nervesystemet er svært komplekst og toksiner kan virke på mange forskjellige punkter i dette komplekse systemet. Fokuset i denne delen er å gi en grunnleggende oversikt over hvordan nervesystemet fungerer og hvordan nevrotoksiner påvirker det. På grunn av kompleksiteten til disse emnene, inneholder denne delen ikke omfattende detaljer relatert til anatomi og fysiologi i nervesystemet eller de mange nevrotoksinene i vårt miljø og de subtile måtene de kan skade nervesystemet eller forstyrre dets funksjoner.siden nervesystemet innerverer alle områder av kroppen, kan noen toksiske effekter være ganske spesifikke og andre generaliserte avhengig av hvor i nervesystemet toksinet utøver sin effekt. Før vi diskuterer hvordan nevrotoksiner forårsaker skade, vil vi se på grunnleggende anatomi og fysiologi i nervesystemet.

Anatomi og Fysiologi Av Nervesystemet

nervesystemet har tre grunnleggende funksjoner:

1. Spesialiserte celler oppdager sensorisk informasjon fra miljøet og videresender denne informasjonen til andre deler av nervesystemet.
2. det styrer kroppens motorfunksjoner vanligvis som svar på sensorisk inngang.
3. den integrerer tankeprosesser, læring og minne.

Alle disse funksjonene er potensielt sårbare for virkningen av giftstoffer.

nervesystemet består av to grunnleggende anatomiske divisjoner:

1. Sentralnervesystemet (CNS)
2. Perifert nervesystem (PNS)

Sentralnervesystemet

CNS inkluderer hjernen og ryggmargen. CNS fungerer som kontrollsenter og behandler og analyserer informasjon mottatt fra sensoriske reseptorer og som svarproblemer motoriske kommandoer for å kontrollere kroppsfunksjoner. Hjernen, som er kroppens mest komplekse organ, består strukturelt av seks primære områder (Figur 1):

1. Cerebrum — styrer tankeprosesser, intelligens, minne, følelser og komplekse motorfunksjoner.Diencephalon (thalamus, hypothalamus, hypofyse) – releer og behandler sensorisk informasjon; kontrollerer følelser, autonome funksjoner og hormonproduksjon.
2. Midbrain-behandler auditive og visuelle data; genererer ufrivillige motorresponser.
3. Pons-en traktat og stafett senter som også bistår i somatisk og visceral motorisk kontroll.Cerebellum-frivillige og ufrivillige motoriske aktiviteter basert på minne og sensorisk input.medulla oblongata-releer sensorisk informasjon til resten av hjernen; regulerer autonom funksjon, inkludert hjertefrekvens og respirasjon.

Figur 1. Intern anatomi i hjernen
(Bildekilde: Tilpasset fra iStock-Bilder,©)

Perifert Nervesystem

PNS består av alt nervevev utenfor CNS (Figur 2). PNS inneholder to former for nerver: Afferente nerver, som videresender sensorisk informasjon til CNS.Efferente nerver, som relay motor kommandoer FRA CNS til ulike muskler og kjertler.

Efferente nerver er organisert i to systemer. Den ene er det somatiske nervesystemet som også er kjent som det frivillige systemet, og som bærer motorinformasjon til skjelettmuskler. Det andre efferente systemet er det autonome nervesystemet, som bærer motorinformasjon til glatte muskler, hjertemuskler og ulike kjertler. Den store forskjellen mellom disse to systemene gjelder bevisst kontroll.

• det somatiske systemet er under vår frivillige kontroll, for eksempel å bevege armene våre ved bevisst å fortelle musklene våre å trekke seg sammen.i motsetning til dette kan vi ikke bevisst kontrollere glatte muskler i tarmen, hjertemuskelen eller utskillelsen av hormoner. Disse funksjonene er automatiske og ufrivillige som styres av det autonome nervesystemet.

Figur 2. Strukturer i sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet
(Bildekilde: NLM)

Celler i Nervesystemet

det er to kategorier celler som finnes i nervesystemet: nevroner og glialceller. Neuroner er de funksjonelle nervecellene som er direkte ansvarlige for overføring av informasjon til OG FRA CNS til andre områder av kroppen. Glialceller (også kjent som neuroglia) gir støtte til nevrale vev, regulerer miljøet rundt nevronene, og beskytter mot utenlandske inntrengere.

