Primær mediastinal B-celle lymfom (PMBCL) Er en sjelden subtype av non-Hodgkin lymfom (NHL) som hovedsakelig forekommer hos ungdom og unge voksne (AYAs). Selv om TIDLIGERE ansett som en subtype av diffuse store b-celle lymfom (DLBCL), ER PMBCL nå anerkjent Av Verdens Helseorganisasjon som en unik enhet med forskjellige kliniske og biologiske egenskaper.denne gjennomgangen presenterer to case-vignetter som fremhever de store ubesvarte kliniske spørsmålene I PMBCL, inkludert valg av optimal kjemoimmunbehandling på forhånd, bruk av strålebehandling (RT) og definisjon av rollen som nylig godkjente og undersøkende midler.

Diagnose av Pmbcl

diagnosen PMBCL kan være utfordrende fordi de histologiske egenskapene overlapper med nodulært skleroserende Hodgkin lymfom (HL). IMIDLERTID HAR PMBCL flere forskjellige funksjoner. Fra et biologisk synspunkt deler PMBCL mange likheter med klassisk HL, inkludert aktivering AV jak-STAT og NF-kB veier og immununndragelse, sannsynligvis som følge av nedregulering AV MHC klasse I OG II og oppregulering av programmerte døds ligander.

de maligne cellene uttrykker b-cellemarkører (CD19, CD20, CD22 og CD79a), men ikke overflateimoglobulin. CD30-uttrykket er svakt OG CD15 er negativt. B-celle transkripsjonsfaktorer er ofte positive, inkludert PAX5, OCT2, BCL6 OG BOB1.

Klinisk presenterer PMBCL vanligvis som en stor mediastinal masse. Lokal infiltrasjon til lunge, brystvegg, pleura eller perikardium er vanlig. OGSÅ, i motsetning TIL ANDRE NHL-undertyper, HAR PMBCL en kvinnelig dominans.Fordi PMBCL er uvanlig, varierer den kliniske styringen på tvers av sentre, uten enkelt standardbehandling og få prospektive studier for å etablere en standard terapeutisk tilnærming. Mens en rekke forhånd kjemoterapi tilnærminger har blitt studert, er det ingen konsensus om optimal diett. BRUKEN av RT varierer også på tvers av sentre, med innsats for å redusere eksponeringen FOR RT i denne unge, overveiende kvinnelige befolkningen, gitt risikoen for langvarig toksisitet.

Voksen Tilnærming

Selv Om det ikke er noen enkelt tilnærming til innledende behandling, brukes et rituksimab – og antracyklinholdig regime på de fleste sentre. I USA HAR CHOP-regimet (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison) og påfølgende r-CHOP (rituximab-CHOP), som er godt etablert I DLBCL, historisk vært standardbehandling av PMBCL. Noen europeiske sentre har brukt de mer dosetette v/MACOP-b-regimene (etoposid eller metotreksat, doksorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prednison, bleomycin). R-CHOP og V / MACOP-B administreres vanligvis i forbindelse med konsoliderende stråling for de fleste pasienter. Begge regimer er vanligvis gitt i kombinasjon med RT.

Mer nylig har doseintensive regimer uten RT blitt undersøkt. Basert på oppmuntrende resultater med dosejustert etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid, doksorubicin og rituximab (DA-EPOCH-R) alene, mange sentre i USA men prospektive multisenterstudier er nødvendig for å bekrefte AT DA-EPOCH-R er bedre ENN R-CHOP.

Pediatrisk Tilnærming

Pediatriske pasienter Med Burkitt lymfom, DLBCL eller PMBCL har historisk blitt behandlet på samme protokoller. Disse regimene består av alternerende sykluser med doseintensiv multikemoterapi, inkludert doksorubicin, høydose metotreksat og intratekal kjemoterapi for profylakse i sentralnervesystemet. Disse pasientene får vanligvis ikke konsoliderende RT.

Studier evaluerer nå da-EPOCH-R-regimet hos pediatriske pasienter, med hendelsesfri overlevelse fra 69% etter to år til 81% etter tre år. Mange sentre i USA bruker DA-EPOCH-R, mens mange sentre i Europa følger fransk-Amerikansk-Britisk / Moden B-Celle Lymfom, ELLER FAB/LMB, diett, med eller uten rituximab.Tilfelle 1: Diagnostisering og Behandling AV PMBCL

en 18 år gammel kvinne presenterer med en måneds historie med ryggsmerter og en to ukers historie med feber og progressiv dyspnø. Blodarbeid avslører et laktatdehydrogenasenivå (LDH) på 716 IE/L, OG en ct-skanning på brystet avslører en 12,1 cm × 7,4 cm fremre mediastinal masse med masseeffekt på aortabuen og hovedlungearterien og kompresjon av den overlegne vena cava. Det er flere små lungeknuter opp til 1 cm i størrelse. Det er en liten perikardial effusjon og moderat pleural effusjon. Biopsi av mediastinal masse avslører en unormal b-cellepopulasjon som er positiv FOR CD19 OG CD20 og negativ FOR CD5, CD10 og overflate immunglobulin.Mikroskopisk undersøkelse viser en diffus proliferasjon av atypiske mellomstore til store lymfoide celler som er positive FOR CD20, BCL6, BCL2, MUM1 og CD23 og svakt positive FOR CD30. De er negative FOR CD3, CD10 OG CD15.

