NØKKELPUNKTER

• prognosen for pasienter med mCRPC har forbedret seg de siste årene på grunn av innføring av nye midler.* den optimale sekvensen for administrering av disse terapeutiske midlene forblir som et bevegelig mål og er ikke godt etablert. Beslutninger tas vanligvis i henhold til pasientens kliniske tilstander og sykdomskarakteristika, og sikkerhetsprofilen og tilgjengeligheten av nye legemidler.* nylig har cabazitaxel forbedret resultatene i tredjelinjeinnstillingen etter docetaxel og EN ARTA. Olaparib er et ekstra alternativ for andre – og tredjelinjebehandling hos de med endringer I BRCA1, BRCA2 og ATM.* Forståelse av motstandsmekanismer kan gi en begrunnelse for å foreslå spesifikke strategier.* En undergruppe av pasienter kan ha nytte av molekylært målrettede terapier, noe som fremhever betydningen av genomisk testing i kastreringsresistente omgivelser.Immunterapi kan gi nytte for noen undergrupper av pasienter, slik som de MED MSI-høy svulster. Studier av kombinasjonsbehandling med immunkontrollhemmere pågår.

Saken

en 69 år gammel mann med en tidligere medisinsk historie med metastatisk prostatakreft behandlet med androgen deprivasjonsbehandling (adt) med leuprolid i 18 måneder, presenterte ny lumbal smerte og et prostata-spesifikt antigen (PSA) nivå som økte fra et nadir på 3 ng/mL til 75 ng/mL med tilstrekkelig testosteronsuppresjon. En computertomografi (CT) skanning og bein scan viste nye bein lesjoner, uten visceral involvering. Diagnosen kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) ble derfor stilt, og han startet behandling med docetaxel og zoledronsyre med klinisk nytte og tilstrekkelig toleranse. Responsevaluering etter 6 sykluser viste AT PSA-nivået gikk ned til 7 ng / mL og det var stabil sykdom ved avbildning.

men etter 9 sykluser av docetaxel klaget pasienten om smerte i venstre hofte og lumbale ryggrad. Bone scintigrafi bekreftet nye benmetastaser i venstre iliac bein. PÅ DETTE tidspunktet VAR HANS PSA-nivå 63 ng / mL. Han fikk palliativ strålebehandling mot venstre bekken og startet abirateron med prednison. Han hadde symptomatisk forbedring og en biokjemisk respons MED ET PSA-nivå på 10 ng / mL. Seks måneder Senere ble sykdomsprogresjon dokumentert med ET PSA-nivå på 262 ng / mL, en økning i antall benlesjoner og nye metastatiske bilaterale subpleurale knuter (Figur 1).

hva er det beste behandlingsalternativet for denne pasienten?
A. Enzalutamid
B. Docetaxel rechallenge
C. Cabazitaxel
D. Radium-223
E. Sipuleucel-T

Riktig Svar:

C. Kabazitaksel forbedrer kliniske resultater hos pasienter med metastatisk CRPC (mCRPC) som tidligere er behandlet med docetaksel og et androgenreseptormålrettet middel (ARTA).Prostatakreft Er den nest vanligste maligniteten hos menn og den femte årsaken til kreftdød over hele verden, med et estimat på mer enn 1,2 millioner nye tilfeller og over 350 000 dødsfall i 2018.1 i Usa er prostatakreft den vanligste kreften, bestående av 21% av de nye tilfellene av kreft, og den andre årsaken til kreftdød, med over 30 000 årlige dødsfall projisert for 2020.2

ADT med bilateral orkiektomi eller en luteiniserende hormonfrigjørende hormonagonist eller-antagonist har vært ryggraden i behandlingen av metastatisk kastrering-na ④ve prostatakreft siden 1940-tallet.3 tillegg av docetaksel eller et androgen-rektormålingsmiddel (ARTA), som abirateron eller enzalutamid, til ADT har blitt en standard behandling for disse pasientene basert på data fra randomiserte fase III-studier som viser at kombinert behandling er bedre enn adt alene når det gjelder total overlevelse (OS progresjonsfri overlevelse (pfs).4-6 Utvalgte pasienter med lavvolumsykdom kan også ha nytte av lokal behandling med stråling til primærtumoren.7

til tross for høye responsrater, går nesten alle pasienter til SLUTT TIL CRPC i en gjennomsnittlig tid på 2 år etter diagnose.4 i løpet av de siste årene har flere legemidler vist bedre kliniske resultater i denne sammenhengen: docetaksel, 8 kabazitaksel, 9 abirateron, 10, 11 enzalutamid, 12,13 sipuleukel-T, 14 og radium-223.15 Disse midlene kan administreres for å forbedre overlevelsen, men å bestemme den beste sekvenseringsstrategien er ofte utfordrende på grunn av mangelen på direkte, prospektive, randomiserte sammenligninger og bevegelsen av mange av disse midlene til bruk i tidligere tilstander av sykdommen, og kryssresistens mellom agenter.Sekvenseringsstrategier i (mCRPC) påvirkes av valg av førstelinjebehandling som, i fravær av head-to-head sammenligninger Av ARTAs og docetaksel, ofte baserer seg på kliniske egenskaper hos pasienten (f.eks. sykdomspresentasjon, funksjonell status , metastasested, varighet av respons på tidligere behandling , tilstedeværelse av signifikante komorbiditeter, toksisitetsprofil for legemidlet, potensielle interaksjoner, kostnad, tilgjengelighet og pasientpreferanser).16

