Innledning

Ketonlegemer, inkludert acetoacetat, 3-β-hydroksybutyrat og aceton, er normale metabolske produkter av nedbryting av fettsyrer i leveren. Normale ketonlegemer nivåer er <0,5 mM og nivåer>1,0 mM er definert som hyperketonemi, og nivå> 3.0 mM indikerer ketoacidose.1 visse fysiologiske forhold, som langvarig trening, feil diett under graviditet eller ketogen diett, resulterer i en mild eller moderat økning i ketonkroppsnivåene i kroppen. Økningen skyldes utilstrekkelig tilgjengelighet av glukose som fører til økt nedbrytning av fett i fettsyrer som kan oksyderes og dekomponeres i leveren for å danne ketonlegemer.

i noen patologiske forhold, når blodsukkeret er for høyt, blir barrieren for glukoseutnyttelse i perifert vev forverret, ketonlegemene oppnådd ved metabolisme av fett i leveren overskrider utnyttelseskapasiteten til perifert vev, noe som resulterer i høyt blodketonkroppsinnhold, noe som fører til ketose og ketonuri.2 Uten rettidig deteksjon og kontroll er det lett å utvikle seg til diabetisk ketoacidose (DKA), noe som resulterer i en rekke patofysiologiske fenomener, inkludert acidose, elektrolyttbalanseforstyrrelser, sirkulasjonsfeil, nyresvikt og dysfunksjon i sentralnervesystemet.Unormal glukosemetabolisme under graviditet refererer til tilstanden av hyperglykemi som oppstår under graviditet, inkludert svangerskapsdiabetes mellitus (unormal glukosemetabolisme som ikke når nivået av åpen diabetes under graviditet, GDM) og åpen diabetes i svangerskapet (blodglukosen når som helst under graviditeten oppfyller diabetesstandarden for ikke-gravide personer) og pregestasjonsdiabetes mellitus (diabetes diagnostisert før graviditet, PGDM, inkludert pregestasjonell type-1 diabetes og pregestasjonell type-2 diabetes).3 Studier har vist at gravide mennesker er mer sannsynlig å utvikle ketose enn ikke-gravide mennesker.4 Påvirket av flere risikofaktorer for graviditet og hyperglykemi, har personer med unormal glukosemetabolisme under graviditet større risiko for ketose. Denne artikkelen vurderer virkningen av ketose i alle slags unormal glukosemetabolisme på graviditetsutfall, synspunkter fra ulike retningslinjer for ketose i svangerskapsdiabetes, kliniske testmetoder for ketonlegemer og ulike meninger om testing av keton i svangerskapet.

Ketose I Unormal Glukosemetabolisme Under Graviditet

for å møte behovene til føtal vekst og utvikling, gjennomgår normale gravide en rekke endringer i glukosemetabolismen, inkludert økt insulinresistens i omgivende vev, økt glukoseutskillelse Og utnyttelse, økt leverglukoneogenese i tredje trimester av svangerskapet og akselerert lipolyse.1 blant dem, økt glukoseutnyttelse og utskillelse fører til en raskere reduksjon av gravide kvinners faste blodsukker, som er det fysiologiske grunnlaget for normale gravide kvinner for lett å utvikle sulteketose når de faster i lang tid. Paterson et al studert blod keton og urin keton verdier av 22 friske gravide kvinner og rapporterte at den gjennomsnittlige blod keton av gravide kvinner var mye høyere enn for ikke-gravide kvinner, noe som beviser at gravide kvinner er mer sannsynlig å utvikle ketose enn ikke-gravide kvinner.4

