Case presentasjon: S. B. er en 48 år gammel mann som led et akutt anterior myokardinfarkt og mottok fibrinolytisk terapi. Pasienten døde ≈12 timer etter reperfusjon. Kr er en 68 år gammel diabetiker kvinne som gjennomgikk konvensjonell koronar bypass kirurgi og utviklet lav produksjon syndrom etter reperfusjon postoperativt. V. A. er en 55 år gammel mann som utviklet et bedøvet myokardium etter perkutan koronar reperfusjon. Hva er reperfusjonsskade, og hvorfor er det viktig?

Reperfusjon av koronar strøm er nødvendig for å gjenopplive det iskemiske eller hypoksiske myokardiet. Rettidig reperfusjon letter kardiomyocytt berging og reduserer hjerte sykelighet og dødelighet. Reperfusjon av et iskemisk område kan imidlertid resultere i paradoksal kardiomyocytdysfunksjon, et fenomen som kalles » reperfusjonsskade.»Modaliteter for reperfusjon inkluderer ikke bare trombolyse, men også perkutan koronar intervensjon (PCI), koronar bypass grafting (CABG) og hjertetransplantasjon. Reperfusjonsskade er observert i hver av disse situasjonene. Vi diskuterer her de grunnleggende prinsippene for reperfusjonsskade fra et mekanistisk og farmakologisk synspunkt.

hva er reperfusjonsskade, og hvorfor er det viktig?

myokardiet kan tolerere korte perioder (opptil 15 minutter) med alvorlig og jevn total myokardisk iskemi uten resulterende kardiomyocyttdød. Selv om kardiomyocytter lider iskemisk skade, er skaden reversibel med rask arteriell reperfusjon. Faktisk oppstår slike forbigående iskemiske perioder i kliniske situasjoner med angina, koronar vasospasme og ballongangioplastikk, og er ikke forbundet med samtidig myocyttcelledød.1,2 med økende varighet og alvorlighetsgrad av iskemi kan imidlertid større kardiomyocyttskader utvikles, med en predisponering for et spekter av reperfusjonsrelaterte patologier, kollektivt kalt reperfusjonsskade.3 Reperfusjonsskade resulterer i myocyttskade gjennom hjerteinfarkt, mikrovaskulær og endotelskade, og irreversibel celleskade eller nekrose (kalt dødelig reperfusjonsskade; Figur 1).3,4

myokardial bedøvelse er den best etablerte manifestasjonen av reperfusjonsskade.5,6 det er definert som «langvarig postiskemisk dysfunksjon av levedyktig vev reddet av reperfusjon», 1,2,7 og ble først beskrevet Av Heyndrickx et al i 1975.8 i dette scenariet resulterer reperfusjon av enten et globalt eller regionalt iskemisk myokardvev i en periode med langvarig, men reversibel, kontraktil dysfunksjon. Myokardiet er i hovedsak «bedøvet» og krever en lengre periode før fullstendig funksjonell gjenoppretting. Det kliniske korrelatet til et bedøvet myokardium kan bli funnet etter reperfusjon av et globalt iskemisk myokardium (hjertestans under hjertekirurgi), eller i innstillingen av regional iskemi og reperfusjon (PCI, trombolyse, ustabil angina og stress – eller treningsindusert angina).1,2,5

Mikrovaskulær dysfunksjon er en annen manifestasjon av reperfusjonsskade.9-11 Reperfusjon forårsaker markert endotelcelledysfunksjon, noe som resulterer i vasokonstriksjon, blodplate-og leukocyttaktivering, økt oksidantproduksjon og økt væske-og proteinekstravasasjon (omtalt nedenfor). Selv om sjeldne, alvorlig mikrovaskulær dysfunksjon kan begrense tilstrekkelig perfusjon etter reperfusjon, et fenomen som kalles «no-reflow».