hos pasienter som har utviklet seg etter førstelinje docetaksel, har flere legemidler vist forbedret OS. I TROPIC-studien viste cabazitaksel ET OS på 15 måneder og EN PFS på 2,8 måneder.9 Abirateron var assosiert med ET OS på 14,8 måneder og EN PFS på 5,6 måneder i COU-AA-301-studien.10 I AFFIRM-studien viste enzalutamid ET OS på 18,4 måneder og EN PFS på 8,3 måneder.12 Disse agentene er ikke blitt sammenlignet med hverandre, så den ene over den andre kan ikke konkluderes. Valg av terapi er vanligvis gjort på individuell basis og lege kompetanse.

aktiviteten til et etterfølgende hormonmiddel i mCRPC er begrenset etter manglende FØRSTELINJE ARTA. En prospektiv fase II-studie i Canada sammenlignet enzalutamid etter progresjon med abirateron og omvendt sekvens. Hos pasienter som fikk andrelinje enzalutamid etter abirateron, var median tid TIL PSA-progresjon 3,5 måneder sammenlignet med 1,7 måneder hos de som fikk andrelinje abirateron etter enzalutamid (HR, 0,66; P = .23).17 begge mediantider til PSA-progresjon var kortere enn 10,2 måneder registrert hos pasienter behandlet med abirateron etter docetaksel I COU-AA-301-studien.10

en post hoc-analyse fra COU-AA – 302-studien, der pasientene fikk abirateron i første linje, var PFS mindre enn 4 måneder hos de som fikk en ANNEN ARTA i andre linje, 18 sammenlignet med 7,6 måneder hos de som fikk docetaksel i andre linje.19 i en annen retrospektiv kohort av 546 amerikanske pasienter som utviklet seg etter førstelinjebehandling med EN ARTA, fikk 340 en ANNEN ARTA og 206 fikk et taxan som andrelinjebehandling. Analysen viste at SAMLET responsrate (ORR) var høyere i gruppen som fikk kjemoterapi sammenlignet med gruppen som fikk ARTA (44% vs 24%), men det var ingen forskjell I OS (HR, 0,90).20 svar A (enzalutamid) er derfor kanskje ikke det beste alternativet for denne pasienten siden abirateron var den tidligere behandlingen han fikk.

disse funnene tyder på at sekvensiell bruk Av ARTAs kan føre til manglende respons på grunn av risiko for kryssoverresistens, mens docetaksel forblir aktiv, men mindre enn ved bruk i første linje. Gjentatt behandling med docetaksel etter bruk i første linje er også beskrevet. Retrospektive analyser tyder på at effekten av en re-utfordring er assosiert med intervallet mellom den siste syklusen av docetakselbasert førstelinje kjemoterapi og progresjon. Noen serier rapporterer EN PFS-fordel med et behandlingsfritt intervall som varer mer enn 3 måneder21,22; andre utprøverne foreslår at den kliniske fordelen er reservert for de med et behandlingsfritt intervall som varer mer enn 6 måneder, uten noen fordel I OS. Videre mangler prospektive data, og svar B (docetaxel rechallenge) kan være best reservert for når det ikke finnes andre behandlinger tilgjengelig.

i den tredje linjers innstillingen evaluerte en samlet analyse av 13 retrospektive studier, inkludert 1016 pasienter, den beste behandlingssekvenseringen av nye legemidler (ARTA-ARTA, ARTA-cabazitaksel og cabazitaksel-ARTA) etter docetaksel-svikt; ingen av disse strategiene viste klar overlegenhet over en annen, men en sekvens som inkluderte cabazitaksel foreslo en mulig OS-fordel.23 Dette ble senere bekreftet i fase III CARD-studien, som randomiserte 255 pasienter med mCRPC som progredierte på mindre enn 12 måneder på EN TIDLIGERE ARTA, før eller etter docetaksel-behandling, til å få kabazitaksel eller den andre ARTA (abirateron eller enzalutamid avhengig av hvilket som ble brukt tidligere).24 median bildebasert PFS var 8 måneder med kabazitaksel versus 3,7 måneder med ARTA (HR, 0,54; P ≤.001). MEDIAN OS var henholdsvis 13,6 sammenlignet med 11 måneder (HR, 0,64; P = .008). Fordelen med kabazitaksel ble opprettholdt uavhengig av sekvensen AV ARTA og docetaksel. Disse robuste prospektive dataene antyder at kabazitaksel nå er den foretrukne tredjelinjebehandlingen etter docetaksel og 1 ARTA (Tabell 1). Derfor er svar C (kabazitaksel) for tiden det beste alternativet for denne pasienten, som har progressiv sykdom etter docetaksel og abirateron.

