Abstrakt

Bakgrunn. Phlebotonics har gunstige effekter på noen symptomer relatert til kronisk venøs sykdom (CVD) i underdelene. Den mest brukte er diosmin, tilgjengelig i ren semisyntetisk form eller som en mikronisert renset flavonoidfraksjon. Pasienter Og Metoder. Det primære målet med denne enkeltblinde, randomiserte, parallelle gruppen, prospektive studien var å vurdere klinisk noninferiority av ikke-mikronisert diosmin 600 mg en gang daglig (D-gruppe) sammenlignet med mikronisert diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg en gang daglig (D/H-gruppe) over en 6-måneders behandlingsperiode. Voksne pasienter med symptomatisk CVD i underekstremitetene (C0-C3 grad; 20-60 mm på en 100 mm visuell analog skala (VAS)) ble inkludert. Det primære endepunktet var endringen (fra baseline til siste postbaseline-verdi) av intensiteten av symptomene i underekstremitetene på VAS. Resultat. 114 pasienter (gjennomsnittsalder, 44,4 år, kvinner, 90,4%) ble randomisert i per-protokollanalysen (D-gruppe, ; D/H-gruppe, ). Symptomene ble signifikant forbedret i begge grupper med justerte gjennomsnittlige VAS-endringer på -24,9 mm () I D-gruppen og -22,8 mm () I D/H-gruppen, noe som tilsvarer omtrent 50% reduksjon i basal symptomintensitet. Forskjellen mellom gruppene var -2,1 mm med en øvre grense på ensidig 90% konfidensintervall lik 1,0 mm for en noninferiority margin satt til 20 mm(noninferiority demonstrert). Intent-to-treat analyse bekreftet per protokoll analyse. Vanskeligheter med å svelge tablettene (VAS) var signifikant lavere i D-gruppen sammenlignet med D/H-gruppen (henholdsvis 9,4 mm og 54,7 mm ved 6 måneder). Den generelle sikkerheten til begge studiemedisinene var god. Konklusjon. Ikke-mikronisert diosmin 600 mg ble vist å ha en ikke-inferior effekt sammenlignet med mikronisert diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg, assosiert med større letthet ved svelging av tabletten.

1.

Kronisk venøs sykdom (CVD) refererer til et bredt spekter av unormale kliniske endringer som følge av morfologiske og funksjonelle abnormiteter i nedre ekstremitet venesystemet, spesielt inkompetanse av overfladiske, dype og perforerende vener . «Kronisk venøs insuffisiens» brukes ofte feilaktig SOM et synonym FOR CVD, men det bør begrenses til de siste stadiene av sykdommen . Sykdommen er preget av en økning av venetrykk i nedre lemmer og påfølgende inflammatoriske og trofiske forandringer i hud og subkutant vev, spesielt i de mest alvorlige stadier . Symptomer og tegn PÅ CVD tilskrives betennelse og press på tilstøtende nerver av dilaterte årer inkluderer smerte, følelse av hevelse, tyngde følelse, og leg tetthet . Disse symptomene er kroniske og progressive, og de kan endre pasientens livskvalitet betydelig . I industrialiserte land er forekomsten av sykdommen 2-6.4/1000 med økt frekvens hos kvinner og eldre personer .Behandlinger som brukes I CVD er rettet mot å forbedre funksjonelle symptomer og forhindre komplikasjoner, og de er klassifisert i to kategorier: invasiv (f .eks. skleroterapi og kirurgi) eller konservativ (f. eks. elastisk kompresjonsbandasje, narkotika og lokal behandling). På grunn av deres enkle administrasjon, er oral behandling ofte foreslått til pasienter . Flebotonikk er en heterogen terapeutisk klasse; de fleste er naturlige flavonoider ekstrahert fra planter eller semisyntetiske forbindelser med flavonoidegenskaper . Disse behandlingene er forbundet med gunstige effekter på både makrosirkulasjon og mikrosirkulasjon generelt ved å forbedre venøs tone og ved å redusere kapillær hyperpermeabilitet . En Nylig Cochrane-gjennomgang analyserte 53 studier som rapporterte randomiserte kliniske studier med flebotonikk (hovedsakelig rutosider, diosmin, hidrosmin og kalsiumdobesilat) i CVD . Forfatterne konkluderte med at moderat kvalitet bevis støttet de gunstige effektene av phlebotonics på ødem og på andre tegn og symptomer (f. eks., trofiske lidelser, kramper, rastløse ben, hevelse og parestesi) sammenlignet med placebo; likevel var det ingen forskjell med placebo i sår som er en sen konsekvens av kronisk venøs sykdom .

