Enkeltgen Predisposisjoner Av Moderat Penetrans

etter identifisering AV BRCA1 og BRCA2 fokuserte forskerne sin innsats på andre kandidatgener som fungerer innenfor samme DNA-skaderespons og reparasjonsveier involvert i å signalisere tilstedeværelsen AV OG koordinere responsen PÅ DNA–dobbelttrådbrudd (DSBs), inkludert ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1 og RAD51C. dette førte til OPPDAGELSEN av et sekund, Mer Vanlig (Maf: 0.005-0.01) gruppe av genetiske varianter som gir moderat økt brystkreftrisiko. Disse brystkreftens følsomhetsvarianter er vanligvis plassert innenfor proteinkodingsområdet av genet (exon) og er enten missense mutasjoner som endrer kodingssekvensen eller avkortende mutasjoner som for tidlig stopper proteinmeldingen. EN nøkkelspiller, ATM, spiller en sentral rolle i gjenkjenning og reparasjon av Dsb-er forårsaket av ioniserende stråling eller ANDRE DNA-skadelige stoffer, aktivering av flere signalkaskader som påkaller cellesyklusarrest DNA-reparasjon og apoptose (programmert celledød). Homozygositet av trunkerende mutasjoner i ATM-genet er ansvarlig for den sjeldne, recessive, nevrologiske lidelsen Ataksi-Telangiektasi (A-T) forbundet med alvorlig strålingsfølsomhet og overdreven risiko for tidlig oppstart av kreft. Familiestudier har vist at å bære en kopi av disse mutasjonene omtrent dobler brystkreftrisiko.39 i Tillegg har missense mutasjoner I ATM vært assosiert med økt brystkreftrisiko i A-T40 og brystkreftfamilier.41

Et annet kandidatgen involvert i reparasjon og respons PÅ DNA-skade er CHEK2, et nedstrøms mål FOR ATM involvert i å signalisere en forsinkelse i cellesyklusprogresjon for Å tillate DNA-reparasjon eller apoptose, som svar PÅ DNA-skade. En avkortende mutasjon CHEK2*1100DELC er involvert i familiær brystkreft, 42, 43 i andre primære kontralaterale brystkreft, 44-46 og svakt i strålingsassosiert brystkreft.47 i en samlet analyse av 10.860 brystkrefttilfeller og 9.065 kontroller som ikke var valgt for familiehistorie, var denne mutasjonen assosiert med en mer enn to ganger høyere risiko for brystkreft (odds ratio på 2,3, 95% KI 1,7, 3,2).48 ET annet gen, RAD51C, spiller en rolle tidlig i homolog rekombinasjonsreparasjon Av Dsb og er integrert FOR CHEK2-mediert cellesyklusarrest som respons på DNA-skade.49 spesielt har en missense-mutasjon, G264S, I RAD51C vært assosiert med brystkreft og eggstokkreft (oddsratio 3,4, 95% KI 1,5, 7,8).50

En annen tilnærming for å identifisere kandidatbrystkreftens følsomhetsgener har vært å fokusere på genetiske varianter som koder for proteiner som interagerer MED BRCA1-og BRCA2-mediert DNA-reparasjon. SLIKE studier identifiserte PALB2 og BRIP151–53 som for eksempel inneholder varianter som bidrar betydelig til arvelig brystkreft med omtrent en 2 ganger økt risiko for brystkreft, 54-56 og muligens høyere for noen mutasjoner I PALB2.57,58

Innen ett gen har ikke alle mutasjoner samme innvirkning på brystkreftrisiko. I noen tilfeller er trunkerende mutasjoner forbundet med brystkreftrisiko (F. eks. BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2); imidlertid har uvanlige missense-varianter også vært involvert (F.eks. ATM).41 I 1999, Gatti et al.59 foreslo at noen uvanlige missense-varianter virker på en dominerende, negativ måte som forstyrrer villtype-proteinet i heterozygoter. ET eksempel er den ekstremt sjeldne ATM c.7271T> G Som har vist seg å være assosiert med en over 12 ganger økning i brystkreftrisiko i visse høyrisikofamilier.41,60 Studier har også indikert at virkningen av noen varianter bare ses i sammenheng med en bestemt eksponering. For eksempel, Bernstein et al.61 fant at kvinner med uvanlige atm-missense-varianter som gjennomgikk strålebehandling for brystkreft, hadde økt risiko for å utvikle kontralateral brystkreft, sammenlignet med ueksponerte kvinner med samme variant (relativ risiko for 5,8, 95% KI 1,8, 19,0).Å Oppsummere effekten av varianter i disse genene på brystkreftrisiko er komplisert fordi studier for å estimere prevalens og effekt har blitt utført i heterogene populasjoner. I et forsøk på å karakterisere ikke-BRCA1 – og ikke-BRCA2-assosiert familiær brystkreftrisiko, utføres mange studier i høyrisikofamilier med kjente genetiske defekter I DNA-reparasjon, eller høyrisikofamilier som har screenet negativt for mutasjoner I BRCA1 og BRCA2. Som et resultat er det ofte uklart om en lignende effekt på risiko vil bli observert hos en ikke-valgt kvinnepopulasjon.

videre er de analytiske utfordringene knyttet til varianter av ukjent funksjon signifikante. En rekke metoder har blitt brukt til å kombinere varianter båret av en person-ved hjelp av en telling av alle varianter, gruppering basert på delt biologisk funksjon, ta en vei – basert tilnærming (f.eks dsb reparasjon), og/eller kombinere varianter basert på mønstre av linkage ulikevekt (LD) (haplotype analyse). Bruken av funksjonelle studier kombinert med bioinformatiske verktøy kan bidra til å score den potensielle effekten av en gitt variant på proteinfunksjonen, klassifisere den som nøytral eller skadelig.62 Forståelse av den biologiske virkningen av varianter og funksjonen til de relaterte gener vil bidra til å identifisere den tilhørende patologiske fenotypen og forbedre evnen til å forutsi dens innvirkning på brystkreftrisiko.

Varianter I CHEK2, ATM, BRIP1 OG PALB2 står for omtrent 2,3% av familiær aggregering av brystkreft.55 andre kandidatbrystkreftsensitivitetsgener har blitt foreslått og kan utgjøre en ekstra, liten andel familiær risiko, inkludert de som koder for proteiner som danner mre11-RAD50-NBS1-komplekset, en kritisk komponent i signalering AV DNA-skaderespons og rekruttering av MINIBANK.63-65 denne gruppen av brystkreftsensitivitetsvarianter har blitt relativt undervurdert på grunn av den store prøvestørrelsen som trengs for å identifisere dem, med moderate effekter på risiko. Med nylige forbedringer i finkartleggingsteknologier og den økende overkommeligheten til sekvenseringsteknologi som er egnet til store studier, er det sannsynlig at mer moderate penetransvarianter, utover de i disse kandidatbanene, vil bli oppdaget i nær fremtid.