilcolina con acetilcolinesterasa como inactivador específico.

Figura 5. Transmisión de impulsos a través de sinapsis
(Fuente de la imagen: Adaptada de iStock Photos, ©)

Hay más de 100 neurotransmisores conocidos. Entre las más conocidas se encuentran:

• Acetilcolina
• Dopamina
• Serotonina
• Norepinefrina
• GABA (ácido gamma-aminobutírico)

Los tipos de neuronas

Las neuronas se clasifican por su función y constan de tres tipos:

1. Las neuronas sensoriales (neuronas aferentes) transportan información de los receptores sensoriales (generalmente procesos de la neurona) al SNC. Algunos receptores sensoriales detectan cambios externos como la temperatura, la presión y los sentidos del tacto y la visión. Otros monitorean los cambios internos, como el equilibrio, la posición muscular, el gusto, la presión profunda y el dolor.
2. Las neuronas motoras (neuronas efectoras) transmiten información del SNC a otros órganos que terminan en los efectores. Las neuronas motoras constituyen las neuronas eferentes del sistema nervioso somático y autónomo.
3. Las interneuronas (neuronas de asociación) se localizan solo en el SNC y proporcionan conexiones entre las neuronas sensoriales y motoras. Pueden llevar impulsos sensoriales o motores. Están involucrados en los reflejos espinales, el análisis de la entrada sensorial y la coordinación de los impulsos motores. También desempeñan un papel importante en la memoria y la capacidad de pensar y aprender.

Las células gliales

Las células gliales son importantes, ya que proporcionan una estructura para las neuronas al protegerlas de organismos invasores externos y mantener un entorno favorable (nutrientes, suministro de oxígeno, etc.).). Las neuronas son altamente especializadas y no tienen todos los orgánulos celulares habituales para proporcionarles la misma capacidad de soporte vital. Son altamente dependientes de las células gliales para su supervivencia y funcionamiento. Por ejemplo, las neuronas tienen una capacidad de almacenamiento de oxígeno tan limitada que son extremadamente sensibles a las disminuciones de oxígeno (anoxia) y morirán en pocos minutos. La siguiente lista describe los tipos de células gliales:

• Los astrocitos son células grandes, solo en el SNC, y mantienen la barrera hematoencefálica que controla la entrada de líquidos y sustancias del sistema circulatorio al SNC. También proporcionan rigidez a la estructura cerebral.
• Las células de Schwann y los oligodendrocitos se envuelven alrededor de algunos axones para formar mielina, que sirve como aislamiento. Las neuronas mielinizadas generalmente transmiten impulsos a alta velocidad, como es necesario en las neuronas motoras. La pérdida de mielinización causa una disfunción de estas células.
• Las microglias son células fagocíticas pequeñas y móviles.
• Las células ependimarias producen el líquido cefalorraquídeo (LCR) que rodea y amortigua el sistema nervioso central.

Figura 6. Neuronas y células neurogliales
(Fuente de la imagen: Adaptado de Fotos de iStock, ©)

Figura 7. Comparación de reflejos somáticos y viscerales
(Fuente de la imagen: Wikimedia Commons, obtenida bajo Licencia Creative Commons Atribución 3.0 Unported. Autor: OpenStax College. Ver imagen original. Fuente: Anatomy & Fisiología, sitio Web de Connexions. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, 19 de junio de 2013.)

Daño tóxico al Sistema Nervioso

El sistema nervioso es bastante vulnerable a las toxinas, ya que las sustancias químicas que interactúan con las neuronas pueden cambiar los voltajes críticos, que deben mantenerse cuidadosamente. Sin embargo, el sistema nervioso tiene mecanismos de defensa que pueden protegerlo de las toxinas.

La mayor parte del SNC está protegido por una barrera anatómica entre las neuronas y los vasos sanguíneos, conocida como barrera hematoencefálica. Está protegido de algunas exposiciones a toxinas al estrechar las uniones entre las células endoteliales de los vasos sanguíneos en el SNC y hacer que los astrocitos rodeen los vasos sanguíneos. Esto evita la difusión de sustancias químicas fuera de los vasos sanguíneos y hacia el líquido intracelular, excepto en el caso de moléculas pequeñas, solubles en lípidos y no polares. Existen mecanismos de transporte específicos para transportar nutrientes esenciales (como glucosa, aminoácidos e iones) al cerebro. Otro mecanismo de defensa dentro del cerebro para contrarrestar las sustancias químicas que pasan a través de la barrera vascular es la presencia de enzimas metabolizadoras. Ciertas enzimas desintoxicantes, como la monoaminooxidasa, pueden biotransformar muchas sustancias químicas a formas menos tóxicas tan pronto como ingresan al líquido intercelular.