Diosmin Er en av de mest brukte phlebotonics over hele verden. De diosminholdige legemidlene som er tilgjengelige på markedet inneholder enten ren semisyntetisk ikke-mikronisert diosmin eller mikronisert diosmin. Semisyntetisk ikke-mikronisert 600 mg diosmin viste en tonisk effekt på vener, en beskyttende effekt på kar og antiinflammatoriske effekter . Mikronisering gjør det mulig å forbedre tarmabsorpsjonen av legemidler. Tidligere undersøkende studier rapporterte imidlertid sammenlignbar funksjonell forbedring av symptomer etter en måneds behandling med en 600 mg tablett ren diosmin versus to tabletter på 450 mg diosmin og 50 mg hesperidin som mikronisert renset flavonoid fraksjon (MPFF) .Mikronisert diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg er nå tilgjengelig som en enkelt tablett. Denne formuleringen ble nylig lansert på markedet for å tillate en daglig inntak i stedet for to. Ifølge Innehaver Av Markedsføringstillatelsen (MAH) av legemidler som inneholder MPFF, kan kombinasjonen av renset flavonoidfraksjon (som inneholder diosmin og hesperidin) og mikronisering øke den kliniske effekten sammenlignet med ren og ikke-mikronisert diosmin. I denne studien testet vi hypotesen om at til tross for forskjellig forventet biotilgjengelighet og litt forskjellige aktive ingredienser (hesperidin skiller seg fra diosmin bare ved en dobbeltbinding), var det ingen innvirkning på klinisk effekt på venøse symptomer. Denne noninferiority studien er den første til å sammenligne diosmin 600 mg TIL MPFF 1000 mg, begge administrert som en enkelt tablett per dag over en 6-måneders behandlingsperiode.

2. Pasienter og Metoder

2.1. Studiedesign

denne noninferiority, single-blind, randomisert, og parallell-gruppe prospektiv studie ble utført i seks Brasilianske universitetssentre fra juni 2017 Til Mars 2018.det primære målet med studien var å vise klinisk noninferiority av nonmicronized diosmin 600 mg tabletter sammenlignet med mikronisert diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg tabletter hos voksne pasienter med symptomatisk CVD etter 6 måneders behandling. De sekundære målene var oral aksept av studiebehandlingen, global tilfredshet av pasienten, global tilfredshet av legen og sikkerhet.

skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver pasient. Protokollen ble gjennomført i samsvar med Helsinkideklarasjonen og God Klinisk Praksis og ble godkjent av lokale uavhengige Etikkomiteer (Centro Universitá Serra dos Órgã (UNIFESO)—godkjenningsnummer 1.941.780). Denne studien er registrert hos ClinicalTrials.gov identifikator NCT03471910.

2.2. Pasientpopulasjon

Pasienter ble inkludert dersom de oppfylte følgende kriterier: pasienter av begge år; presenterer c0 Til C3 venøs sykdom grade i nedre ekstremiteter, i henhold TIL ceap klassifisering ; og kliniske symptomer (tunge ben, smertefulle ben, trette ben, følelse av hevelse og/eller spenning i bena) av kronisk venøs sykdom i nedre lemmer som definert av en 100 mm VAS vurdert av pasienten mellom 20 og 60 mm på det mest symptomatiske benet.

de viktigste eksklusjonskriteriene var som følger: behandling med kompresjonsstrømpe innen 2 måneder før inklusjon; behandling med flebotonikk innen 2 måneder før inklusjon; kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av komponentene i studielegemidlet; kjente klinisk signifikante laboratorieendringer; CEAP-nivå 4-6; pasient med venøs sykdom som krever kirurgi eller kjemisk endovenøs ablasjon; pasient som lider av en smertefull patologi annet enn venøs smerte i nedre lemmer; pasient med en historie med venøs trombose eller tromboembolisk sykdom innen 6 måneder før inklusjon; og endring av generell tilstand uforenlig med deltakelse i studien. Kvinner som var gravide, ammet eller i fertil alder som ikke brukte akseptable prevensjonsmetoder i løpet av studien, var heller ikke kvalifisert.

