Kinasehemmere er nå en av de viktigste kategoriene av kjemoterapi medisin. Over 45 kinasehemmere er godkjent I USA for kreftbehandling med mer under utvikling. Av de 69 nye legemidlene godkjent AV FDA for kreft fra 2015 til 2020, var 23 kinasehemmere. Dette er et av de mest aktive områdene innen medisinsk kjemiforskning.

Protein enzymer er kjeder av aminosyrer, OG NÅR en fosforylgruppe, PO32−, er kovalent festet til EN av aminosyrene, endrer den den tredimensjonale konfigurasjonen og funksjonen til proteinet. Proteiner blir stadig fosforylert og defosforylert i levende celler. Apoptose, proliferasjon og differensiering påvirkes alle av fosforylering, Kinaser er en klasse av enzym som fremmer fosforylering. Når disse kinasene går galt, kan normal cellulær funksjon gå galt. Kinase deregulering kan bidra til vekst av kreft.

Legemidler gitt for å stoppe kinaser kan redusere spredning av ondartede celler og angiogenese (vekst av blodkar). Det er mange kinaser (538 i menneskekroppen) og mange kinaseinhibitorforbindelser har blitt funnet. Noen av disse har vist seg å være nyttige i kreftbehandling.

De fleste kinasehemmere virker på tyrosinkinaser. Disse enzymene fremmer overføring av en gammafosfatgruppe fra ATP til en tyrosinrest på et protein. Denne kjemiske reaksjonen fungerer som en signaltransduksjonsmekanisme. Andre kinaser arbeider med serin eller treoninrester. Som tyrosin er serin og treonin aminosyre byggesteiner for protein. Som onkologiske legemidler ble kinasehemmere skapt ut av moderne genetikk-forståelsen AV DNA, cellesyklusen og molekylære signalveier – og representerer dermed en endring fra generelle til molekylære metoder for kreftbehandling. Dette muliggjør målrettet behandling av spesifikke kreftformer, noe som reduserer risikoen for skade på friske celler og øker behandlingssuksessen.En artikkel publisert I Tidsskriftet Molecular Cancer i 2018 hevdet at over 10.000 patenter hadde blitt arkivert i USA for kinasehemmere siden 2001. Forskere ser muligheten for kinaseinhibering for andre sykdommer, inkludert hypertensjon og Parkinsons sykdom, men her fokuserer vi på kreftmedisiner.

Tyrosinkinasehemmere

Tyrosinkinasehemmere (TKIs) er en klasse av kjemoterapi medisiner som hemmer eller blokkerer ett eller flere av enzymet tyrosinkinaser. Cellemembranreseptorer er hva forskere kaller molekylære strukturer som sender og mottar signaler fra miljøet. Noen av reseptorene er enzymer og katalyserer biokjemiske reaksjoner.

Reseptor Tyrosinkinaser (RTKs) er en familie av tyrosinproteinkinaser. RTKs spenner over cellemembranen med en intracellulær (intern) og ekstracellulær (ekstern) del. Den intracellulære delen fjerner en fosfatgruppe, en prosess som kalles defosforylering, FRA koenzym messenger ATP. Den ekstracellulære delen har steder som signal sender proteiner og hormoner kan binde. Mange av disse signalbindemidler er vekstfaktorer.

Vekstfaktorer er involvert i initialisering og regulering av cellesykluser. Typen av vekstfaktor bestemmer dens effekter på cellen. Det er tre primære vekstfaktorer som relaterer seg til tyrosinkinase. Reseptorene til disse vekstfaktorene er medlemmer AV RTK-familien. Epidermale vekstfaktorer (EGF) bidrar til å regulere cellevekst og differensiering. Blodplateavledede vekstfaktorer (PDGF) regulerer cellevekst og utvikling. Vaskulære endoteliale vekstfaktorer (VEGFR) er involvert i dannelsen av blodkar.

vekstfaktorene og kinasene virker sammen som om de er festet til en» på/av » – bryter. Fjerning av en fosfatgruppe endrer formen og handlingene til proteinet. Dette i hovedsak «slår på» den cellulære handlingen (eller handlinger). Når den cellulære handlingen(e) er fullført, fjernes fosfatgruppen og at proteinet er » slått av.»Denne» på/av » – prosessen kan bli forstyrret, ofte av en mutert kinase, og handlinger kan bli uregulert. En uregulert RTK bundet TIL EGF kan for eksempel føre til ukontrollert vekst og deling i cellen. Den raske celleveksten kan da føre til kreft. Mutasjoner Av RTKs fører ofte til onkogener, som er gener som bidrar til å gjøre en sunn celle til en kreftcelle.