I 1993 foreslo Mw Carpenter i en gjennomgang av metabolske endringer i svangerskapsdiabetes at gravide kvinner med GDM var mer sannsynlig å utvikle ketose med samme vekt.5 Sara L Whites team sammenlignet metabolske profiler av 646 overvektige gravide kvinner, inkludert 198 gravide kvinner som utviklet GDM under graviditet, og fant at gravide kvinner med GDM hadde høyere ketonmetabolisme enn de uten GDM.6 dette som kanskje er relevant for funksjonen til pankreatiske β celler er svekket og kan ikke utskille tilstrekkelig insulin, svangerskapsforstyrret glukosetoleranse inkludert GDM forekommer.7 Insulinmangel kan føre til økt lipolyse og forstyrrelse av fettmetabolismen, noe som fører til økt plasmafri ketonlegemer, og resulterer lett i hyperketemi og ketonuri.8 for gravide pasienter med unormal glukosemetabolisme er ernæringsterapi den viktigste kliniske behandlingen. Feil diettinntak resulterer i overdreven restriksjoner på energiinntak og øker sannsynligheten for sulteketose. Risikoen for sulteketose øker ved oppkast forårsaket av tidlige graviditetsreaksjoner og livmorkompresjon i tredje trimester som fører til utilstrekkelig energiinntak.2 disse mekanismene indikerer at kvinner med unormal glukosemetabolisme under graviditet har større risiko for ketose enn normale gravide kvinner som bekreftet tidligere. Under forutsetning av lik vekt er gravide kvinner med GDM mer sannsynlig å utvikle ketose enn normale gravide kvinner. Studier har også vist at ketonkroppsinnholdet hos gravide kvinner med PGDM var høyere enn hos normale gravide kvinner, og gravide kvinner med normal ogtt hadde lavere nivåer av ketose enn gravide kvinner med bekreftet GDM mellom 25 og 37 uker med graviditet.9 Disse studiene viser at unormal glukosemetabolisme under graviditet kan påvirke forekomsten av ketose.

Mekanisme For Uønskede Utfall Forårsaket Av Ketonemi

Flere studier, inkludert dyreforsøk, har vist at høyketonmiljø kan forårsake uønskede utfall for både mor og foster, selv om mekanismen fortsatt er uklar.10,11 musembryoer eksponert for β-hydroksysmørsyre viste kunstig abnormiteter, inkludert utviklingsmessig bremsing og unormal lukking av nevralrøret, og tidligere embryoet, jo høyere eksponeringsdose og forekomst av deformitet.11 Dyremodeller eksponert for høye ketonnivåer under graviditet viste misdannelser av større hjerter, større totale embryonale volumer og nedsatt hjerneutvikling sammenlignet med kontroller med normale ketonlegemer.10 men tidlige studier har påpekt at det teratogene nivået av blodketonlegemer i dyremodeller er 20 til 40 ganger det for normale forhold, det kan være vanskelig å oppnå ved ketoacidose.12 imidlertid foreslo en gjennomgang i 2015 om ketoacidose under diabetisk graviditet at mulig skade på ketonlegemer til fosteret bør diskuteres i forbindelse med effekten av ketonlegemer på forskjellige organer av fosteret i ikke-ekstreme situasjoner og patomekanismene som ligger til grunn for disse effektene.13 eksisterende fysiologiske studier har vist at ketonkroppsnivåer er forbundet med embryonisk hjernestrukturutvikling,14 glukoseopptak av kardiomyocytter,15 tubulær cellevekst,16 og validerte markører i blodkar.17 det er for tiden ingen dyreforsøk som simulerer de negative effektene av hyperketonemi på mor og avkom i modeller av svangerskapsdysglykemi. I tilfelle av både unormal blodsukker og ketonlegemer under graviditet, hvilke aspekter av mors og avkom uønskede utfall er mer berørt fortjener å bli diskutert og studert.

Forholdet Mellom Unormale Ketonkroppsnivåer og Ulike Uønskede Graviditetsutfall

Ukontrollerte blodglukoseavvik under graviditet fører til en rekke uønskede graviditetsutfall. Studier har vist at dårlig blodsukkerkontroll I GDM er forbundet med makrosomi, neonatal hypoglykemi, neonatal gulsott og medfødte misdannelser av flere organer.18 samtidig anses tilstanden av hyperglykemi under graviditet også å være nært knyttet til en rekke komplikasjoner under fødsel og graden av keisersnitt. Det er imidlertid ikke mange studier på forholdet mellom ketose forårsaket av unormal blodsukker i svangerskapet og uønskede graviditetsutfall.

Ketonlegemer og Medfødte Misdannelser

Så tidlig som i 1989 hadde et dyreforsøk foreslått at β-hydroksysmørsyre hadde en synergistisk effekt med glukose, som påvirket embryovekst og induserte embryonale misdannelser.19 undersøkelsene om sammenhengen mellom ketonkroppsinnhold og føtale misdannelser utført av Qingxin et al og Xinyuan et al i henholdsvis 2016 og 2018 viste at jo høyere ketonkroppsinnhold, høyere risiko for medfødte misdannelser hos avkom.20,21 føtale misdannelser som er statistisk korrelert med ketonkroppsinnhold i de to studiene inkluderer leppe-og ganespalte, misdannelser i det kardiovaskulære systemet, misdannelser i nervesystemet (som anencefali og ryggmargsbrokk) og misdannelser i fordøyelsessystemet.