2.3. Studieprosedyrer

Randomisering til legemiddelgrupper ble generert ved hjelp av en programvare for tilfeldig tildeling. Randomisering ble utført sekvensielt for to grupper, i blokker på 4, med et 1: 1-forhold mellom behandlingsgruppene.

etter inklusjonsbesøk var det planlagt besøk i måned 2, 4 og 6. I tillegg til fysisk undersøkelse og måling av vitale tegn, ble venøse symptomer vurdert ved hvert besøk av pasienten ved bruk av en 100 mm visuell analog skala (VAS) (fra til ). DENNE VAS globalt vurderte venøs symptomatologi av det mest symptomatiske benet (tungt, smertefullt, slitent ben, følelse av hevelse eller spenning). Vanskeligheten med å svelge studiemedisinen ble også vurdert av pasienten ved hjelp av en 100 mm VAS (fra til ). Den globale tilfredsheten til pasienter og etterforskere knyttet til behandlingseffekten ble vurdert ved hjelp av en 4-nivå skala(dårlig, akseptabel, god og veldig god). Tolerabilitet ble vurdert ved registrering av bivirkninger og overholdelse av behandling av behandlingsenhetene som ble returnert av pasientene.studien ble blindet for pasienter, men forskerne kunne identifisere studiemedisinen (størrelsen på tabletter). Det var en unik emballasje for behandlingsenhetene uten etikett av tildelt studielegemiddel.

behandlingsoverholdelse ble beregnet basert på antall tabletter (ompakket i esker med 66 tabletter) gitt til hver pasient og antall tabletter returnert ved hvert studiebesøk som følger : Overholdelsen ble avkortet til 100% for å unngå overestimering.

2.4. Studielegemidler

i henhold til randomisering fikk pasienter I d-gruppen ikke-mikronisert diosmin 600 mg (en drasjert tablett, en gang daglig om morgenen, Flebodia®, MAH: Laboratoire Innotech International) og pasienter i d / H-gruppen fikk mikronisert diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg (en drasjert tablett, en gang daglig Om morgenen, Daflon®, MAH: Laborató Servier do Brasil Ltda.). Behandlingsvarigheten på 6 måneder for begge gruppene ble valgt i Henhold til den minimale behandlingsvarigheten i Preparatomtalen for det undersøkte produktet som inneholder diosmin pluss hesperidin I Brasil. Noen behandlinger eller praksis ble forbudt under studien: flebotoniske legemidler, mat eller kosttilskudd med påstått flebotonisk effekt, kompresjonsstrømpe på mer enn 10 mm Hg og deltakelse i en annen klinisk studie.

2.5. Utvalgsstørrelse

beregningen av utvalgsstørrelse var basert på endring i intensitet av symptomer i underekstremitetene (VAS symptomscore) fra baseline til siste postbaseline-verdi. Med et ikke-inferioritetsbundet sett på 20 mm var de statistiske hypotesene nullhypotesen, mm og alternativ hypotese, mm, med som gjennomsnittlig VAS-endring I D-gruppen og som gjennomsnittlig VAS-endring i D/H-gruppen. Hvis nullhypotesen ble avvist, ble den kliniske ikke-inferioriteten av diosmin 600 mg vist.

Med en ikke-inferioritetsmargin fast på 20 mm og en standardfeil estimert til 30 mm, var antall forsøkspersoner 39 i hver gruppe for å ha 90% effekt for å teste ikke-inferioritet med et ensidig 0,05 signifikansnivå. Med en forventet frekvens på 35% av de store avvikene (på grunn av en høy forventet forekomst av frafall), var totalt antall pasienter som ble inkludert 120.

2.6. Statistisk Analyse

den statistiske analyseplanen ble godkjent og signert før klinisk database lås og behandling avblinding for studien. Tre analysepopulasjoner ble definert: intent-to-treat (itt) – populasjonen inkluderte alle randomiserte pasienter som fikk minst en dose behandling, PER-protokoll (PP) – populasjonen inkluderte pasientene fra ITT-populasjonen uten store protokollavvik, og sikkerhetspopulasjonen inkluderte alle pasienter som fikk minst en dose behandling. Mindre enn 4 måneders behandling ble definert som et stort protokollavvik. Populasjonen per protokoll var den primære populasjonen for effektvurdering som anbefalt .