Reperfusjon av et alvorlig iskemisk myokardium kan også resultere i myocyttdød og nekrose (dødelig reperfusjonsskade). Dette skjer vanligvis i kardiomyocytter som har blitt alvorlig skadet av iskemi, men kan også utvikle seg i reversibelt skadede myocytter. En forstyrrende type nekrose, kalt kontraksjonsbåndsnekrose (Figur 2), er dokumentert og tilskrives massiv myofibrilkontraksjon etter reperfusjonsindusert kalsiumreentry (Figur 2). Denne form for reperfusjonsskade er den mest alvorlige og er tydelig irreversibel.

Bevis på bedøvet myokard har blitt grundig dokumentert etter reperfusjon av et akutt myokardinfarkt, deflasjon av angioplastiballong, opphør av trening hos pasienter med koronararteriesykdom, reperfusjon etter kardiopulmonal bypass og reperfusjon etter iskemisk stress indusert av dobutamin eller dipyridamol.1,2,4–6,12–15 Bedøvelse kan også være en viktig årsaksfaktor i utviklingen av iskemisk kardiomyopati, hvor gjentatte episoder av myokardisk iskemi og reperfusjon kan føre til utvikling av hjertesvikt.5

Hva er mediatorene av reperfusjonsskade?

flere mekanismer og mediatorer av reperfusjonsskade har blitt beskrevet. De hyppigst nevnte inkluderer oksygenfrie radikaler, intracellulær kalsiumoverbelastning, endotelial og mikrovaskulær dysfunksjon og endret myokardmetabolisme.9-11, 16-18

Oksygenfrie Radikaler

produksjonen av store mengder reaktive oksygenarter er en viktig mekanisme for reperfusjonsskade. Molekylært oksygen, når det gjeninnføres i et tidligere iskemisk myokardium, gjennomgår en sekvensiell reduksjon som fører til dannelse av oksygenfrie radikaler. En landemerkestudie av Bolle og kolleger19 viste at potente oksidantradikaler, som superoksidanion, hydroksylradikal og peroksynitrit, produseres innen de første minuttene av reflow og spiller en avgjørende rolle i utviklingen av reperfusjonsskade. Oksygenfrie radikaler kan også genereres fra andre kilder enn reduksjon av molekylært oksygen. Disse kildene inkluderer enzymer, som xantinoksidase, cytokrom oksidase og cyklooksygenase, og oksidasjon av katekolaminer.Reperfusjon Er også en potent stimulans for nøytrofil aktivering og akkumulering,17 som igjen tjener som potente stimuli for reaktiv oksygenproduksjon. Oksygenavledede frie radikaler produserer skade ved å reagere med flerumettede fettsyrer, noe som resulterer i dannelse av lipidperoksider og hydroperoksider som ødelegger sarcolemma og svekker funksjonen av membranbundne enzymsystemer. Frie radikaler stimulerer endotelfrigivelsen av blodplateaktiverende faktor, som tiltrekker seg flere nøytrofiler og forsterker produksjonen av oksidantradikaler og graden av reperfusjonsskade. Reaktive oksygenarter slukker også nitrogenoksid, overdriver endotelskade og mikrovaskulær dysfunksjon. I tillegg til økt produksjon er det også en relativ mangel på endogene oksidantavfallende enzymer, noe som ytterligere overdriver friradikalmediert hjertedysfunksjon.

Endotelial Dysfunksjon og Mikrovaskulær Skade

Reperfusjon resulterer i markert endotelcelledysfunksjon.9,18 Endotelavhengig vasodilatasjon er svekket, mens responsen på endotelavhengige vasokonstriktorer er overdrevet. Økt produksjon av potente vasokonstriktorer, som endotelin-1 og oksygenfrie radikaler, øker koronar vasokonstriksjon og reduserer blodstrømmen. Videre letter endotelial dysfunksjon uttrykket av en protrombotisk fenotype karakterisert ved blodplate-og nøytrofilaktivering, viktige mediatorer av reperfusjonsskade. Når nøytrofiler kommer i kontakt med det dysfunksjonelle endotelet, aktiveres de, og i en rekke veldefinerte trinn (rullende, fast tilslutning og transmigrasjon) migrerer de inn i områder med vevskader gjennom endotelcellekryss9,17,18 (Figur 2).