Ketonlegemer og Nedsatt Utvikling Av Sentralnervesystemet

under normale fysiologiske forhold spiller ketonlegemer en uunnværlig fysiologisk rolle i sentralnervesystemet, inkludert hjernen, men det er tegn på at eksponering for høyketonmiljøer under graviditet kan påvirke fosterets nevrale utvikling, og denne effekten eksisterer fortsatt etter levering. Rizzo et al spores post-fødsel forhold av 196 singleton avkom av gravide kvinner (95 av dem med pregestational diabetes mellitus, 101 med svangerskapsdiabetes mellitus), og brukte Bayley Skalaer Av Spedbarn Og Småbarn Utvikling Og Bruininks-Oseretsky Test Av Motoriske Ferdigheter for avkom i en alder av 2 og 6 til 9 år. Resultatene viste at gjennomsnittlig score for avkommet i to tester var omvendt proporsjonal med mors β-hydroksysmørsyre innhold under graviditet og fødsel.22 i en annen studie om nevropsykologisk utvikling av avkom av diabetiske mødre, rizzo et al samlet avkomets score På Neonatal Behavioral Assessment Scale og Stanford-Binet Intelligence Scale, sammenlignet dem med biokjemiske indikatorer på diabetiske mødre under graviditet, og fant at BARNS IQ var negativt korrelert med innholdet av gravide kvinner i andre trimester.23

Ketonlegemer og Makrosomi

Makrosomi er definert som en fødselsvekt større enn eller lik 4000g, og både hyperglykemi og hyperinsulinemi fører til økt fettlagring i fostrets kropp, noe som resulterer i en økning i føtalvekt for å produsere makrosomi.24 en retrospektiv studie inkludert 1981 tilfeller av gravide KVINNER MED GDM og tilhørende makrosomi analyserte risikofaktorene FOR GDM, ketonlegemer og lipoprotein med høy tetthet, triglyserider ble funnet å være signifikante indikatorer FOR GDM med makrosomi.25 den spesifikke fysiologiske mekanismen som ketonlegemer forårsaker makrosomi er foreløpig ikke kjent, kanskje relatert til det faktum at hyperglykemi predisponerer for ketose.

Ketonlegemer og Komplikasjoner under Fødsel

I 2018 overvåket Og registrerte Huang et al urin ketoner og leveringsresultater av 570 gravide KVINNER med GDM under fødsel og fant at mors ketonuri er ganske vanlig hos kvinner med GDM som ikke har født.26 ifølge det forskjellige urinketoninnholdet ble 570 personer delt inn i tre grupper: negativ, moderat ketonuri og ketose. Ved å sammenligne fødselskomplikasjoner mellom forskjellige urinketonnivåer, fant Huang SY et al at forekomsten AV FHR III, tredje grads fostervannforurensning og postpartumblødning økte med utviklingen av ketonuri. Samtidig tok de gravide kvinnene i ketosegruppen med den alvorligste ketonurien betydelig lengre tid å føde enn kvinnene i de to andre gruppene, og hadde en høyere grad av operativ vaginal levering. Forskere mener at den mulige årsaken er at metabolsk brensel hos gravide kvinner med ketonuri ikke er glukose, men lipider, og studier har vist at mangel på glukose under fødsel øker leveringstiden sammenlignet med gravide kvinner med tilstrekkelig glukose.27 økningen i frekvensen av operativ vaginal levering antas å være relatert til økningen i andre uønskede komplikasjoner under levering.