Nevroner kommuniserer med alle områder av kroppen og er tilstede i BÅDE CNS og PNS. De tjener til å overføre raske impulser til og fra hjernen og ryggmargen til nesten alle vev og organer i kroppen. Som sådan er de en viktig celle, og deres skade eller død kan ha kritiske effekter på kroppsfunksjon og overlevelse. Når nevroner dør, blir de ikke erstattet. Som nevroner går tapt, så er visse nevrale funksjoner som minne, evne til å tenke, raske reaksjoner, koordinering, muskelstyrke og våre ulike sanser som syn, hørsel og smak. Hvis nevronetap eller svekkelse er betydelig, kan alvorlige og permanente lidelser oppstå, for eksempel blindhet, lammelse og død.

en nevron består av en cellekropp og to typer utvidelser, mange dendriter og en enkelt axon (Figur 3). Dendritter er spesialisert på å motta innkommende informasjon og sende den til nevroncellekroppen med overføring (elektrisk ladning) nedover axonen til en eller flere veikryss med andre nevroner eller muskelceller (kjent som synapser). Axonen kan forlenge lange avstander, over en meter i noen tilfeller, for å overføre informasjon fra en del av kroppen til en annen. Myelinskjeden er et flerlags belegg som bryter noen aksoner og bidrar til å isolere axonen fra omgivende vev og væsker, og forhindrer at den elektriske ladningen kommer ut av axonen.

Figur 3. Neuron struktur
(Bildekilde: Adapted from iStock Photos, ©)

Figure 4. Komplett neuron celle diagram
(Bildekilde: Tilpasset Fra Wikimedia Commons, innhentet Under Public Domain. Forfatter: LadyofHats.)

Informasjon går langs nettverket av nevroner mellom CNS og sensoriske reseptorer og effektorene ved en kombinasjon av elektriske pulser og kjemiske nevrotransmittere. Informasjonen (elektrisk ladning) beveger seg fra dendrittene gjennom cellekroppen og ned i axonen. Mekanismen som en elektrisk impuls beveger seg ned i nevronen er ganske kompleks. Når nevronen er i ro, har den et negativt internt elektrisk potensial. Dette endres når en nevrotransmitter binder seg til en dendritreseptor. Proteinkanaler av dendritmembranen åpner slik at bevegelsen av ladede kjemikalier over membranen, noe som skaper en elektrisk ladning. Forplantningen av en elektrisk impuls (kjent som handlingspotensial) fortsetter nedover aksonen ved en kontinuerlig serie åpninger og lukkinger av natrium-kaliumkanaler og pumper. Handlingspotensialet beveger seg som en bølge fra den ene enden (dendritisk ende) til den terminale enden av axonen.den elektriske ladningen kan imidlertid ikke krysse gapet (synapse) mellom axonen til en neuron og dendrit av en annen neuron eller en axon og en forbindelse med en muskelcelle (nevromuskulær veikryss). Kjemikalier kalt nevrotransmittere flytter informasjonen over synapsen.Neuroner gjør ikke faktisk kontakt med hverandre, Men har et gap, kjent som en synaps. Når den elektriske puls går opp eller ned en axon, møter den minst ett kryss eller synaps. En elektrisk puls kan ikke passere over synapsen. Ved den terminale enden av en axon er en synaptisk knott, som inneholder nevrotransmittere.

Nevrotransmittere

Vesikler frigjør nevrotransmittere ved stimulus ved en impuls som beveger seg ned i presynaptisk nevron. Nevrotransmitterne diffunderer over det synaptiske krysset og binder seg til reseptorer på den postsynaptiske membranen. Nevrotransmitter-reseptorkomplekset initierer deretter genereringen av en impuls på neste nevron eller effektorcellen, for eksempel en muskelcelle eller sekretorisk celle.

etter at impulsen igjen er initiert, må nevrotransmitterkomplekset være inaktivert eller kontinuerlige impulser (utover den opprinnelige impulsen) vil bli generert. Enzymer utfører denne inaktiveringen, som tjener til å bryte ned komplekset på nøyaktig riktig tidspunkt og etter at den nøyaktige impulsen er generert. Det finnes flere typer nevrotransmittere og tilsvarende inaktiverende enzymer. En av de viktigste nevrotransmittere er acetylkolin med acetylkolinesterase som spesifikk inaktivator.