Tyrosinkinasehemmere behandler kreft ved å korrigere denne dereguleringen. Imatinib blokkerer for eksempel en kinasereceptor fra binding TIL ATP, og forhindrer fosforyleringen som vil være til nytte for kreftcellen og fremme celledeling. Gefitinib hemmer EGFRs, hindrer at signalet blir sittende fast «på» og skaper ukontrollert spredning.

Over 30 TKI-medisiner, inkludert imatinib og gefitinib, har blitt godkjent Av Food And Drug Administration for bruk hos mennesker. En TKI, Toceranib (Palladia), ble godkjent for behandling av kreft hos hunder. De menneskelige medisinene kan hemme en eller flere tyrosinkinaser. Erlotinib (Tarceva), som Gefitinib, hemmer EGFR. Lapatinib (Tykerb) er EN dobbel hemmer AV EGFR og en underklasse Kalt Human EGFR type 2. EGFR er ikke den eneste vekstfaktoren målrettet. Sunitinib (Sutent) er multi-målrettet, hemmer PDGFR OG VEGF.

andre tyrosinkinasehemmere er mer spesialiserte. Sorafenib (Nexavar) retter seg mot en kompleks vei som vil føre til en kinase-signalkaskade. Nilotinib (Tasinga) hemmer fusjonsproteinet bcr-abl og foreskrives vanligvis når en pasient har vist resistens mot imatinib.Flere Tkier er for tiden i utvikling, selv om prosessen er langsom og flere stoffer blir forlatt i kliniske faser enn å bli godkjent.

alk-hemmere

ALK står for anaplastisk lymfomkinase. Den første alk-inhibitoren, krizotinib, regnes nå som den første generasjonen av legemidler i denne klassen. Krizotinib arbeider på ALK og OGSÅ på veiene ROS1 og MET. I tidlige tester fant forskerne at dette legemidlet hemmet ALK-banen, og at denne banen kan være et godt mål for anti-kreft medisiner. Noen (ikke alle) pasienter med ikke-småcellet lungekreft har en mutasjon I alk-genet.

den andre generasjonen av alk-hemmere inkluderer ceritinib, alektinib og brigatinib. Andre stoffer er i utvikling, og lorlatinib ble gitt foreldreløs narkotikastatus AV FDA, stoffene virker på celler som har «kromosomale omarrangementer» AV ALK.

dette er en form for personlig terapi. Legen kan bestille en test av biopsi vev fjernet fra kreft. Hvis det indikerer at maligne celler har alk-mutasjonen (sies Å VÆRE ALK-positiv), antas disse inhibitorene å være en god potensiell form for behandling.

BTK-Hemmere

Bruton ‘ s tyrosinkinase (BTK) er kritisk i utviklingen av visse blodceller (mastceller og B-celler). Tre legemidler som hemmer dette proteinet har blitt godkjent for kreftbehandling:

Acalabrutinib

Zanubrutinib

FLT3-hemmere

Katter kan få en kreft som kalles Feline McDonough Sarkom, og det var når man studerte dette at forskere identifiserte et onkogen – som også forekommer hos mennesker-som er forbundet med dysregulering av en type reseptortyrosinkinase. Denne fms-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3) spiller en nøkkelrolle i etableringen av nye blodceller og er derfor av interesse for forskere som ser på leukemi. Forbindelser kalt FLT3 inhbitors har blitt utviklet. Som andre tyrosinkinasehemmere fester de seg til ATP-bindingsstedet for kinasen og forhindrer fosforylisering av proteinet.