Overvåking og Behandling Av Ketonlegemer Hos Pasienter Med Unormal Glukosemetabolisme Under Graviditet

Metoder for Å Oppdage Ketonlegemer

metodene for å oppdage ketonlegemer inkluderer urinprøven og blodprøven for ketoner. Urintesten for ketoner er basert på prinsippet om natriumnitroprussidreaksjon som ofte brukes i poliklinisk avdeling. Siden natriumnitroprussid bare reagerer med acetoacetat og aceton, uttrykkes ikke innholdet av β-hydroksysmørsyre (som er den dominerende metabolismen i ketose). Men forholdet mellom acetoeddiksyre og β-hydroksysmørsyre i menneskekroppen er omtrent 1: 10, fordi mengden ketoner målt i urin ikke representerer den sanne plasmketonkonsentrasjonen. I mellomtiden påvirkes urinketonmåling av urinutgang og gjennomsnittet av konsentrasjonen i urinen holdt i blæren. Endelig kan urinavlesning fortsatt stige selv om acidosen forsvinner på grunn av oksidasjonen mellom blod β-hydroksybutyr og acetoacetat.28 Disse gjør urintesten for ketoner, som bruker acetoacetat og aceton i urinen som deteksjonsmaterialene, har en viss hysterese. Samtidig reflekterer konsentrasjonen av ketonlegemer i urinen innholdet i alle ketonlegemer akkumulert siden den siste urinering av menneskekroppen, og dermed blir urintesten for ketoner påvirket av pasientens urinutgang.29

blodketoner påvirkes ikke av legemidler eller nyrefunksjon, derfor kan prøver reserveres uten forsinkelse, noe som bidrar til rask sykdomsdiagnose, og dermed har blodprøven for ketoner gradvis blitt anerkjent i klinisk praksis.30 blodprøven for ketoner inkluderer den enzymatiske metoden for måling av β-hydroksysmørsyre i plasma eller serum med en helautomatisk biokjemisk analysator og den elektrokjemiske metoden for måling av β-hydroksysmørsyre i kapillærblod med blodketonmåler.2 Studier har vist at nivået av β-hydroksysmørsyre målt i kapillærene er signifikant korrelert med nivået av serumketoner, og perifert blodketonnivå målt i kapillærene kan betraktes som sanntidsnivåene av blodketoner i kroppen.31 «Expert Consensus on Blood Ketone Monitoring For Diabetes in China» anbefaler at kvinner med GDM bør overvåkes for blodketoner under diettbehandling, daglig blodsukkermåling og tidlig graviditet når tidlig graviditetsreaksjon er sterk.2

Keton bør overvåkes etter måltider. Fastende overvåking kan føre til falsk positiv. ACOG retningslinjer foreslår at gravide kvinner med prenatal diabetes bør overvåke ketoner når blodsukkeret når 200 mg / dL for å hindre DKA.32 Andre retningslinjer anbefaler for det meste at ketonlegemer overvåkes umiddelbart når det er mistanke om risiko for DKA.

Anbefalinger Av Ulike Retningslinjer For Overvåking Av Ketonlegemer under Graviditet

for tiden nevner retningslinjene for ulike diabetesforeninger over hele verden ketose i behandlingen av svangerskapsdiabetes, men fokusene er forskjellige (det spesifikke innholdet er vist i Tabell 1).32-35 blant dem fokuserer retningslinjene Fra American Diabetes Association, American College Of Obstetricians and Gynecologists og Joint British Diabetes Societies mer på forebygging av diabetisk acidose, Mens International Federation Of Obstetrics and Gynecology og Chinese Diabetes Society fokuserer mer på forholdet mellom diettkontrollen og forekomsten av sulteketose for å diskutere overvåking av ketonlegemer.