Figur 5. Impulsoverføring over synapse
(Bildekilde: Tilpasset fra iStock-Bilder,©)

Det er over 100 kjente nevrotransmittere. Blant de mest kjente er:

• Acetylkolin
• Dopamin
• Serotonin
• Norepinefrin
• GABA (gamma-aminosmørsyre)

Typer Nevroner

Nevroner er kategorisert etter deres funksjon og består av tre typer:Sensoriske nevroner (afferente nevroner) bærer informasjon fra sensoriske reseptorer (vanligvis prosesser av nevronet) til CNS. Noen sensoriske reseptorer oppdager eksterne endringer som temperatur, trykk og sansene for berøring og syn. Andre overvåker interne endringer som balanse, muskelposisjon, smak, dypt trykk og smerte.

Motorneuroner (effektorneuroner) videresender informasjon fra CNS til andre organer som slutter ved effektorene. Motorneuroner utgjør de efferente nevronene i både det somatiske og autonome nervesystemet.Interneuroner (assosiasjonsneuroner) ligger bare i CNS og gir forbindelser mellom sensoriske og motoriske nevroner. De kan bære enten sensoriske eller motoriske impulser. De er involvert i spinalreflekser, analyse av sensorisk inngang og koordinering av motorimpulser. De spiller også en viktig rolle i minnet og evnen til å tenke og lære.

Glialceller

Glialceller er viktige da De gir en struktur for nevronene ved å beskytte dem fra utenfor invaderende organismer, og opprettholde et gunstig miljø (næringsstoffer, oksygenforsyning, etc.). Nevronene er høyt spesialiserte og har ikke alle de vanlige cellulære organeller for å gi dem samme livsstøtteevne. De er svært avhengige av glialceller for overlevelse og funksjon. For eksempel har nevroner en så begrenset lagringskapasitet for oksygen at de er ekstremt følsomme for reduksjoner i oksygen (anoksi) og vil dø innen få minutter. Listen nedenfor beskriver typer glialceller:Astrocytter Er store celler, bare I CNS, og opprettholder blod-hjernebarrieren som styrer innføringen av væske og stoffer fra sirkulasjonssystemet inn i CNS. De gir også stivhet til hjernestrukturen.

Schwann-celler og oligodendrocytter vikler seg rundt noen aksoner for å danne myelin, som fungerer som isolasjon. Myelinerte nevroner overfører vanligvis impulser med høy hastighet, slik som nødvendig i motorneuroner. Tap av myelinisering forårsaker dysfunksjon av disse cellene.

Microglia er små, mobile, fagocytiske celler.

Ependymale celler produserer cerebrospinalvæsken (CSF) som omgir og puter sentralnervesystemet.

Figur 6. Neuroner og neurogliale celler
(Bildekilde: Tilpasset fra iStock-Bilder,©)

figur 7. Sammenligning av somatisk og visceral reflekterer
(Bildekilde: Wikimedia Commons, oppnådd Under Creative Commons Attribution 3.0 Unported License. Forfatter: OpenStax College. Se opprinnelige bildet. Kilde: Anatomi & Fysiologi, Connexions Nettsted. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, 19.Juni 2013.)

