det unike med karboplatin som kjemoterapi narkotika er i det faktum at den systemiske legemiddeleksponering produsert av en hvilken som helst dose i en pasient kan være rimelig estimert på grunnlag av hans eller hennes nyrefunksjon. Calverts formel (1) for å levere en beregnet dose i form av målkarboplatinområde under tidskonsentrasjonskurven (AUC) og en målt eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) har blitt mye brukt.Her beskriver vi avledningen Av Calverts formel og peker på noen begrensninger i utviklingen, inkludert brudd på en underliggende antagelse om lineær regresjonsteori. Vi diskuterer også den relaterte publiserte litteraturen og anbefaler å praktisere forsiktighet ved bruk for høydoseinnstilling.

Calvert et al. (1) avledet doseringsformelen i tre trinn. Analyse på stadium I involverte et retrospektivt blikk på data fra farmakokinetiske studier og ga en foreløpig doseringsrelasjon som

hvor yi og xi er verdiene av de avhengige og uavhengige variablene henholdsvis for ith-pasienten, a og b er henholdsvis skjærings-og hellingsparametrene, og ϵ er den tilfeldige feilen etter en normal fordeling med gjennomsnittlig null og konstant varians σ2 (2). Feil vilkår for noen to fag er ikke korrelert. Basert på et utvalg av størrelse n, kan estimater av a og b oppnås ved bruk av teorien om minste kvadrater, og den monterte ligningen kan brukes til å forutsi gjennomsnittlig respons av y for en ny verdi av x = xnew. Punktestimatoren for den forutsagte y er

og er forbundet med en varians på

hvor x er gjennomsnittet av xi ‘ s. I studien Av Calvert et al. (1),

dosen og AUC for hver pasient var varierende i trinn I; derfor er den sammensatte variabelen yi en tilfeldig variabel. Men når modellen er anvendt for dosering, det er brukt som

– >

slik at den avhengige tilfeldig variabel er dosei og ikke

. I denne sammenheng Er AUCi ikke en del av den avhengige tilfeldige variabelen, men er en uavhengig tilfeldig variabel. Som et resultat endres variansen i den tilfeldige feilperioden Til AUCi2 × σ 2 i stedet for σ 2 som bryter forutsetningen om konstant varians. Variabiliteten av den forventede y som gitt i ligning 7 med σ erstattet Av AUCi2 × σ2 vil øke etter hvert som høyere auc er målrettet. Med andre ord forventes virkningen av dette bruddet å være mer alvorlig for høyere VERDIER AV AUC.

VI gjennomførte ET MEDLINE® søk med nøkkelord av «Calvert’ S Formula», i et forsøk på å undersøke omfanget av søknaden. Førtifem studier ble funnet mellom 1989 og 1999. Flertallet (31 av 45) involverte en fast dose for karboplatin. De fleste forsøkene involverte mål Auc mellom 4 og 7,5, med bare fem studier (3-7) som foreslo Auc over 7.5 (faste Auc-Er på 9, 11, 12 og 16 mg / mL per minutt). Dessverre sammenlignet bare 22% (10 av 45 studier) mål AUC og målt AUC (6-15). De fleste av disse 10 studiene (åtte av 10) har indikert en 10% -20% underprediksjon. Mens modifikasjoner AV gfr-måling er foreslått, er det ikke funnet noe alternativ eller oppdatert doseringsformel.

basert på en retrospektiv analyse i en tidligere studie (16) er det foreslått at samme doseringsformel også bør være av verdi i studier av høydose karboplatin. Denne analysen brukte data fra åtte pasienter som ble behandlet med 800-1600 mg/m2 karboplatin og indikerte At Auc-ene som ble spådd ved doseringsformelen, holdt seg innenfor 20% av den observerte AUC, med 28 mg/mL per minutt som den høyeste AUC som ble oppnådd. Vår erfaring hadde vært problematisk med prediksjon (17). I vår fase I-studie ble karboplatindosen eskalert ved Bruk Av Auc 12, 15, 18, 21, 24, 28, og 32 mg / mL per minutt. Alle pasientene hadde tidligere kjemoterapi. GFR ble målt Ved tc-DTPA (dvs. dietylentriamin penta-eddiksyre) – metoden og varierte fra 44.6 til 223 mL/minutt, med bare to pasienter som faller mye utenfor gfr-området i Studien Av Calvert et al. (1). Dataene som presenteres I Fig. 1 gi bevis på store uoverensstemmelser mellom mål Og målte Auc-Er. Denne situasjonen gjenspeiles i en lav korrelasjon av r = .27 (r = .37 uten den ytre observasjon). Mulige årsaker til lavere målt AUC inkluderer feil under prøvetaking, analyseanalyse, gfr-bestemmelse og AUC-beregning. Andre faktorer som kan ha resultert i lavere auc for karboplatin inkluderer økt volum intravenøs væske administrert og metning av renal reabsorpsjonsmekanisme (21-23). Men siden avviket forverres med høyere mål Auc, metning av nyreabsorpsjon og vårt statistiske argument synes å være de to primære problemene som kan utgjøre dette fenomenet.

i denne korte kommunikasjonen trekker vi oppmerksomhet på at lineær regresjon er lett å passe, men vi foreslår at noen forsiktighet bør praktiseres i bruk for prediksjon. For det første er det viktig å huske at gyldigheten av regresjonsapplikasjonen avhenger av om studiepopulasjonen og de målte utfallene virkelig er sammenlignbare med de som ble brukt i studien som den opprinnelige regresjonsanalysen var basert på. Pasientkarakteristika (som eksponering for tidligere behandling og alder) og datainnsamling (som blodprøveintervaller og metoder for måling AV AUC og beregning AV GFR) må derfor være i samsvar for å sikre korrektheten av den grunnleggende begrunnelsen at enhver dose karboplatin administrert til en pasient kan estimeres med hensyn til hans eller hennes nyrefunksjon med en spesifikk regresjonsligning. En annen forsiktighet omhandler slutning knyttet til nivåene av den uavhengige variabelen som faller utenfor rekkevidden av opprinnelige observasjoner. Hvis den observerte GFR av en pasient skulle falle langt utover rekkevidden av De som ble observert I Studien Av Calvert et al. (1), man kan ikke være sikker på nøyaktigheten av pasientens dosering basert på denne formuleringen.Annet enn de ovennevnte forsiktighetene relatert til vanlig lineær regresjonsteori, innebærer det viktigste avviket formuleringen av en modell for en bestemt respons (dose/AUC ved GFR) og deretter bruke den annerledes i prediksjon (dose ved AUC og GFR). Denne tilnærmingen tilfredsstiller ikke de underliggende forutsetningene til en lineær modell og kan i stor grad påvirke prediksjonen. For å unngå denne situasjonen kan EN NY MODELL utformes MED AUC som en uavhengig variabel:

der ϵ ‘ i er en tilfeldig feilbegrep med gjennomsnittlig null og varians σ2. Denne modellen vil ha konstant feilvarians for ALLE NIVÅER AV AUC. Data fra en ny klinisk studie med pasienter dosert av kroppsoverflate vil være nødvendig for denne modelleringen. Flere studier av kvantifisering av nyreabsorpsjon er også nødvendige.begrensningene i utviklingen av den statistiske modellen, sammen med den ugunstige opplevelsen (17) for høy AUC, ber oss om å anbefale at fremtidige etterforskere er forsiktige med Å bruke Calverts doseringsformel, spesielt for høye MÅLNIVÅER AV AUC.

Vi takker Ms Melissa Fazzari for hennes hjelp i datautvinning / kvalitetskontroll og mange diskusjoner om emnet.