Table 1 The Different Focuses of Guidelines for Ketosis in Gestational Diabetes

Treatment of Ketone Bodies in Abnormal Glucose Metabolism

The methods of blood glucose control during pregnancy mainly include diet control, moderate exercise, and medication to reduce blood glucose levels. «Kinesiske retningslinjer for forebygging OG behandling AV t2dm-tilstand» foreslo at blodsukkerkontroll av PASIENTER med GDM bør unngå orale hypoglykemiske stoffer så mye som mulig, og insulinbehandling bør utføres når diettbehandlingen på blodsukkerkontroll ikke er effektiv. Gravide kvinner med unormal blodsukker har mer komplekse diettbehov enn normale gravide kvinner fordi de trenger å innta nok makroelementer og sporstoffer for fosterutvikling, samtidig som de begrenser postprandial blodsukkervekst. Blant næringsstoffene har karbohydratinntaket størst innvirkning på postprandial blodsukker, og glukose fra karbohydrater er også det viktigste energisubstratet for placenta og foster. Den nyeste litteraturen antyder at karbohydratinnholdet inntak av gravide kvinner med unormal blodsukker bør individualiseres av kliniske dietister, og det bør tas hensyn til typen karbohydrater, og stivelsesmatvarer med høyere kostfiber bør velges som hovedmat.36 Hvis diettopplæringen er ineffektiv og kvinner med unormal blodsukker i svangerskapet unnlater å følge eller justere diettplanen uten autorisasjon, kan de ha unormal blodsukker eller blodketoner forårsaket av feil diett. Noen forskere mener imidlertid at diettkontroll under graviditet, spesielt begrensning av karbohydratinntak, vil øke muligheten for ketose. Ifølge 2017 «International Diabetes Federation Diabetes Atlas», omtrent 16.2% av gravide kvinner over hele verden har karbohydratforstyrrelser under graviditeten, og 75% til 90% av dem er GDM-pasienter.37 en randomisert kontrollert studie med 436 overvektige gravide fant at nivåene av β-hydroksysmørsyre og fettsyrer hos gravide kvinner som hadde gjennomgått kostholdsintervensjon økte, det vil si redusert karbohydratinntak, ville føre til en økning i fettmetabolismen som kan produsere ketonlegemer.38 en studie i 2015 sammenlignet blodketonverdier og metabolismetilstander hos 180 kvinner med svangerskapsdiabetes, og fant at vekttapet hos gravide var korrelert med β-hydroksysmørsyre.27 Men Fra 2016 til 2018 delte Mijatovic et al tilfeldig 46 kvinner med svangerskapsdiabetes til lavkarbohydratgruppen og rutinemessig omsorgsgruppe, og fant at det ikke var noen signifikante forskjeller i blodketonverdiene og graviditetsutfallene mellom de to gruppene av gravide kvinner.39 derfor, om kostholdskontroll for gravide kvinner med GDM vil føre til forekomst av ketose, gjenstår å bli studert videre.

når økningen i ketonlegemer skyldes høyt blodsukker, bør legemidler brukes til å redusere blodsukkernivået rasjonelt. I Kina er det første stoffet for unormal blodsukker under graviditeten insulin. Metformin er tilgjengelig, men anbefales ikke. Observasjon av utnyttelse og fjerning av ketonlegemer gjennom tracerteknologi fant at insulin effektivt kan redusere innholdet av ketonlegemer i tre aspekter: inhiberer lipolyse, hemmer produksjonen av ketonlegemer i leveren, og akselererer bruken av ketoner ved omgivende vev.40 det er ikke noe klart bevis på effekten av metformin på innholdet av ketonlegemer i kroppen under betingelse av unormal blodsukker.

når gravide kvinner med unormal blodsukker er funnet å ha forhøyede ketonlegemer, bør ketonsymptomene hos gravide lindres først for å unngå utvikling av ketoacidose. Etter å ha kontrollert blodketonlegemet til det normale området, bør årsakene til ketonkroppshøyde aktivt søkes etter og avhendes separat i henhold til årsakene. Hvis det er sult ketose relatert til kostholdskontroll, bør gravide vurderes for daglig inntak av næringsstoffer, justere diettprogrammet og utføre helseopplæring relatert til kostholdskontroll for gravide kvinner. Hvis ketonkroppshøyde skyldes hyperglykemi, må du justere dagens hypoglykemiske regime og overvåke fastende og postprandial blodsukker hos gravide kvinner til blodsukkernivået hos gravide kvinner er kontrollert innenfor normalområdet.

Konklusjon

med forbedring av levestandarden har forekomsten AV GDM økt de siste årene, og de negative effektene av høy glukose i svangerskapet på gravide og foster har også betalt mer og mer oppmerksomhet. En rekke kliniske studier har vist at høye ketonlegemer hos kvinner med GDM er forbundet med ulike uønskede graviditetsutfall. Derfor bør klinikere være ekstra oppmerksom på pasientens ketonkroppsnivå når de utfører regelmessige kontroller på kvinner med svangerskapsdiabetes, og gi helseutdanning til gravide om farene ved forhøyede ketonlegemer. Mild forbigående ketose vil ikke forårsake stor skade for gravide kvinner under rettidig behandling, mens ketoacidose kan true helsen og livet til gravide kvinner. Effektene av moderat til alvorlig ketose som ikke har nådd ketoacidose og langvarig mild ketose på gravide kvinner og foster må imidlertid studeres videre.