Diskusjon

Metoprolol regnes som ET CYP2D6-substrat som modell, da dette enzymet medierer 70% -80% av metabolismen og nesten all dets α-hydroksylering. I denne studien rapporterer vi endringer i farmakokinetikken til metoprolol under graviditet. Graviditet økte metabolismen av metoprolol, som bestemt av signifikant økning i metoprolol CL/F, tilsvarende reduksjon i plasma metoprolol/α-hydroksymetoprolol metabolisk ratio, og uringjenoppretting av uendret modersubstans. Denne studien er den første som rapporterer metoprolol CL / F i omfattende, middels og lav metabolizers og metoprolol Klrenal og metoprolol / α-hydroksymetoprolol metabolsk ratio i plasma og urin under graviditet sammenlignet med postpartum.

våre resultater er i samsvar med tidligere rapporter om økt CYP2D6-aktivitet under graviditet.2,3 vår studie evaluerte ikke bare sen graviditet som rapportert Av H@gstedt et al, men også i tidlig og midt i svangerskapet. Som forventet viste EMs i vår studie signifikant økning i metoprolol CL/F under midten av svangerskapet (P < .05) og sen graviditet (P <.05) sammenlignet med postpartum. Vi så en lignende trend i tidlig graviditet; det lille antallet fag begrenset imidlertid kraften til denne sammenligningen. I den ikke-gravide populasjonen er det rapportert markerte forskjeller i farmakokinetikken til metoprolol ved sammenligning AV CYP2D6 omfattende og langsomme omsettere.16EN nylig meta-analyse av ikke-gravide friske voksne rapporterte en 5,9 ganger forskjell (P < .001) i metoprolol CL / F mellom EMs og PMs.16 PM i vår studie hadde vektjustert CL / F i midten og sen graviditet som var henholdsvis 14 ganger og 19 ganger lavere enn gjennomsnittsverdiene For EMs under midten og sen graviditet. Den tilsynelatende større forskjellen i metoprolol CL / F sett mellom EM og PM i svangerskapet gjenspeiler graviditetens manglende evne TIL å modulere CYP2D6 i PM, mens graviditet oppregulerte CYP2D6 i IMs og EMs. Årsaken til den store variasjonen i EMs er uklar, men kan tyde på uidentifiserte variantalleler, tilstedeværelsen av kjente alleler som ikke ble testet i vår studie, eller tilstedeværelsen av en annen ukjent medvirkende variabel.

HISTORISK sett ble CYP2D6 antatt å være et ikke-induserbart enzym ved klassiske veier for enzyminduksjon (slik som de som involverer pregnan × – reseptoren og den konstitutive androstanreseptoren).17,18 det er imidlertid antydet at redusert ekspresjon av liten heterodimerpartner (SHP) kan være delvis ansvarlig FOR CYP2D6-induksjon under graviditet.19 I CYP2D6-humaniserte mus, økte levernivåer av retinsyre, en endogen forbindelse som induserer SHP under graviditet, førte til en signifikant reduksjon I CYP2D6-ekspresjon.19 den økte metabolismen av ANDRE CYP2D6-substrater under graviditet, inkludert klonidin, 20 dekstrometorfan, 17 fluoksetin, 21 og nortriptylin, 22 støtter VIDERE CYP2D6-induksjon. Gjennomsnittlig norfluoksetin / fluoksetin MR ble funnet å være 58% høyere ved termin (~36-37 ukers svangerskap) sammenlignet med 2 måneder etter fødsel.21 Andre mulige forklaringer på endringer i metoprololkonsentrasjoner vil inkludere endringer i blodstrøm, gastrointestinal absorpsjon og / eller plasmaproteinbinding. Endringer i hepatisk blodstrøm bør bare ha en beskjeden effekt på intravenøs METOPROLOL AUC, da metoprolol er et intermediært ekstraksjonsforholdsmedikament (er = 0,5) 23 og bør ikke ha noen effekt på ORAL METOPROLOL AUC. Med hensyn til absorpsjon fant H ④stedt et al en signifikant reduksjon i oral biotilgjengelighet av metoprolol under graviditet og en trend mot økt utvinning i urin av både metoprolol og dets hovedmetabolitter (α-hydroksymetoprolol, O-demetylmetoprolol og en syremetabolitt).2 Disse dataene tyder på at oral absorpsjon av metoprolol ikke er svekket, men snarere økt under graviditet, 2 og redusert biotilgjengelighet reflekterer økt førstepassasjemetabolisme. På samme måte kan intestinal blodstrøm øke under graviditeten, men dette vil være mer sannsynlig å resultere i forbedret og ikke redusert absorpsjon av metoprolol. Når det gjelder proteinbinding, fant Hö et al at metoprolol plasmaproteinbinding var lav og sammenlignbar under graviditet (9%) sammenlignet med postpartum (11%).2 derfor er økt CYP2D6 metabolisme den mest sannsynlige forklaringen på økt metoprolol CL / F under graviditet. Vi erkjenner at metoprolol biotilgjengelighet er doseavhengig hos ikke-gravide personer for både ER-og IR-formuleringer.24,25 Så vidt vi vet finnes det ingen publiserte studier på ikke-lineær farmakokinetikk med lave doser metoprolol ved steady state. Intern evaluering av de pasientene som fikk samme dose under graviditet og postpartum (n = 4) viste at metoprolol CL/F var signifikant høyere i svangerskapet enn etter fødsel (551 ± 195 vs 194 ± 59 L/h, henholdsvis; P <.05). Median dose for hver fase varierte fra 75 til 100 mg, noe som ville begrense effekten av ikke-linearitet ved dosering. Likevel er begrensningen i studien vår at forsøkspersonene fikk varierende metoprololdoser i hver studiefase fordi dosene var basert på klinisk behov og ikke justert for forskningsformål.