Bare to FLT3-hemmere er på markedet. Midostaurin er godkjent for akutt myelogen leukemi, men etiketten sier AT AML skal VÆRE FLT3-positiv. Med andre ord bør en analyse av de ondartede blodcellene vise en mutasjon AV flt3-genet. Men det er fortsatt et stort antall potensielle pasienter fordi 30 prosent AV aml-tilfellene tester positivt for denne mutasjonen. Gilteritinib ble godkjent i 2018, også for leukemi.Flt-inhibitoren Quizartinib ble utpekt for gjennombruddsstatus AV FDA i August 2017, basert på noen gode resultater. Dette er et positivt tegn på endelig godkjenning av stoffet en dag. Crenolanib er en annen ANDRE generasjons FLT3-hemmer under undersøkelse. Det er håpet at disse nye stoffene vil være mindre giftige enn den første generasjonen av stoffklassen.

Sorafenib viser også noen hemming AV FLT3 selv om Vi ikke er inkludert i denne klassen i forbindelse med dette nettstedet.

Jak-Hemmere

Janus Kinaser er en form for tyrosinkinase. Når oppdaget de fikk navnet JAK FOR «bare en annen kinase», men disse ble senere omdøpt Til Den Romerske guden Janus. Flere legemidler har blitt utviklet for å blokkere JAK; Bare En, Ruxolitinib, brukes til kreftpasienter <

Serin-og treoninkinasehemmere

Serin-og treoninkinaser målretter serin-og treoninrester på DNA, og det finnes også medisiner som hemmer disse enzymene. Noen mål som medisinske kjemikere gå etter inkluderer KART kinaser, erk, stress-aktivert JNK, og p38 kinaser. En interessant underklasse er aurora kinaser som er viktige i cellegjengivelse (de er sentrale for mitose og meiose. Aurora kinaser er overuttrykt i noen former for kreft, spesielt leukemi, og flere dusin legemidler i utvikling målrette dem.

braf-hemmere

BRAF ER et gen som koder for opprettelse av noen vekstfaktorenzymer-enzymene er en del av systemet som forteller celler hvordan de skal skille seg, hvor de skal gå og når de skal dø. Hvis braf-genet muterer, kan det føre til kreft. (BRAF er en «onkogen». Forskere anslår at 5 til 10 prosent av humane kreftformer involverer et mutert braf-gen. BRAF-mutasjoner ser ut til å være tilstede i halvparten av melanom og papillær skjoldbruskkreft, 3 prosent av lungeadenokarsinomer og 10 prosent av kolorektal kreft. De forekommer også i leukemi og hjernekreft. BRAF er en del av mitogenaktivert bane (MAP)-gruppen av kinaser.

Legemidler klassifisert SOM braf-hemmere – eller B-Raf-hemmere-påvirker enzymer laget av det muterte braf-genet. Analyse av biopsi vev kan fortelle om en sak har denne mutasjonen. I så fall er kreft en kandidat for braf-hemmerbehandling. Pasienter som får BRAF-hemmere får vanligvis OGSÅ EN mek-hemmer.

Vemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib – betraktet som BÅDE EN braf-hemmer og en tyrosinkinasehemmer

Syklinavhengige kinasehemmere

Syklinavhengige kinaser er en annen type proteiner involvert i cellesyklusen. Det er 21 enzymer i denne klassen, OG de heter sekvensielt – CDK-1, CDK-2, etc.

Forbindelser som hemmer disse enzymene er under utredning for bruk som kreftbehandlinger. NOEN medisiner er spesifikke for å målrette visse enzymer, FOR EKSEMPEL CDK-4-hemmer, mens ANDRE anses som multi-CDK-hemmere.

NÅR en celle begynner å reprodusere, ER DET CDK4 OG CDK6 som er en del av den biokjemiske kaskaden som starter denne syklusen. Cdk er også involvert i overgangen Fra g1 til m fase (CDK-2) Og G2 til s fase.(CDK-1).