Endringer i Kalsiumhåndtering

Endringer i intracellulær kalsiumhomeostase spiller en viktig rolle i utviklingen av reperfusjonsskade.16 Iskemi og reperfusjon er forbundet med en økning i intracellulært kalsium; denne effekten kan være relatert til økt sarkolemmal kalsiuminngang gjennom L-type kalsiumkanaler eller kan være sekundær til endringer i sarkoplasmatisk retikulumkalsiumsykluser. I tillegg til intracellulær kalsiumoverbelastning har endringer i myofilamentfølsomhet for kalsium vært involvert i reperfusjonsskade. Aktivering av kalsiumavhengige proteaser (calpain I) med resulterende myofibril proteolyse har blitt foreslått å understreke reperfusjonsskade, som har proteolyse av troponin I.20,21

Endret Myokardial Metabolisme

Reperfusjon av et iskemisk myokardium resulterer i endret myokardial metabolisme, noe som igjen kan bidra til forsinket funksjonell utvinning. For eksempel induserer kardioplegisk arrest og aorta-kryssklemming under hjertekirurgi anaerob myokardmetabolisme med en netto produksjon av laktat.22 Viktig er at laktatfrigivelse vedvarer under reperfusjon, noe som tyder på en forsinket gjenoppretting av normal aerob metabolisme.22 Vedvarende laktatproduksjon etter reperfusjon forutsier postoperativ ventrikulær dysfunksjon som krever intra-aortisk ballongpumpestøtte.22 på Samme måte hemmes aktiviteten av mitokondriell pyruvat dehydrogenase (PDH) med 40% etter iskemi og forblir deprimert i opptil 30 minutter etter reperfusjon.23,24 i tillegg er utvinningen av postiskemisk myokardfunksjon avhengig av utvinning AV PDH-aktivitet. Disse resultatene tyder på at vedvarende anaerob metabolisme kan være en viktig bidragsyter til utilstrekkelig postoperativ ventrikulær funksjon; forbedring av utvinning av aerob myokardmetabolisme under reperfusjon kan tjene som et viktig mål for reperfusjonsskade. Intervensjoner som forbedrer overgangen fra anaerob til aerob myokardmetabolisme (insulin, adenosin) letter rask gjenoppretting av aerob metabolisme og venstre ventrikulær funksjon etter reperfusjon etter hjertekirurgi.25

Endogene Beskyttelsesmekanismer

myokardiet er kilden til endogene beskyttelsesmekanismer som stimuleres under reperfusjon. Disse endogene kardioprotektive strategiene tjener til å motvirke de skadelige mekanismene beskrevet ovenfor. I mange tilfeller er de imidlertid utilstrekkelige for å forhindre reperfusjonsskade. De viktigste endogene beskyttelsesmekanismer er adenosinproduksjon, åpning AV ATP-sensitive kaliumkanaler (KATP) og frigjøring AV NO.26 Selv om detaljene for endogen kardioproteksjon er utenfor omfanget av denne oppdateringen, er det viktig å merke seg at disse mekanismene har blitt utnyttet fra farmakologiske og terapeutiske standpunkter(diskutert nedenfor).

hva er påvirkning av kardiovaskulære risikofaktorer på reperfusjonsskade?

Kardiovaskulære risikofaktorer, inkludert hyperkolesterolemi, diabetes og hypertensjon, har blitt rapportert å øke reperfusjonsskade. Selv om de eksakte mekanismene forblir uklare, er et tilbakevendende tema at økt oksidativt stress og endotelcelledysfunksjon kan ligge til grunn for risikofaktormediert forverring av reperfusjonsskade.9

hvilke farmakologiske strategier demper reperfusjonsskade?

i løpet av de siste 2 tiårene har ≈1000 tiltak blitt studert som potensielle hjertebeskyttende midler ved iskemi og reperfusjonsskade. Vi begrenser vår diskusjon til noen av de mer moderne tilnærminger.