Giftig Skade På Nervesystemet

nervesystemet er ganske sårbart for giftstoffer siden kjemikalier som interagerer med nevroner kan endre de kritiske spenningene, som må vedlikeholdes nøye. Nervesystemet har imidlertid forsvarsmekanismer som kan beskytte det mot giftstoffer.Det Meste AV CNS er beskyttet av en anatomisk barriere mellom nevroner og blodkar, kjent som blod-hjernebarrieren. Det er beskyttet mot noen toksineksponeringer ved å stramme kryssene mellom endotelceller i blodkarene i CNS og ha astrocytter omgir blodkarene. Dette forhindrer diffusjon av kjemikalier ut av blodkarene og inn i intracellulær væske bortsett fra små, lipidoppløselige, ikke-polare molekyler. Spesifikke transportmekanismer eksisterer for å transportere essensielle næringsstoffer (som glukose og aminosyrer og ioner) inn i hjernen. En annen forsvarsmekanisme i hjernen for å motvirke kjemikalier som passerer gjennom vaskulær barriere er tilstedeværelsen av metaboliserende enzymer. Visse avgiftende enzymer, som monoaminoksidase, kan biotransformere mange kjemikalier til mindre giftige former så snart de kommer inn i det intercellulære væsken.de grunnleggende typer endringer på grunn av toksiner kan deles inn i tre kategorier – 1) sensorisk; 2) motor; og 3) interneuronal – avhengig av hvilken type skade som opprettholdes.Skader kan oppstå på sensoriske reseptorer og sensoriske nevroner, som kan påvirke de grunnleggende sansene av trykk, temperatur, syn, hørsel, smak, lukt, berøring og smerte.for eksempel kan tungmetallforgiftning (spesielt bly og kvikksølv) forårsake døvhet og tap av syn.Flere kjemikalier, inkludert uorganiske salter og organofosforforbindelser, kan føre til tap av sensoriske funksjoner.

Skader på motorneuroner kan forårsake muskelsvakhet og lammelse.

• Isonikotinhydrazid (brukes til å behandle tuberkulose) kan forårsake slike skader.Interneuronal skade kan forårsake læremangler, tap av minne, inkoordinering og følelsesmessige forhold. Lave nivåer av uorganisk kvikksølv og karbonmonoksid kan føre til depresjon og tap av hukommelse.

Mekanismer For Giftig Skade På Nervesystemet

Giftig skade på nervesystemet skjer ved følgende grunnleggende mekanismer:

1. Direkte skade og død av nevroner og glialceller.
2. Interferens med elektrisk overføring.
3. Interferens med kjemisk nevrotransmisjon.

A. Død Av Nevroner og Glialceller

den vanligste dødsårsaken til nevroner og glialceller er anoksi, en utilstrekkelig oksygenforsyning til cellene eller deres manglende evne til å utnytte oksygen. Anoksi kan skyldes blodets redusert evne til å gi oksygen til vev (svekket hemoglobin eller redusert sirkulasjon) eller fra cellene ikke klarer å utnytte oksygen.for eksempel kan karbonmonoksid og natriumnitritt binde seg til hemoglobin som hindrer blodet i å kunne transportere oksygen til vevet.Hydrogencyanid og hydrogensulfid kan trenge inn i blod-hjernebarrieren og tas raskt opp av nevroner og glialceller.Et annet eksempel er natriumfluoroacetat (Kjent Som Forbindelse 1080, et gnagerpesticid) som hemmer et cellulært enzym.

disse kjemikaliene forstyrrer cellulær metabolisme og forhindrer at nerveceller kan utnytte oksygen. Dette kalles histoksisk anoksi.Neuroner er blant de mest følsomme cellene i kroppen til utilstrekkelig oksygenering. Senket oksygen i bare noen få minutter er tilstrekkelig til å forårsake uopprettelige endringer som fører til neurons død.

Flere andre nevrotoksiner direkte skade eller drepe nevroner, inkludert:

• Bly
• Kvikksølv
• Noen halogenerte industrielle løsemidler inkludert metanol (tre alkohol)
• Toluen
• Trimetyltin polybrominert difenyletere (PBDEs)

Mens noen nevrotoksiske midler påvirker nevroner i hele kroppen, andre er ganske selektiv. for eksempel påvirker metanol spesielt optisk nerve, retina og relaterte ganglionceller, mens trimetyltin dreper nevroner i hippocampus, en region i hjernen.

Andre midler kan nedbryte nevroncellefunksjonen ved å redusere dens evne til å syntetisere protein, som er nødvendig for normal funksjon av nevronet.

• Organomercury-forbindelser utøver sin toksiske effekt på denne måten.

med noen toksiner påvirkes bare en del av nevronen. Hvis cellekroppen blir drept, vil hele nevronen dø. Noen toksiner kan forårsake død eller tap av bare en del av dendriter eller axon mens cellen selv overlever, men med redusert eller totalt tap av funksjon. Vanligvis begynner axoner å dø i den svært distale enden av axonen med nekrose som langsomt utvikler seg mot cellekroppen. Dette er referert til som » døende tilbake nevropati.»