Los tipos básicos de cambios debidos a toxinas se pueden dividir en tres categorías: 1) sensorial; 2) motora; y 3) interneuronal, dependiendo del tipo de daño sufrido.

1. El daño puede ocurrir en los receptores sensoriales y las neuronas sensoriales, lo que puede afectar los sentidos básicos de la presión, la temperatura, la visión, el oído, el gusto, el olfato, el tacto y el dolor.
   • Por ejemplo, la intoxicación por metales pesados (especialmente plomo y mercurio) puede causar sordera y pérdida de la visión.
   • Varios productos químicos, incluidas las sales inorgánicas y los compuestos organofosforados, pueden causar una pérdida de las funciones sensoriales.
2. Daño a las neuronas motoras puede causar debilidad muscular y parálisis.
   • La hidrazida isonicotínica (utilizada para tratar la tuberculosis) puede causar tales daños.
3. El daño interneuronal puede causar deficiencias de aprendizaje, pérdida de memoria, falta de coordinación y afecciones emocionales.
   • Los bajos niveles de mercurio inorgánico y monóxido de carbono pueden causar depresión y pérdida de memoria.

Mecanismos de Daño Tóxico al Sistema Nervioso

El daño tóxico al sistema nervioso ocurre por los siguientes mecanismos básicos:

1. Daño directo y muerte de neuronas y células gliales.
2. Interferencia con la transmisión eléctrica.
3. Interferencia con la neurotransmisión química.

A. Muerte de Neuronas y Células Gliales

La causa más común de muerte de neuronas y células gliales es la anoxia, un suministro inadecuado de oxígeno a las células o su incapacidad para utilizar oxígeno. La anoxia puede ser el resultado de la disminución de la capacidad de la sangre para proporcionar oxígeno a los tejidos (alteración de la hemoglobina o disminución de la circulación) o de la incapacidad de las células para utilizar el oxígeno.

• Por ejemplo, el monóxido de carbono y el nitrito de sodio pueden unirse a la hemoglobina impidiendo que la sangre pueda transportar oxígeno a los tejidos.
• El cianuro de hidrógeno y el sulfuro de hidrógeno pueden penetrar en la barrera hematoencefálica y son absorbidos rápidamente por las neuronas y las células gliales.
• Otro ejemplo es el fluoroacetato de sodio (comúnmente conocido como Compuesto 1080, un pesticida para roedores) que inhibe una enzima celular.

Esos químicos interfieren con el metabolismo celular y evitan que las células nerviosas puedan utilizar oxígeno. Esto se denomina anoxia históxica.

Las neuronas se encuentran entre las células más sensibles del cuerpo a una oxigenación inadecuada. La disminución de oxígeno durante solo unos minutos es suficiente para causar cambios irreparables que conducen a la muerte de las neuronas.

Varias otras neurotoxinas dañan o matan directamente las neuronas, entre ellas:

• Plomo
• Mercurio
• Algunos disolventes industriales halogenados, como el metanol (alcohol de madera)
• Tolueno
• Éteres de difenilo polibromado de trimetilestaño (PBDE)

Mientras que algunos agentes neurotóxicos afectan a las neuronas de todo el cuerpo, otros son bastante selectivos.

• Por ejemplo, el metanol afecta específicamente al nervio óptico, la retina y las células ganglionares relacionadas, mientras que el trimetilestaño mata las neuronas del hipocampo, una región del cerebro.

Otros agentes pueden degradar la función de las células neuronales al disminuir su capacidad de sintetizar proteínas, que son necesarias para el funcionamiento normal de la neurona.

• Los compuestos de organomercurio ejercen su efecto tóxico de esta manera.