Inotrop Stimulering Av Reperfused Stunned Heart

det er viktig å merke seg at det stunned reperfused myokardiet er følsomt for inotrop stimulering.1,2,26 som diskutert ovenfor resulterer reperfusjonsskade i betydelig desensibilisering av myofibriller til kalsium; dette fenomenet sannsynligvis er overvunnet under inotrop stimulering, forsterke kontraktilitet. Selv om inotrop stimulering ikke er den ideelle strategien for å motvirke reperfusjonsskade, er den effektiv og er ikke forbundet med forverring av endelig funksjonell utvinning eller vevnekrose. Faktisk brukes forbigående inotrop støtte rutinemessig til et bedøvet reperfused myokard i en rekke innstillinger.

Antioksidanter

den sentrale rollen av oksygenfrie radikaler i utviklingen av reperfusjonsskade førte til en utbredt interesse for bruk av antioksidantterapi for å dempe reperfusjonsskade. Antioksidanter har blitt testet i flere eksperimentelle og kliniske modeller med blandet suksess.26 Til tross for positive observasjoner i klassiske modeller av eksperimentell iskemi og reperfusjon, har klinisk erfaring med antioksidanter vært skuffende. Faktisk viste terapi med humant rekombinant superoksid, designet for å dempe angioplasti-indusert reperfusjonsskade, ingen gunstige effekter.27 Selv om dette kan være relatert til celleimpermeabilitet, kastet denne studien en skygge på utviklingen av antioksidantstrategier for reperfusjonsskade. Det er viktig å merke seg at den viktigste antioksidanten for kardiomyocytten er glutationperoksidase, ikke superoksiddismutase. Vitamin e (alfa-tokoferol) er den viktigste lipidoppløselige antioksidanten og krever langvarig og svært høye nivåer av oral behandling for å oppnå hjertekonsentrasjoner som er beskyttende mot reperfusjonsskade.

Natrium-Hydrogen Antiport Hemming

Hemming av natrium-hydrogen utveksling (Na– – H+) har fått mye nylig oppmerksomhet som en potensiell kardioprotektant faktor.28 Iskemi og reperfusjon resulterer i markert intracellulær acidose; dette aktiverer i sin tur sarcolemmal Na + – H + antiport, noe som letter protonekstrudering (i bytte For Na+).3,28 den intracellulære hypernatremi som utvikler resulterer i aktivering av natriumkalsium (Na+–Ca+2) – veksleren, med resulterende økninger i i. faktisk har inhibitorer Av Na + – H + – utveksling vist seg å vise markert kardioproteksjon i eksperimentelle modeller av iskemi og reperfusjon. Mer nylig Ble na+ – H + inhibitor kariporid undersøkt i en stor klinisk studie med 11 500 pasienter(Guard Under Iskemi Mot Nekroseforsøk).29 studien ble designet for å undersøke de potensielle kardioprotektive effektene av kariporid hos en mangfoldig gruppe pasienter som fikk reperfusjonsbehandling (ustabil angina, hjerteinfarkt med ikke–st-segment elevasjon, HØYRISIKO-PCI eller kirurgisk revaskularisering). Selv om de primære endepunktene for død og hjerteinfarkt var lik mellom gruppene, viste pasienter utsatt for kirurgisk revaskularisering en trend (P=0,06) mot forbedret venstre ventrikulær funksjon i kariporidgruppen. Disse dataene tyder På At na+ – H + hemming kan være gunstig i demping hjerteinfarkt imponerende etter cagb kirurgi.