• noen organofosfatkjemikalier (inkludert noen plantevernmidler) forårsaker denne distale aksonopati. Mekanismen for å dø tilbake er ikke klar, men kan være relatert til hemming av et enzym (nevrotoksisk esterase) i aksonet.Andre kjente kjemikalier kan forårsake distal aksonopati inkluderer etanol, karbondisulfid, arsen, etylenglykol (i frostvæske) og akrylamid.

B. Interferens Med Elektrisk Overføring

det er to grunnleggende måter at et fremmed kjemikalie kan forstyrre eller forstyrre forplantningen av det elektriske potensialet (impulsen) ned aksonen til det synaptiske krysset:

1. for å forstyrre bevegelsen av handlingspotensialet ned i den intakte aksonen.
2. for å forårsake strukturell skade på axonen eller dens myelinbelegg. Uten en intakt axon er overføring av det elektriske potensialet ikke mulig.

Midler som kan blokkere eller forstyrre natrium – og kaliumkanaler og natriumkaliumpumpe forårsaker avbrudd av forplantningen av det elektriske potensialet. Dette vil svekke, sakte eller helt forstyrre bevegelsen av det elektriske potensialet. Mange potente nevrotoksiner utøver sin toksisitet ved denne mekanismen.Tetrodotoxin (et giftstoff i frosker, pufferfish og andre virvelløse dyr) og saxitoksin (en årsak til skalldyrforgiftning) blokkerer natriumkanaler. Batrachotoxin (et gift i Søramerikanske frosker brukt som pilgift) og noen plantevernmidler (DDT og pyretroider) øker permeabiliteten til nevronmembranen som forhindrer lukking av natriumkanaler som fører til repeterende avfyring av elektrisk ladning og en overdrevet impuls.

en rekke kjemikalier kan forårsake demyelinering. Mange aksoner (spesielt I PNS) er innpakket med en beskyttende myelinskjede som fungerer som isolasjon og begrenser den elektriske impulsen i axonen. Midler som selektivt skader disse beleggene forstyrrer eller forstyrrer ledningen av høyhastighets nevronimpulser. Tap av en del av myelinet kan tillate at den elektriske impulsen lekker ut i vevet som omgir nevronen, slik at pulsen ikke når synapsen med den tilsiktede intensiteten.I noen sykdommer, Som Multippel Sklerose (MS) Og Amyotrofisk Lateral Sklerose (ALS), er myelin tapt, forårsaker lammelse og tap av sensorisk og motorisk funksjon.

en rekke kjemikalier kan forårsake demyelinisering:Difteritoksin forårsaker tap av myelin ved å forstyrre Produksjonen av protein Av Schwann-cellene som produserer og opprettholder myelin i PNS.Trietyltin (brukt som biocid, konserveringsmiddel og polymerstabilisator) avbryter myelinskjeden rundt perifere nerver.Bly forårsaker tap av myelin primært rundt perifere motoraksoner.

C. Interferens Med Kjemisk Nevrotransmisjon

Synaptisk dysfunksjon er en vanlig mekanisme for toksisitet av et bredt spekter av kjemikalier. Det finnes to typer synapser: de mellom to nevroner (axon av en nevron og dendriter av en annen) og de mellom en nevron og en muskelcelle eller kjertel. Den grunnleggende mekanismen for kjemisk overføring er den samme. Den store forskjellen er at nevrotransmitting kjemikaliet mellom en nevron og muskelcelle er acetylkolin, mens det er flere andre typer nevrotransmitting kjemikalier involvert mellom nevroner, avhengig av hvor i nervesystemet synapsen ligger.

det er fire grunnleggende trinn involvert i nevrotransmisjon ved synapsen:

1. Syntese og lagring av nevrotransmitter (synaptisk knott av axon).
2. Frigjøring av nevrotransmitteren(synaptisk knott med bevegelse over synaptisk kløft).
3. Reseptoraktivering (effektormembran).
4. inaktivering av senderen(enzym bryter ned nevrotransmitter som stopper induksjon av handlingspotensial).