baseline egenskaper ble beskrevet og sammenlignet mellom behandlinger ved bruk av en tosidig test for kontinuerlige variabler (nonparametric Wilcoxon test hvis normaliteten av dataene ikke ble verifisert) og en chi-square test eller Fisher ‘ s exact test for kategoriske variabler.

det primære endepunktet ble analysert ved en kovariansanalyse med behandlingen som faktor og BASELINE VAS symptomscore som kovariat. Samspillet ble testet, men fjernet fra modellen hvis ikke signifikant. Med en noninferiority bundet estimert til 20 mm, ble noninferiority deklarert hvis den ensidige 95% øvre konfidensgrensen for forskjellen beregnet av kovariansmodellen var mindre enn 20 mm.

Kontinuerlige sekundære endepunkter, som intensiteten av underekstremitetssymptomer hver gang og vanskeligheter med å svelge (begge målt på en 0-til-100 VAS), ble analysert av en blandet modell med gjentatte tiltak med behandlingen og besøket som faste faktorer, emnet som en tilfeldig faktor og verdien ved baseline som en kovariat. Samspillet ble testet. Behandlingsestimater og forskjeller ble trukket fra modellen ved hvert besøk.pasienttilfredshet og utprøvers tilfredshet ble analysert ved hjelp av en generalisert lineær tilfeldig modell for multinomiale data med behandling og tid som faste faktorer og subjektet som en tilfeldig faktor. Interaksjonen ble testet og intertreatment kontraster ved hvert besøk ble evaluert.

Testene var tosidige og signifikansnivået var 0,05. Normalitet ble testet Ved Shapiro-Wilk-testen ved 1% – terskelen.

Sikkerhets-og samsvarsdata ble vist beskrivende.

3. Resultater

3.1. Disponering av Pasienter

totalt 216 pasienter ble screenet ved seks sentre og 96 pasienter som ikke oppfylte inklusjonskriteriene ble ekskludert. Ett hundre og tyve pasienter ble randomisert: 60 pasienter I D-gruppen og 60 pasienter I D / H-gruppen (itt-populasjon og sikkerhetspopulasjon) (Figur 1). Tidlig seponering av studien forekom hos tre pasienter I D-gruppen og fire pasienter I D / H-gruppen. Seks av de syv seponeringene skjedde etter at pasientene hadde fått mindre enn fire måneders behandling og ble ansett som store avvik. Per-protokollpopulasjonen var derfor sammensatt av 57 pasienter I D-gruppen og 57 pasienter I D / H-gruppen.

3.2. Baseline Karakteristika hos Pasienter

Pasienter i per-protokoll-populasjonen hadde en gjennomsnittsalder på 44,4 år og en gjennomsnittlig kroppsmasseindeks (BMI) på 25,9 kg / m2, og 90,4% var kvinner (Tabell 1). Alvorlighetsgrad av kronisk venøs sykdom ble Vurdert C1-C3 i HENHOLD TIL ceap-klassifiseringen for 99,1% av pasientene. På 100 mm VAS ble gjennomsnittlig intensitet av venøse symptomer vurdert med et gjennomsnitt på 48,7 mm av pasienter. Demografiske og kliniske data var sammenlignbare ved baseline med unntak av intensiteten av venøse symptomer (47,1 mm PÅ VAS For D-gruppen og 50,3 mm For D / H-gruppen , Mann-Whitney test). Det var også en liten forskjell mellom gruppene for referansebenet: høyre ben for 40,4% av pasientene I D-gruppen og 57,9% av pasientene I D / H-gruppen ().

3.3. Effekt av Studielegemidler på Symptomer på Kronisk Venøs Sykdom

i per-protokollanalysen ble venøse symptomer forbedret fra baseline til endepunkt i begge studiegruppene: den observerte gjennomsnittlige endringen var -23,8 mm I D-gruppen og -23,9 mm I D / H-gruppen (Tabell 2). For å ta hensyn til BASELINE VAS ble det utført en kovariansanalyse med behandlingen som undersøkt effekt og baseline VAS som kovariat. Det var ingen interaksjon (). De estimatjusterte gjennomsnittlige endringene var -24,9 mm () I D-gruppen og -22,8 mm () I D/H-gruppen. Øvre grense for 90% konfidensintervall (KI) for den justerte differansen Mellom D-gruppen og D/H-gruppen var +1,0 mm. Da ikke-mindreverdighetsbundet var fastgjort til 20 mm, ble ikke-mindreverdighet () påvist ved 5% signifikansnivå. Dette resultatet betyr at det var 95% sjanser for AT VAS-forbedringen fra baseline med 600 mg ikke-mikronisert diosmin (D-gruppe) i verste fall var 1 mm lavere enn VAS-forbedringen fra baseline oppnådd med mikronisert diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg.