Stimulerende Endogene Kardioprotektanter

som omtalt ovenfor er adenosin en endogen kardioprotektant frigjort under iskemi som utøver sine gunstige effekter via åpning av mitokondrielle KATP-kanaler gjennom interaksjon Med a1-og A3-reseptorene på kardiomyocytter.30 Til tross for markerte gunstige effekter av adenosinbehandling i eksperimentelle modeller av iskemi og reperfusjon, har den kliniske erfaringen vært begrenset. Foreløpige resultater fra en fase II klinisk studie antydet at adenosinbehandling kan redusere behovet for inotrop og / eller mekanisk støtte hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi.31

Akkumulerende bevis tyder på at endogen myokardbeskyttelse kan medieres via åpning av mitokondrielle KATP-kanaler. Farmakologiske midler som åpner KATP-kanaler blir vurdert som potensielle kardioprotektive inngrep.3

Reduserende reperfusjonsskade via modulering av nitrogenoksid biotilgjengelighet er et aktivt forskningsområde.32 Nitrogenoksid kan bidra til å redusere reperfusjonsskade ved å forbedre endotelfunksjonen, redusere blodplate – og nøytrofilaktivering og øke koronarstrømmen. NO kan også ha direkte gunstige effekter på kardiomyocyttoverlevelse (uavhengig av endotelceller) og kan oppnå DETTE gjennom åpning AV KATP-kanaler.33 det er viktig å påpeke at disse hjertebeskyttende effektene kan avhenge AV OMFANGET AV NO-produksjon; overdreven NO-produksjon kan utøve markerte skadelige effekter på funksjonell gjenoppretting. Det vil være nødvendig med nøye doseundersøkelser før det ikke utvikles donorer for pasienter som får reperfusjonsbehandling.

Metabolsk Stimulering Med Insulin

i et forsøk på å forbedre overgangen fra anaerob til aerob myokardmetabolisme, har effekten av insulin på iskemi og reperfusjonsskade blitt studert. Insulin forårsaket en markert stimulering AV PDH-aktivitet og forhindret hemming av PDH-aktivitet etter reperfusjon.24 videre reduserte insulinbehandlingen ekstracellulær laktatfrigivelse etter reperfusjon og økte intracellulære høyenergifosfatnivåer. I en randomisert, kontrollert studie som sammenlignet insulinkardioplegi mot placebo, ga insulin en raskere gjenoppretting av aerob metabolisme og venstre ventrikulær funksjon etter reperfusjon (kryssklemfrigivelse).25

hva vil fremtiden bringe?

de siste 2 tiårene har vært vitne til flere farmakologiske tiltak designet for å begrense reperfusjonsskade. Dessverre har suksessen til noen agenter vært begrenset til eksperimentelle modeller av iskemi og reperfusjon. Mangelen på en konsistent klinisk nytte kan være relatert til en rekke faktorer, inkludert dårlig klinisk studiedesign, utilstrekkelige farmakokinetiske/farmakodynamiske studier og kompleksiteten til den humane in vivo-modellen (sammenlignet med klassiske eksperimentelle modeller av reperfusjonsskade). Det er viktig å skille terapeutiske strategier for iskemi versus reperfusjon, og det er mulig at en kombinasjon av midler er nødvendig for å fremkalle maksimal klinisk nytte. VAKT UNDER Iskemi Mot Nekrose (GUARDIAN) forsøk med kariporid gir ytterligere innsikt i dette konseptet. Preklinisk evaluering av kariporid indikerte en konsistent fordel ved bruk som preiskemisk terapi (versus reperfusjonsstrategi). Derfor er det ikke overraskende at I GUARDIAN-forsøket var DEN eneste kohorten SOM viste fordel CABG-kohorten, der kariporid ble innført før iskemi begynte.3

i fremtiden vil vi oppleve utvikling og testing av ytterligere kardioprotektive strategier. Noen av områdene med intens undersøkelse inkluderer bruk av endotelinreseptorantagonister, tetrahydrobiopterin og statiner. Kliniske studier med en kombinasjon av preiskemiske og prereperfusjonsstrategier pågår for tiden for å utvikle den optimale farmakologiske tilnærmingen for å begrense reperfusjonsskader.

Fotnoter