fordi disse funnene er i samsvar MED PMBCL, utføres EN PET-skanning. Mediastinalmassen er FDG-avid, med en MAKSIMAL standardisert opptaksverdi (SUV) på 20,4. Lungeknutene er OGSÅ FDG-ivrige, MED SUV som spenner fra 3,0 til 5,4. Det er ingen abnormiteter under membranen. Benmarg og cerebrospinalvæske er negative for lymfom.Kommentar Til Tilfelle 1: denne pasienten har en typisk presentasjon AV PMBCL med stor mediastinal masse, pleural og perikardial effusjon, og metastatisk sykdom til lungene. Hun har flere risikofaktorer som kan være forbundet med dårligere utfall, INKLUDERT LDH over øvre normalgrense, mediastinal masse > 10 cm, og avansert stadium sykdom. Hun har ikke sykdom i beinmarg eller sentralnervesystemet, som også er typisk FOR PMBCL. Gitt komprimering av store fartøy fra mediastinal masse, samt pleural og perikardial effusjoner, krever hun rask initiering av terapi.

denne pasienten, som anses SOM AYA, kan med rimelighet behandles med et voksen-eller pediatrisk regime. JEG bruker da-EPOCH-r-regimet for den første behandlingen AV PMBCL. Data tyder på at de fleste pasienter kan oppnå god sykdomskontroll uten BRUK av RT, selv om det fortsatt er bekymring for langtidstoksisitet med dette regimet på grunn av høy kumulativ eksponering for antracyklin. Andre toksisiteter å vurdere er risikoen for sekundær malignitet på grunn av etoposid-og gonadetoksisitet fra cyklofosfamid, med påfølgende infertilitet.Konsoliderende Strålebehandling for PMBCL

Konsoliderende RT kan konvertere pasienter fra en delvis respons til en komplett respons (CR) etter kjemoterapi. IMIDLERTID er ROLLEN FOR RT hos ALLE pasienter, og spesielt hos pasienter med god respons på kjemoterapi, ukjent.

Fdg-PET–Guidede Behandlingsbeslutninger

FDG-PET utføres rutinemessig ved fullføring av kjemo-immunterapi i PMBCL for å vurdere remisjonsstatus. Pasienter med en negativ pet-skanning ved behandlingsslutt, vanligvis definert Som Deauville-score på 1 til 3, har forbedret resultatene sammenlignet med de med en positiv PET-skanning, med fem års progresjonsfri overlevelse på henholdsvis 99% og 68% (p <0,001).MER nylig HAR FDG-PET blitt brukt til å identifisere pasienter HVOR RT trygt kan utelates, og forskning har vist at pasienter med en negativ END-of-therapy PET-skanning som fikk konsoliderende RT hadde lignende resultater som de med en positiv skanning som ikke fikk ytterligere behandling.Fremtidige studier som evaluerer PREDIKTIV rolle AV FDG-PET i PMCBL kan også inkludere parametere utover Deauville-skåren, slik som total lesjonsglykolyse, metabolsk tumorvolum og metabolsk heterogenitet.

Sak 1 Oppfølging: Konsoliderende Stråling i PMBCL

når diagnosen PMBCL er bekreftet, starter pasienten behandling MED DA-EPOCH-R. hennes behandlingsforløp er bemerkelsesverdig for en dyp venetrombose i øvre ekstremiteter under syklus 1, hvor hun er plassert på enoksaparin, og ukomplisert febril nøytropeni etter syklus 2. Hun fortsetter MED DA-EPOCH-R i totalt seks sykluser. Omtrent seks uker senere gjennomgår hun EN GJENTATT PET/CT-skanning som viser at mediastinalmassen nå måler 6,3 cm × 1,7 cm og har EN SUV på 4,0. Lungemodulene har løst seg. Hun er tildelt En Deauville score på 4. Bør hun få ytterligere behandling?Kommentar Til Sak 1: den optimale tilnærmingen til pasienter med EN positiv pet-skanning etter avsluttet behandling er uklar og presenterer en spesiell utfordring for klinikere, som må balansere maksimering av kur med minimering av langsiktig toksisitet. Min tilnærming ville være å følge nøye med en gjentatt FDG-PET i seks til åtte uker uten videre behandling. Hvis lesjonen øker i størrelse eller I FDG-opptak ved gjentatt avbildning, vil jeg vurdere en biopsi for å avgjøre om pasienten har primær refraktær sykdom. Hvis lesjonen er forbedret eller uendret ved gjentatt avbildning, vil jeg fortsette å følge uten inngrep.