noninferiority ble bekreftet i itt analyse med den øvre grense bundet av 90% KI av den justerte forskjellen Mellom D-gruppen og D/H-gruppen som oppnådde +1,5 mm.

intensiteten av venøse symptomer (VAS) signifikant redusert ved måned 2 I D-gruppen sammenlignet Med D / H-gruppen for justerte midler (standard feil (SE)): 31,0 (1,2) vs. 35,7 (se)). 1.2) mm (), henholdsvis (figur 2). Ved måned 4 var venøse symptomer også mindre intense i D-gruppen sammenlignet med d/H-gruppen, men statistisk signifikans ble ikke oppnådd: 26,3 (1,2) vs. 29,7 (1,2) mm (). Ved måned 6 var de to gruppene sammenlignbare for venøse symptomer.

3.4. Evne til Å Svelge Studielegemidlet

vanskeligheten med å svelge tabletter av studielegemidlene ble vurdert ved BRUK AV VAS. Studiemedisinen var signifikant lettere å svelge i D-gruppen sammenlignet Med D / H-gruppen ved alle besøk (Figur 3). Således, ved måned 6, justerte midler (SE) AV VAS var 9,4 mm I D-gruppen og 54,7 mm I D / H-gruppen ().

3.5. Global Tilfredshet Av Etterforskere og Pasienter

den globale tilfredsheten til etterforskerne var sammenlignbar for de to studiemedisinene. Samlet sett ble tilfredshet vurdert som bra-veldig bra under studien av et stort flertall av etterforskere: 79,0% I D-gruppen og 76.8% I D / H-gruppen ved måned 6 ().den globale tilfredsheten til pasientene var bedre I D-gruppen sammenlignet Med D / H-gruppen ved måned 2: tilfredsheten ble vurdert som god-veldig god av 77,2% av pasientene I D-gruppen og 50,9% i D/H-gruppen (). For de andre besøkene ved måned 4 og 6 var pasientenes globale tilfredshet sammenlignbar i begge gruppene.

3.6. Sikkerhet

ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert. En alvorlig bivirkning (diare) ble rapportert i D-gruppen. Minst en bivirkning muligens eller sannsynligvis relatert til studielegemidler ble rapportert hos 21 (35).0%) pasienter I D-gruppen og 16 (26,7%) pasienter I d / H-gruppen. De hyppigste (>5%) bivirkningene relatert til behandling var kvalme (henholdsvis 13,3% og 20,0% i d-gruppen og D/H-gruppen), dyspepsi (henholdsvis 16,7% og 6,7%), diare (henholdsvis 8,3% og 5,0%), hodepine (henholdsvis 6,7% og 6,7%) og svimmelhet (6,7% og 3,3%, henholdsvis).

det var to pasienter I D-gruppen og en pasient I D / H-gruppen med minst en bivirkning som førte til seponering av behandlingen. Disse bivirkningene var palpitasjoner (), abdominale smerter (), diare () og dyspepsi () i D-gruppen og vertigo () og vektreduksjon () I d/H-gruppen (mer enn en bivirkning kunne rapporteres per pasient).

3.7. Median overholdelse av Behandling

itt/sikkerhetspopulasjonen var 98,4% (interkvartilt område, 96,8-100) ved hvert besøk. Bare to pasienter viste ved måned 2 (de ble ekskludert fra per-protokoll-populasjonen). Median global compliance var 98,9% i begge grupper for ITT-og per-protokollpopulasjoner.