Forskere har utviklet over 30 CDK-hemmere; dette er et av de heteste områdene innen medisinsk kjemi. De blir undersøkt for behandling av kreft og andre sykdommer, inkludert Cushings Sykdom og cystisk fibrose. Tre har BLITT godkjent AV FDA for kreftbehandling.

Abemaciclib (Verzenio) hemmer CDK-4 og CDK-6

Palbociclib (Ibrance) hemmer CDK-4 og CDK-6

Ribociclib (Kisqali) hemmer CDK-4 og CDK-6

Seliciclib ble testet for kreftbehandling, men at linjen av forskning avsluttet.

Andre Kinasehemmere

MEK-hemmere

En klasse enzymer er den merkelig navngitte mitogenaktiverte proteinkinasekinasen (dobbel bruk av» kinase » er ikke en feil, disse refereres TIL SOM MAP2K, mek, MAPKK.) Disse katalyserer fosforylering av mitogenaktivert proteinkinase (MAPK). MAPK-banen er en kjede av reaksjoner som overfører signaler fra overflaten av cellen til kjernen, og er viktig for hvordan kroppen bestemmer hvilke proteiner som skal gjøres og når celler skal dele seg. MAPK-banen er «dysregulert» i anslagsvis 50 prosent av humane kreftformer. Forskere har utviklet stoffer for å hemme disse enzymene, og dermed å bremse multiplikasjonen av ondartede celler.

Cobimetinib

Trametinib

Tropomyosinkinasehemmere

BARE en tropomyosinkinasehemmer har blitt godkjent AV FDA: Larotrectinib. Mutasjoner i genene for denne kinasen er oftere funnet i relativt sjeldne kreftformer, men ett estimat er at 5000 diagnostiserte tilfeller i året havn tropomyosin receptor kinase fusjoner.

Fordeling Av Typer Kinasehemmere

Fordeler Med Kinasehemmere

Forskere er interessert i kinasehemmere fordi de mer presist går etter kreftceller enn eldre kjemoterapi metoder. Alle kjemoterapi medisiner søker å stoppe celledeling og vekst. En iboende svakhet i kreftceller er at en svikt i mekanismer for å reparere skadet ELLER endret DNA effektivt.Destruksjon av friske celler er et av hovedproblemene med tradisjonelle kjemobehandlinger. Kinasehemmere er imidlertid målrettede og virker på veier som har gått galt i den spesifikke kreften. Denne spesifisiteten resulterer i færre bivirkninger og mindre tid på sykehuset for pasienten. I mange tilfeller er det mulig å screene tumorbiopsier for å se om en bestemt pasients kreft har en mutasjon som kan målrettes av stoffet.I Dag brukes kinasehemmere ofte som en del av et kombinert kjemoterapiregime, men observatører håper at klinikere etter hvert vil kunne bruke kinasehemmere uten konvensjonelle kjemoterapimedisiner. Fordi ondartede celler vokser raskt og bruker en god mengde energi, så forskerne på om intermittent fasting av pasienten kunne kontrollere kreftvekst. Noen vitenskapelig arbeid viser at fasting pluss administrasjon av kinasehemmere kan være like effektiv som konvensjonell kjemoterapi uten så alvorlige bivirkninger.ifølge en artikkel publisert i slutten av 2018 står kinasehemmere for en fjerdedel av legemiddelindustriens forsknings-og utviklingsarbeid.

Oral Administrasjon

Mange kinasehemmere tas oralt. Oral administrasjon åpner opp muligheten for en potensiell svikt i dosestørrelsen, da farmakodynamiske modeller bygger på antagelsen om visse opptakshastigheter i pasientens fordøyelsessystem. Hvis pasienten tar en antacida-eller protonpumpehemmer, kan adsorpsjonen av kinasehemmeren i tarmene reduseres. Videre, hvis pasienten eller omsorgspersonen bryter pillen før du svelger den, kan adsorpsjonshastigheten være høyere enn den farmakodynamiske modellen antar. For noen stoffer vil dette ikke ha betydning, men pillene er formulert med antagelsen om at de vil bli svelget hele.

andre inhibitormedikamenter