ved fødsel var plasmakonsentrasjonen av navlestrengen (både venøs og arteriell) lik plasmakonsentrasjonen hos moren 1-5 timer etter dosering for både metoprolol og α-hydroksymetoprolol, noe som tyder på rask likevekt mellom de 2 sirkulasjonene. Det var en signifikant korrelasjon mellom plasmakonsentrasjoner av venestreng og maternal plasmakonsentrasjon for både metoprolol og α-hydroksymetoprolol. I en tidligere studie rapporterte Lindeburg et al. forholdet mellom blandet ledningsplasma og maternal plasmakonsentrasjon av metoprolol til å være omtrent 1, med signifikante korrelasjoner mellom metoprolol blandet ledningsplasma og maternal plasma (r = 0,99, P < .001).26

Fem personer ble behandlet med legemidler som er kjent for å interagere MED CYP2D6. Fluoksetin er en potent CYP2D6-hemmer som anekdotisk har vist seg å føre til symptomatisk bradykardi når det gis sammen med metoprolol, muligens ved hemming av metoprololmetabolismen.13 ved laveste anbefalte dose fluoksetin, 20 mg/dag, økte auc for desipramin (ET CYP2D6-substrat) med 380%.27 Sertralin er derimot en svak til moderat doseavhengig CYP2D6-hemmer.14,28 i 2 separate studier viste friske ikke-gravide em-personer gitt en enkeltdose metoprolol 100 mg med sertralin 100 mg / dag signifikant økning I AUC, med 48% (n = 16) og 67% (n = 7).14 disse resultatene var konsistente med tidligere studier og viste økt AUC FOR CYP2D6-substrater med gjennomsnittlig 18% med sertralin 50 mg/dag, 30% med sertralin 100 mg/dag og 64% med sertralin 150 mg / dag.28 våre pasienter fikk 25-50 mg / dag under graviditet og 75 mg / dag under postpartum, hvor en gjennomsnittlig økning i metoprolol AUC på 0%-30% kan forventes. DET var ingen signifikant endring I FARMAKOKINETISKE parametre eller konklusjoner i denne studien når pasienter med sertralin ble fjernet. Samtidig administrering med hydroksyklorokin (400 mg daglig) er rapportert å øke auc for METOPROLOL BETYDELIG med 65% hos 6 homozygote em-menn ved hemming AV CYP2D6. 15 Det er For tiden ingen studier på lavdoseinteraksjoner med metoprolol. Vårt emne, på hydroksyklorokin 200 mg daglig, deltok ikke i postpartumstudien for å tillate sammenligning. Når dette emnet ble fjernet fra analysen, endret det ikke de samlede konklusjonene eller farmakokinetiske analysene av studien vår.Endringer observert i renal clearance av legemidler under graviditet kan tilskrives endret glomerulær filtrasjonshastighet( GFR), aktiv tubulær sekresjon og / eller reabsorpsjon.29 Metoprolol CLrenal var signifikant høyere i sen graviditet (139 ± 51 mL/min) sammenlignet med postpartum (92 ± 31 mL/min). Nyreforandringer bør likevel bare ha en mindre innvirkning på eliminasjonshalveringstiden eller total clearance av metoprolol under graviditet på grunn av lav urinutskillelse av uforandret legemiddel (< 3%).2 Vi har også funnet en dårlig korrelasjon mellom renal clearance og kreatininclearance. En mulig forklaring på den dårlige korrelasjonen er at metoprolol gjennomgår en netto renal reabsorpsjon, som skjer via en ukjent mekanisme.Observert forhøyet Klrenal -4 måneder etter fødsel) sammenlignet med postlaktasjon (6-13 måneder etter fødsel) kan være forbundet med at nyrefunksjonen ikke har gått tilbake til baseline innen 4 måneder etter fødsel. Nedgangen i prolaktinkonsentrasjoner i løpet av de første 6 månedene etter fødsel hos diegivende kvinner kan ha påvirket den langsomme tilbakeføringen til baseline. Prolaktinkonsentrasjoner øker først med amming til 60 dager postpartum, men senker deretter raskt mellom 12 og 18 måneder postpartum.30 hos mennesker og rotter har nedsatt nyrefunksjon vært assosiert med økt prolaktin, muligens ved direkte virkning på nyreprolaktinreseptorer, endring i renal plasmastrøm og GFR, økt aldosteronsekresjon og / eller direkte renal interaksjon med vasopressin.31,32 Ytterligere forskning er nødvendig for å undersøke mekanismen bak høyere metoprolol CLrenal under amming.