Behandling av Residiverende/Refraktær PMBCL

PMBCL kan tilbakefall eller vise seg å være refraktær mot behandling tidlig, med en median tid til progresjon på åtte måneder fra diagnose; de fleste tilfeller oppstår under behandling eller innen 12 måneder etter avsluttet behandling. På tidspunktet for tilbakefall kan sykdommen metastasere utover mediastinum, inkludert til ekstranodale steder, som lever, bukspyttkjertel, nyre og sentralnervesystem.

FOR pasienter som ikke tidligere har fått RT og har sykdom som er begrenset til mediastinum, KAN RT alene være kurativ. For alle andre er behandling av residiverende/refraktær sykdom typisk høydose kjemoterapi, med ELLER uten RT, etterfulgt av autolog hematopoietisk celletransplantasjon (AHCT). Secondline behandlingsregimer ligner DE som brukes I DLBCL og inkluderer R-ICE (rituximab, ifosfamid, karboplatin, etoposidfosfat) og R-DHAP (rituximab, deksametason, høydose cytarabin, cisplatin).

Residiverende sykdom kan være refraktær mot kjemoterapi, og utfallet i slike tilfeller er dårlig. For pasienter med kjemoterapisensitiv sykdom som gjennomgår AHCT, er resultatene gunstigere og sammenlignbare med residiverende DLBCL.

Immunterapi i PMBCL

pmbcl svulster havn mange molekylære endringer som kan være mottagelig for målretting med nye terapier.

i juni 2018, USA Food And Drug Administration godkjente pembrolizumab, et humanisert monoklonalt antistoff som binder PD-1 for å forhindre interaksjonen MELLOM pd-1 og PD-1 ligander, for voksne og pediatriske pasienter med refraktær PMBCL eller hvis sykdom gikk tilbake etter å ha mottatt to eller flere tidligere behandlingslinjer. Beslutningen var basert på resultater FRA KEYNOTE-170-studien, hvor intravenøs pembrolizumab 200 mg hver tredje uke førte til en samlet responsrate på 45%, inkludert EN CR-rate på 11%. Andre kontrollpunktshemmere blir undersøkt Ved b-cellelymfom, inkludert PMBCL.

anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) t-celler har vist aktivitet I CD19-positive b-celle lymfomer og kan være en fremvoksende terapi FOR PMBCL.

Sak 2: Behandling Av Residiverende / Ildfast PMBCL

en 20 år gammel kvinne presenterer til akuttmottaket med en tre ukers historie med hoste og en ukes historie med en «klump» som stikker ut fra hennes venstre brystvegg. PET / CT-skanning avslører en fremre mediastinal masse og venstre infraclavicular og venstre subpectoral lymfeknuter. En biopsi av massen er i samsvar MED PMBCL. Hun behandles med seks sykluser MED DA-EPOCH-R, og hennes PET/CT-avsluttet BEHANDLING viser en reduksjon i størrelse og FDG-opptak av mediastinalmassen (Deauville score = 3). De infraclavicular og subpectoral lymfeknuter har løst seg. Hun mottar IKKE RT.

Fire måneder senere utvikler hun feber og hoste. EN PET / CT-skanning viser en økning i størrelsen og fdg-opptaket av mediastinalmassen, flere nye bilaterale lungeknuter og EN PET-ivrig lesjon i bukspyttkjertelen. En biopsi av mediastinalmassen bekrefter residiverende PMBCL.

Kommentar Til Sak 2: Denne pasienten utviklet residiverende PMBCL kort tid etter avsluttet behandling og fikk disseminert sykdom. Dette mønsteret er vanlig blant tilfeller av residiverende / refraktær PMBCL og krever aggressiv behandling gitt dårlig prognose. Min tilnærming til denne pasienten ville være høydosebehandling for å prøve å indusere remisjon hvis hun demonstrerer kjemoterapi-sensitiv sykdom, etterfulgt av AHCT.

I dette tilfellet, fordi pasienten ikke fikk RT med innledende behandling, KUNNE RT før ELLER etter AHCT vurderes. JEG bruker R-ICE som en sekundær induksjonsbehandling. For pasienter som ikke reagerer på andrelinjebehandling, vil jeg vurdere å tilby en klinisk studie av en ny agent, prioritere kontrollpunkthemmere eller CD19 BIL t-celleterapi, gitt de oppmuntrende foreløpige resultatene.De unike kliniske og biologiske egenskapene til PMBCL garanterer en behandlingsmetode som er forskjellig fra ANDRE B-CELLE NHL-undertyper. Det er ingen standard for behandling på forhånd, selv om de fleste grupper bruker et kjemoimmunbehandlingsregime bestående av rituksimab og et antracyklin. ROLLEN som end-of-terapi fdg-PET skanner for å veilede konsoliderende terapi beslutninger er fortsatt under etterforskning. Nye midler som pembrolizumab kan være til nytte for de med refraktær sykdom og i siste instans kan brukes i upfront terapi for å forbedre innledende responsrater. FORDI PMBCL hovedsakelig forekommer i AYA-populasjonen, kan samarbeid mellom pediatriske og voksne grupper bidra til å fremme utfall i DENNE sjeldne NHL-subtypen.