Sjeldne arvelige mutasjoner I tp53 genet kan la folk på en høyere risiko for å utvikle flere typer kreft i løpet av livet.Nå beskriver et team ledet av forskere I Basser Center FOR BRCA ved Abramson Cancer Center Ved University Of Pennsylvania de potensielle konsekvensene AV en lavere RISIKO TP53-mutasjon, inkludert en tilknytning Til en bestemt Type Li-Fraumeni syndrom (LFS), en arvelig predisposisjon til et bredt spekter av kreftformer.forskerne publiserte sine funn ,» en sjelden TP53 mutasjon dominerende I Ashkenazi Jøder gir risiko for flere kreftformer, » I Kreftforskning.

«Germline mutasjoner I TP53 forårsake en sjelden høy penetrance kreft syndrom, Li-Fraumeni syndrom (AKU). Her identifiserte vi en sjelden tp53 tetramerisering domene missense mutasjon, c. 1000g >C; p. G334R, i en familie med flere SEN-onset LFS-spektrum kreft. Tjue ekstra c.1000g>C probands og en c.1000g>en proband ble identifisert, og tilgjengelige svulster viste biallelisk somatisk inaktivering AV TP53. Flertallet av familiene var Av Ashkenazi-jødisk avstamning, OG TP53 c.1000g>C allelet ble funnet på et vanlig arvet Kromosom 17p13.1 haplotype,» skrev etterforskerne.

«Forbigående transfeksjon av p. G334R-allelet ga en mild defekt i kolonisuppresjonsanalyser. Lymfoblastoide cellelinjer fra indeksfamilien sammenlignet med normale tp53-linjer viste at mens klassisk p53-målgenaktivering ble opprettholdt, viste en undergruppe av p53-målgener (inkludert PCLO, PLTP, PLXNB3 og LCN15) defekt transaktivering ved behandling med Nutlin-3a. Strukturell analyse viste termisk ustabilitet AV G334R-mutanttetramer, og G334R-mutantproteinet viste økt overvekt av mutantkonformasjon. Klinisk case gjennomgang i forhold til klassiske AKU-kohorter viste lignende frekvenser av pediatriske adrenokortiske svulster og andre AKU-komponentkrefter, men sistnevnte ved betydelig senere alder av utbruddet.

«våre data viser at TP53 c.1000g > C;p.G334R finnes hovedsakelig i Ashkenazi Jødiske individer, forårsaker en mild defekt i p53 funksjon, og fører til lav penetrance Li Fraumeni Syndrom.»

ingen terapier retter seg mot p53-banen

NÅR TP53-mutasjoner arves, forårsaker DE AKU, en sykdom som etterlater mennesker med 90% sjanse for å utvikle kreft i livet. Disse inkluderer vanligvis bløtvev og bensarkomer, bryst-og hjernekreft, adrenokortiske svulster og leukemi, og pasienter gjennomgår hyppig screening som starter som spedbarn for å lete etter tegn på sykdom, gitt den høye risikoen for barndomskreft som fortsetter gjennom hele livet. Det er for tiden ingen terapier som retter seg mot p53-banen.»på grunn av det store mangfoldet av sykdomstyper assosiert med arvelige tp53-mutasjoner og tidlig alder av kreftdiagnoser, er kreft screening eksepsjonelt aggressiv. Imidlertid vet vi ennå ikke om alle mutasjoner krever samme høye nivå av screening, » sa studiens seniorforfatter Kara N. Maxwell, MD, PhD, en assisterende professor i hematologi-onkologi og genetikk I Perelman School Of Medicine Ved University Of Pennsylvania og medlem av Abramson Cancer Center og Basser Center FOR BRCA.»Det er derfor viktig å studere spesifikkene til individuelle tp53-mutasjoner, slik at vi kan forstå hvordan man best kan skjerme folk som har mutasjoner med lavere risiko.»studiens medforfattere er Jacquelyn Powers, en genetisk rådgiver i Basser Center FOR BRCA, Og Emilia Modolo Pinto, PhD, en tilknyttet forsker Ved St. Jude Children’ S Research Hospital.for denne studien sekvenserte forskere genetisk flere medlemmer av åtte forskjellige familier, og kombinerte disse dataene til en studiekohort, sammen med data fra bærere fra to genetiske testkohorter. De fant at denne nylig identifiserte mutasjonen gir en risiko for barndomskreft i noen familier, men bare senere kreft i andre, og sannsynligvis med en lavere enn 90% livstidsrisiko.St. Jude-teamet, samt forskere Fra Wistar-Instituttet, er kritiske for neste fase av forskningen, bemerket Maxwell.St. Jude-teamet modellerte tp53-mutasjonen for å prøve å finne ut hvilken effekt det hadde på proteinets struktur. I tillegg, samarbeider tett med Penn teamet, St. Jude-teamet bestemte også at det er et arvelig sett av genetisk materiale som deles blant mennesker som har denne mutasjonen, noe som tyder på at det er det som kalles en grunnleggermutasjon—en mutasjon som sporer innenfor en etnisitet. I dette tilfellet, at etnisitet Er Ashkenazi Jødiske befolkningen.»ved å bruke den samme modellen som førte oss til å bestemme en grunnleggermutasjon utbredt i Brasilianske individer, har Vi bestemt denne nye i Den Ashkenaziske Jødiske befolkningen,» Sa Pinto.et team fra Wistar Institute studerte konsekvensene av den nye mutasjonen på funksjonen til p53-proteinet i celler og viste at det påvirker uttrykksnivåene for flere p53-målgener, noe som tyder på at dette kan spille en rolle i transformasjon og kreftdannelse.»ved å identifisere og forstå Denne Ashkenazi-varianten av p53, er vårt mål å hjelpe mennesker som har genetiske varianter av dette kritiske genet for bedre å forstå deres kreftrisiko, og til slutt å bistå utviklingen av nye spesifikke behandlinger som vil redusere byrden av kreft på denne befolkningen,» Sa Maureen E. Murphy, PhD, Ira Brind professor og programleder for molekylær & cellular oncogenesis program Av Wistar Cancer Center.funnene reiser spørsmål om hvordan man skal screene pasienter for denne mutasjonen og om standardprosessen med fullkroppsskanning for AKU-pasienter bør endres for denne gruppen, siden deres risikoprofil er annerledes enn de med klassisk AKU.Maxwell Og hennes team er en del av en gruppe som arbeider med å utvikle flytende biopsi teknikker for å forbedre deteksjon. De sier at de håper at denne studien vil bidra til å informere fremtidig væskebiopsiarbeid.