ankomsten av handlingspotensialet ved den synaptiske knappen initierer en rekke hendelser som kulminerer i frigjøring av den kjemiske nevrotransmitteren fra lagringsdepotene i vesikler. Etter at nevrotransmitteren diffunderer over det synaptiske spaltet, komplekser det med en reseptor (membranbundet makromolekyl) på den postsynaptiske siden. Denne bindingen fører til at en ionekanal åpnes, og endrer membranpotensialet til det postsynaptiske nevronet eller muskelen eller kjertelen. Dette starter prosessen med impulsdannelse eller handlingspotensial i neste nevron eller reseptorcelle. Men med mindre dette reseptor-senderkomplekset er inaktivert, forblir kanalen åpen med fortsatt pulserende. Dermed må senderens handling avsluttes. Spesifikke enzymer som kan bryte bindingen og returnere reseptormembranen til hvilestatus gjør dette.Narkotika Og miljøkjemikalier kan samhandle på bestemte punkter i denne prosessen for å endre nevrotransmisjonen. Avhengig av hvor og hvordan xenobiotika virker, kan resultatet enten være en økning eller en reduksjon i nevrotransmisjonen. Mange stoffer (som beroligende midler, sedativer, stimulanter, betablokkere) brukes til å korrigere ubalanser til nevrotransmisjoner (som forekommer i depresjon, angst og hjerte muskel svakhet). Virkemåten til noen analgetika er å blokkere reseptorer, som forhindrer overføring av smertefølelser til hjernen.Eksponering for miljøkjemikalier som kan forstyrre nevrotransmisjon er et svært viktig område for toksikologi. Vanligvis virker nevrotoksiner som påvirker nevrotransmisjonen Til:

1. Øke Eller redusere frigivelsen av en nevrotransmitter ved presynaptisk membran.
2. Blokker reseptorer ved den postsynaptiske membranen.
3. Modifiser inaktiveringen av nevrotransmitteren.

Dette er en liste over bare noen få eksempler på nevrotoksiner som viser omfanget av mekanismer:

• α-Bungarotoksin (et potent gift av elapid slanger) forhindrer frigjøring av nevrotransmittere.
• Skorpiongift forsterker frigivelsen av en nevrotransmitter (acetylkolin).
• Black widow spider venom forårsaker en eksplosiv frigjøring av nevrotransmittere.
• Botulinumtoksin blokkerer frigjøring av acetylkolin ved nevromuskulære veikryss.
• atropin blokkerer acetylkolinreseptorer.
• Strychnin hemmer nevrotransmitteren glycin på postsynaptiske steder, noe som resulterer i økt nivå av neuronal excitabilitet i CNS.
• Nikotin binder seg til visse kolinergreceptorer.

en spesielt viktig type nevrotoksisitet er inhiberingen av acetylkolinesterase. Den spesifikke funksjonen til acetylkolinesterase er å stoppe virkningen av acetylkolin når den har bundet seg til en reseptor og initiert handlingspotensialet i den andre nerven eller ved nevromuskulær eller glandulær veikryss. Hvis acetylkolin-reseptorkomplekset ikke er inaktivert, vil kontinuerlig stimulering føre til lammelse og død.

• Mange vanlige kjemikalier, spesielt organofosfat og karbamat pesticider, giftpattedyr ved denne mekanismen.
• de store militære nervegassene er også kolinesterasehemmere.

Acetylkolin er en vanlig nevrotransmitter. Det er ansvarlig for overføring i alle nevromuskulære og glandulære veikryss, samt mange synapser i CNS.

Hendelser Involvert i En Typisk Kolinerg Synapse

kompleksiteten i hendelsesforløpet som finner sted ved en typisk kolinerg synapse er angitt nedenfor:

Tabell 1. Hendelser som finner sted ved en typisk kolinerg synaps

nervesystemet er kroppens mest komplekse system. Det er fortsatt mange hull i å forstå hvor mange nevrotoksiner virker, men forskning oppdager deres mulige effekter på kroppens strukturer og funksjoner. Det er viktig å forstå at de mest potente toksinene (på vektbasis) er nevrotoksiner med ekstremt små mengder tilstrekkelig til å forårsake død.