4. Diskusjon

populasjonen som ble inkludert i studien var hovedsakelig kvinner (90,4%), og pasientene var relativt unge med en gjennomsnittsalder på 44,4 år og EN BMI på 25,9 kg / m2. I henhold Til inklusjonskriteriene ble pasientene Vurdert C0-C3 (CEAP-klassifisering) med god balanse mellom klassene, noe som betyr at de ikke hadde hudtrofiske lidelser og ingen sår. På EN 100 mm VAS evaluerte pasientene baseline symptomintensiteten ved 48,7 mm.

ved 6 måneder ble klinisk noninferiority av ikke-mikronisert diosmin 600 mg sammenlignet med mikronisert diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg vist. I løpet av 6 måneders oppfølging ble intensiteten av symptomene stadig redusert, OG VAS-verdiene ved måned 6 var omtrent halvparten av baseline-verdiene. I D-gruppen var gjennomsnittlig reduksjon av symptomer signifikant mer uttalt ved måned 2 enn I d / H-gruppen. Denne forskjellen var imidlertid ikke klinisk signifikant, og for de neste besøkene møtte gjennomsnittlig intensitet av symptomer gradvis gjennomsnittsverdien Av D / H-gruppen.

dette funnet er i samsvar med tidligere studier som sammenligner den terapeutiske effekten av daglige doser av ikke-mikronisert diosmin 600 mg versus mikronisert diosmin 900 mg og hesperidin 100 mg. Forbedringer I CVD-symptomer, selvvurdert av pasienter som brukte VAS, var generelt raske og signifikante sammenlignet med de i baseline i begge behandlingsgrupper etter behandling . Disse studiene var imidlertid utforskende i design; behandlingsvarigheten var generelt kortere (28 dager); antall tabletter (2 tabletter 500 mg MPFF) eller galeniske formuleringer var ofte forskjellige, noe som ikke var nok til en konklusjon om den relative effekten av begge diosminformuleringene.Den bedre evnen til å svelge studielegemidlet rapportert I D-gruppen sammenlignet Med d / H-gruppen er sannsynligvis relatert til den store størrelsen på tabletten mikronisert diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg som ikke skal brytes, åpnes eller tygges i henhold til produsenten. I daglig klinisk praksis er oppløsning av tabletten i et glass vann imidlertid mulig, men med risiko for underdosering. Drug aksept er en utfordring i langsiktig behandling av kroniske sykdommer som CVD . Enkelheten i å svelge en oral medisin er en viktig del av narkotikaacceptability, og enhver strategi som forbedrer akseptabiliteten forbedrer overholdelse av narkotikabehandling .

utprøverens globale tilfredshet var sammenlignbar i begge studiegruppene med høy grad under hele oppfølgingen. Det var likevel en trend for en lavere utprøvers globale tilfredshet ved måned 2 i D/H-gruppen sammenlignet Med D-gruppen; ved samme besøk var den globale tilfredsheten til pasienten signifikant lavere i d / H-gruppen (bra-veldig bra for 50,9% av pasientene mot 77,2% i D-gruppen; ). Denne lavere grad av tilfredshet ved første besøk etter behandlingsstart kan være relatert til lavere svelgbarhet rapportert I D / H-gruppen. En bemerker også at en signifikant lavere effekt ble rapportert i D/H-gruppen sammenlignet Med D-gruppen ved samme besøk. Det kan foreslås at en lavere compliance kan forklare en lavere effekt av studielegemidlet på grunn av lavere oral aksept. Dataene for behandlingsoverholdelse støtter imidlertid ikke denne hypotesen fordi overholdelse forblir høy gjennom hele studien, inkludert ved 2-måneders besøk. Til slutt kan vi ikke utelukke at sværheten å svelge hadde en negativ innvirkning på oppfatningen av symptomer. Faktisk er det en affektiv dimensjon av smerte, spesielt hos pasienter med kronisk smerte, som kan moduleres av et negativt eller positivt humør .