Con algunas toxinas, solo una parte de la neurona se ve afectada. Si el cuerpo celular muere, toda la neurona morirá. Algunas toxinas pueden causar la muerte o la pérdida de solo una parte de las dendritas o axones mientras la propia célula sobrevive, pero con pérdida disminuida o total de la función. Comúnmente, los axones comienzan a morir en el extremo distal del axón con necrosis que progresa lentamente hacia el cuerpo celular. Esto se conoce como «neuropatía de la espalda moribunda».»

• Algunos productos químicos organofosforados (incluidos algunos pesticidas) causan esta axonopatía distal. El mecanismo para la muerte de la espalda no está claro, pero puede estar relacionado con la inhibición de una enzima (esterasa neurotóxica) dentro del axón.
• Otras sustancias químicas bien conocidas que pueden causar axonopatía distal son el etanol, el disulfuro de carbono, el arsénico, el etilenglicol (en anticongelante) y la acrilamida.

B. Interferencia con la Transmisión eléctrica

Hay dos formas básicas en que una sustancia química extraña puede interrumpir o interferir con la propagación del potencial eléctrico (impulso) por el axón a la unión sináptica:

1. Para interferir con el movimiento del potencial de acción por el axón intacto.
2. Para causar daño estructural al axón o a su revestimiento de mielina. Sin un axón intacto, la transmisión del potencial eléctrico no es posible.

Los agentes que pueden bloquear o interferir con los canales de sodio y potasio y la bomba de sodio y potasio causan la interrupción de la propagación del potencial eléctrico. Esto debilitará, ralentizará o interrumpirá completamente el movimiento del potencial eléctrico. Muchas neurotoxinas potentes ejercen su toxicidad por este mecanismo.

• La tetrodotoxina (una toxina en ranas, peces globo y otros invertebrados) y la saxitoxina (una causa de intoxicación por mariscos) bloquean los canales de sodio. La batracotoxina (una toxina en las ranas sudamericanas que se usa como veneno para flechas) y algunos pesticidas (DDT y piretroides) aumentan la permeabilidad de la membrana neuronal evitando el cierre de los canales de sodio, lo que conduce a la activación repetitiva de la carga eléctrica y un impulso exagerado.

Una serie de productos químicos pueden causar desmielinización. Muchos axones (especialmente en el PNS) están envueltos con una funda protectora de mielina que actúa como aislamiento y restringe el impulso eléctrico dentro del axón. Los agentes que dañan selectivamente estas cubiertas interrumpen o interrumpen la conducción de impulsos neuronales de alta velocidad. La pérdida de una porción de mielina puede permitir que el impulso eléctrico se filtre hacia el tejido que rodea a la neurona, de modo que el pulso no llegue a la sinapsis con la intensidad prevista.

• En algunas enfermedades, como la Esclerosis Múltiple (EM) y la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), la mielina se pierde, causando parálisis y pérdida de la función sensorial y motora.

Una serie de productos químicos pueden causar desmielinización:

• La toxina diftérica causa la pérdida de mielina al interferir con la producción de proteínas por parte de las células de Schwann que producen y mantienen mielina en el SNP.
• El trietilestaño (utilizado como biocida, conservante y estabilizador de polímeros) interrumpe la vaina de mielina alrededor de los nervios periféricos.
• El plomo causa la pérdida de mielina principalmente alrededor de los axones motores periféricos.

C. La interferencia con la Neurotransmisión química

La disfunción sináptica es un mecanismo común para la toxicidad de una amplia variedad de productos químicos. Hay dos tipos de sinapsis: aquellos entre dos neuronas (axón de una neurona y las dendritas de otra) y aquellos entre una neurona y una célula de músculo o glándula. El mecanismo básico para la transmisión química es el mismo. La principal diferencia es que la sustancia química neurotransmisora entre una neurona y una célula muscular es la acetilcolina, mientras que hay varios otros tipos de sustancias químicas neurotransmisoras involucradas entre las neuronas, dependiendo de en qué parte del sistema nervioso se encuentra la sinapsis.

Hay cuatro pasos básicos involucrados en la neurotransmisión en la sinapsis:

1. Síntesis y almacenamiento de neurotransmisores (botón sináptico del axón).
2. Liberación del neurotransmisor (botón sináptico con movimiento a través de la hendidura sináptica).activación del receptor (membrana efectora).
3. Inactivación del transmisor (la enzima descompone el neurotransmisor deteniendo el potencial de inducción de acción).