våre funn indikerer at metoprolol er konsentrert i morsmelk, som vist ved et gjennomsnittlig auc-forhold for melk i plasma på 2,4 ± 0,3. Fordi metoprolol er en svak base (pKa 9.7) med lav plasmaproteinbinding og moderat lipidoppløselighet, kan det forventes at stoffet lett overføres til melk og ioniseres på grunn av melkens litt lavere pH. imidlertid kan prosessen med aktiv transport av metoprolol ikke utelukkes. Fremtidig forskning er nødvendig for å karakterisere metoprololtransportører i brystepitelet. Vår melk:plasma AUC ratio er innenfor området for de tidligere rapporterte (2,0-3,1) hos 3 kvinner.33 metoprololkonsentrasjoner i morsmelk var i gjennomsnitt 2,6 ganger høyere (n = 3) enn i plasma. Tidligere arbeid rapporterte lignende funn, hvor en enkelttidskonsentrasjon av metoprolol i morsmelk var i gjennomsnitt 3-3, 5 ganger høyere enn mors plasma.2 den relative spedbarnsdosen (< 1,0% av mors vektjusterte dose) av metoprolol via morsmelk er imidlertid tilstrekkelig lav, slik at eksponering er usannsynlig å være klinisk signifikant for spedbarn.

det forventes at økt metabolisme av metoprolol hos EM-og IM-pasienter under graviditet vil resultere i redusert farmakologisk aktivitet fordi α-hydroksymetoprolol bare er omtrent en tiendedel så potent som metoprolol i β-adrenerge reseptorblokkerende aktivitet.34 faktisk indikerer kliniske observasjoner at effekten av metoprolol hos gravide kan reduseres uten dosejustering.35 noen av våre pasienter krevde høyere doser under graviditet sammenlignet med postpartum. Men varierende indikasjoner for bruk av metoprolol hos våre pasienter gjorde det vanskelig å nøye vurdere effekten AV PK-endringer i svangerskapet på klinisk respons. Den høye intra-og intersubjektvariabiliteten samt aldersavhengige endringer i metoprolols farmakokinetikk og farmakodynamikk gjennom hele svangerskapet gjør terapeutisk bruk av metoprolol spesielt utfordrende. CYP2D6-genotyping kan vurderes for å skille dårlige og middels metaboliserende midler fra omfattende eller ultra metaboliserende midler før behandling. EFFEKTEN AV CYP2D6 genotype er like stor som effekten av graviditet på FARMAKOKINETIKKEN til METOPROLOL. En evaluering av forholdet mellom klinisk respons og genotype vil imidlertid kreve ytterligere undersøkelser. I motsetning til metoprolol er atenolol, en renalt eliminert betablokker, et potensielt alternativ under graviditet. Atenolol CL / F i sen graviditet er ikke signifikant forskjellig sammenlignet med postpartum.9 den interindividuelle variabiliteten av atenolols CL / F er mindre enn 27% i midten av svangerskapet, 29% i sen graviditet og 45% postpartum.9 Sammenlignet med metoprolol har atenolol mer forutsigbar PK under graviditet og postpartum, noe som gjør det enklere å bruke.9

som konklusjon beskriver vår studie endringene i metoprolol farmakokinetikk under graviditet. På grunn av den store genotypen og graviditetsinduserte endringer i farmakokinetikken til metoprolol hos gravide kvinner, når en betablokker er nødvendig, bør det forventes utfordringer med dosering av metoprolol. Dette gjelder spesielt For EMs. Hvis utilstrekkelig klinisk respons oppstår, bør mer aggressiv dosering eller behandling med en alternativ betablokker vurderes.