Sikkerheten var god og ingen alvorlige bivirkninger ble observert i begge gruppene, noe som er i samsvar med de kjente sikkerhetsprofilene for begge testede legemidler. De kjemiske strukturene til diosmin og hesperidin er svært like. Den forventede forskjellen i systemisk eksponering for diosmin mellom det mikroniserte diosminholdige produktet og det rene diosminholdige produktet førte ikke til noen forskjell når det gjaldt sikkerhet. Kun en alvorlig bivirkning (diare) ble rapportert i D-gruppen. I Henhold til Preparatomtalen for det rene, ikke-mikroniserte diosmin-undersøkte produktet (Flebodia®) er det rapportert om mulighet for mindre fordøyelsesproblemer som sjelden fører til at behandlingen stanses. Preparatomtalen for det mikroniserte diosmin pluss hesperidin undersøkte produktet (Daflon®) rapporterer også mindre fordøyelsesproblemer som vanlige bivirkninger. I den store franske studien Av Cazaubon et al. som inkluderte 1442 pasienter som fikk 600 mg ikke-mikronisert diosmin en gang daglig (drikkbar suspensjon eller tablett), hadde bare 22 pasienter bivirkninger med et forhold til studielegemidlet ikke utelukket (fordøyelsessykdommer); 6 pasienter (0,4%) avsluttet studien . Den høyere frekvensen av bivirkninger rapportert i vår studie kan være relatert til 6 måneders varighet av behandlingen (versus en måned i studien Av Cazaubon et al.).de sterke punktene i denne studien er hovedsakelig komparativ design, allokeringskjulthet, 6-måneders studievarighet, det store antallet pasienter og deres vurdering i sammenheng med en ikke-inferioritetsdesign. Faktisk er vurdering av ikke-inferioritet svært krevende når det gjelder pasientoppfølging og vedheft til protokoll. Bare seks av 120 pasienter hadde store protokollavvik, og per-protokoll-og itt-analyser var konkordante, og dermed sikre at konklusjonene var robuste. I tillegg var det primære endepunktet EN VAS som, som beskrevet i Cochrane-analysen Av Martinez-Zapata et al. , har blitt brukt i mange studier for å vurdere effekten av phlebotonics på CVD symptomer .

men selv om det er godt utført, har denne studien noen begrensninger. Det var blind for pasientene, men ikke for etterforskerne. Å utføre en dobbeltblind studie ville ha krevd to placebotabletter for hver pasient med samme størrelse og aspekt enn verum. I dette tilfellet ville hver pasient ha svelget to tabletter (inkludert en stor) og akseptabilitet kunne ikke vært sammenlignet. Bias relatert til fravær av dobbeltblinding var sannsynligvis begrenset siden det primære endepunktet ble vurdert av pasienter som ikke var klar over legemidlets navn. En annen begrensning av studien er fraværet av en placeboarm. Det kan være akseptabelt for en ikke-inferioritetsstudie når tidligere studier allerede har vist at referanseproduktet har en stor amplitudeeffekt sammenlignet med placebo. Med hensyn til flebotonikk er det anerkjent at placebo-effekten står for en betydelig del av deres effekt i CVD . Målet med denne studien var imidlertid ikke å fastslå den «spesifikke» effekten av et veletablert flebotonisk legemiddel, men å sammenligne to medisiner for deres samlede kliniske effekt og ved å ta hensyn til deres akseptabilitet.

5. Konklusjon

som konklusjon ble den kliniske ikke-inferioriteten av ikke-mikronisert diosmin 600 mg sammenlignet med mikronisert diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg vist med en aksept til fordel for ikke-mikronisert diosmin 600 mg. Studiens varighet (6 måneder) møtte den minimale behandlingsvarigheten som ble anbefalt i Brasil for det mikroniserte diosmin 900 mg pluss hesperidin 100 mg undersøkte produktet hos en populasjon av PASIENTER med CVD. Disse resultatene tyder på at en unik dose ren diosmin 600 mg og ikke mikronisert ikke er mindre effektiv enn en dose på 900 mg mikronisert diosmin som skal gjøre diosmin mye mer biotilgjengelig og effektiv. I tillegg var medisininntaket lettere for tabletten av diosmin 600 mg alene, noe som sannsynligvis kan forbedre behandlingsoverholdelse som er utfordrende I CVD som i andre kroniske tilstander. Ytterligere undersøkelser hos større pasientpopulasjoner kan være nødvendig for å bekrefte de foreliggende resultatene og for å avklare forholdet mellom den daglige dosen av diosmin, de absorberte mengdene av aktive diosminmetabolitter og pasientens oppfatning av kliniske utfall.

Datatilgjengelighet

Avledede data som støtter funnene i denne studien er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren (MG) på forespørsel.

Interessekonflikter

I. B. og F. V. er ansatt Av Laboratoire Innotech International. Alle andre forfattere erklærer at det ikke er noen interessekonflikt som kan oppfattes som å skade upartiskheten i den rapporterte forskningen.

Forfatterbidrag

I. B. og F. V. var involvert i studiedesign, beslutning om publisering og godkjenning av det endelige manuskriptet.

Takk

forfatterne vil gjerne takke Silvia Maciel, Aline Sitnoveter og Alessandra Santos for deres støtte. Studien ble finansiert Av Laboratoire Innotech International.