La llegada del potencial de acción a la perilla sináptica inicia una serie de eventos que culminan en la liberación del neurotransmisor químico desde sus depósitos de almacenamiento en vesículas. Después de que el neurotransmisor se difunde a través de la hendidura sináptica, se complica con un receptor (macromolécula unida a membrana) en el lado postsináptico. Esta unión hace que se abra un canal iónico, cambiando el potencial de membrana de la neurona postsináptica, el músculo o la glándula. Esto inicia el proceso de formación de impulsos o potencial de acción en la siguiente neurona o célula receptora. Sin embargo, a menos que este complejo receptor-transmisor esté inactivo, el canal permanece abierto con pulsación continua. Por lo tanto, la acción del transmisor debe terminar. Las enzimas específicas que pueden romper el enlace y devolver la membrana receptora a su estado de reposo hacen esto.

Los medicamentos y los productos químicos ambientales pueden interactuar en puntos específicos de este proceso para cambiar la neurotransmisión. Dependiendo de dónde y cómo actúen los xenobióticos, el resultado puede ser un aumento o una disminución de la neurotransmisión. Muchos medicamentos (como tranquilizantes, sedantes, estimulantes, betabloqueantes) se utilizan para corregir los desequilibrios de las neurotransmisiones (como ocurre en la depresión, la ansiedad y la debilidad muscular cardíaca). El modo de acción de algunos analgésicos es bloquear los receptores, que impiden la transmisión de las sensaciones de dolor al cerebro.

La exposición a sustancias químicas ambientales que pueden perturbar la neurotransmisión es un área muy importante de la toxicología. En general, las neurotoxinas que afectan a la neurotransmisión actúan para:

1. Aumentar o disminuir la liberación de un neurotransmisor en la membrana presináptica.
2. Bloquean los receptores en la membrana postsináptica.
3. Modificar la inactivación del neurotransmisor.

Esta es una lista de solo unos pocos ejemplos de neurotoxinas para mostrar la gama de mecanismos:

• α-Bungarotoxina (un potente veneno de serpientes elápidas) previene la liberación de neurotransmisores.
• El veneno de escorpión potencia la liberación de un neurotransmisor (acetilcolina).
• El veneno de araña viuda negra causa una liberación explosiva de neurotransmisores.
• La toxina botulínica bloquea la liberación de acetilcolina en las uniones neuromusculares.
• La atropina bloquea los receptores de acetilcolina.
• La estricnina inhibe el neurotransmisor glicina en los sitios postsinápticos, lo que resulta en un aumento del nivel de excitabilidad neuronal en el SNC.
• la Nicotina se une a ciertos receptores colinérgicos.

Un tipo de neurotoxicidad particularmente importante es la inhibición de la acetilcolinesterasa. La función específica de la acetilcolinesterasa es detener la acción de la acetilcolina una vez que se ha unido a un receptor e iniciado el potencial de acción en el segundo nervio o en la unión neuro-muscular o glandular. Si el complejo receptor de acetilcolina no se inactiva, la estimulación continua resultará en parálisis y muerte.

• Muchos productos químicos de uso común, especialmente pesticidas organofosforados y carbamatos, envenenan a los mamíferos por este mecanismo.
• Los principales gases nerviosos militares también son inhibidores de la colinesterasa.

La acetilcolina es un neurotransmisor común. Es responsable de la transmisión en todas las uniones neuromusculares y glandulares, así como en muchas sinapsis dentro del SNC.

Eventos Involucrados en una Sinapsis Colinérgica Típica

La complejidad de la secuencia de eventos que tiene lugar en una sinapsis colinérgica típica se indica a continuación:

Tabla 1. Eventos que tienen lugar en una sinapsis colinérgica típica

El sistema nervioso es el sistema más complejo del cuerpo. Todavía hay muchas lagunas en la comprensión de cuántas neurotoxinas actúan, sin embargo, la investigación está descubriendo sus posibles efectos en las estructuras y funciones del cuerpo. Es importante entender que las toxinas más potentes (en función del peso) son neurotoxinas con cantidades extremadamente pequeñas suficientes para causar la muerte.