Radium-223 forlenger OS ved kjemoterapi naã (uegnet eller nektet docetaksel) og docetaksel-behandlede pasienter og er godkjent ved mCRPC med symptomatisk benmetastase uten visceral involvering.15 Gitt virkningsmekanismen er det ingen teoretisk kryssresistens med taxaner og ARTAs, og den kan brukes i hvilken som helst linje hos kandidatpasienter. Samtidig administrering av abirateron og radium-223 anbefales ikke, da data fra ERA 223-studien viste en økt risiko for bivirkninger når begge legemidlene ble brukt samtidig.26 Svar D (radium-223) er ikke hensiktsmessig fordi pasienten vår for tiden har visceral sykdom.Sipuleucel-T Er en autolog aktiv cellulær immunterapi som har vist seg å forbedre OS i mCRPC, med en fordel på 4,1 måneder sammenlignet med placebo.14 fase III IMPACT-studien ekskluderte imidlertid pasienter med viscerale metastaser, og derfor ville ikke svar E (sipuleucel-T) være egnet for denne pasienten.

Et av hovedpunktene i sekvenseringsbehandling er å forstå mekanismen for resistens mot terapier. CRPC er ikke androgen uavhengig og fortsetter å stole på androgen signalering.27 selv om enzalutamid og abirateron representerer gjennombrudd i behandlingen av mCRPC, har omtrent 20% til 40% av pasientene ingen respons på disse midlene, og blant de som i utgangspunktet reagerer, vil nesten alle få sekundær resistens. En av de mest studerte mekanismene for resistens er tilstedeværelsen av androgenreseptor spleisevarianter (AR-Vs). Antonarakis et al28 viste en sammenheng MELLOM AR-V 7 (AR-V7) i sirkulerende tumorceller og dårlig prognose og resistens mot enzalutamid og abirateron hos pasienter med CRPC. I fravær av prospektive studier designet for å teste prediktiv verdi AV ar-V7-uttrykk ved valg mellom taksan-og ARTA-basert behandling, har deteksjonen bare prognostisk verdi. Genomiske studier har identifisert en annen potensiell pådriver for resistens i erg-omarrangementer som involverer gener SOM TMPRSS2, SLC45A3 og NDRG1 som transkriberes av androgenreseptorer.16 disse funnene kan representere potensielle terapeutiske mål i fremtiden.CRPC ER molekylært heterogen, som opptil 23% av mCRPC havn DNA reparasjon vei avvik, og 8% havn kimline funn .25 funksjonstapsendringer i homologe rekombinasjonsgener er forbundet med en respons på poly (ADP-ribose) polymerasehemming.29 den Omfattende Fase III-studien sammenlignet olaparib versus enzalutamid eller abirateron hos pasienter med mCRPC med somatiske endringer i noen av 15 forhåndsdefinerte gener med en rolle i homolog rekombinasjonsreparasjon der sykdommen hadde progrediert på en TIDLIGERE ARTA.30 Radiologiske PFS i kohort A (inkludert endringer I BRCA1, BRCA2 og ATM) var 7,3 måneder i olaparib-gruppen versus 3,5 måneder i kontrollgruppen (HR, 0,43; P = .0001), OG ORR var 33% mot 2,3%. OS-resultatene er umodne, men en interimanalyse foreslo en fordel med olaparib (HR, 0.64) til tross for crossover.endelig er mikrosatellitt instabilitet-høy (MSI-høy) og mismatch repair deficient (MRD) svulster funnet hos 2% til 3% av pasientene med mCRPC.25 immunkontrollhemmeren pembrolizumab er godkjent for behandling av pasienter med solide svulster som har disse markørene. I en prospektiv studie utført Ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ble 11 pasienter med mCRPC med MSI-høy sykdom behandlet med antiprogrammert celledødsprotein 1 (PD-1) eller programmert celledød-ligand 1(PD-L1) terapi. Mer enn 50% av pasientene oppnådde EN PSA-respons og 45% var fortsatt på behandling i opptil 89 uker.31 hos pasienter uten msi-høy eller MRD-egenskaper er responsene på pembrolizumab mer beskjedne. I FASE II KEYNOTE-199-studien som inkluderte pasienter med mCRPC med progresjon etter docetaksel og minst 1 målrettet endokrin behandling, VAR ORR 5% hos PD-L1-positive pasienter og 3% hos PD-L1-negative pasienter. Blant en tredje kohort av pasienter med beinhovedsakelig sykdom uavhengig AV PD-L1-status, oppnådde 22% sykdomskontroll.32 Pembrolizumab studeres også i kombinasjon med andre behandlinger. I en foreløpig rapport fra KEYNOTE-365-studien viste pembrolizumab pluss olaparib en 9% PSA responsrate, en radiografisk PFS på 4 måneder og ET OS på 14 måneder.33

potensialet for molekylært målrettet behandling hos pasienter med mCRPC fremhever viktigheten av genomisk testing i denne populasjonen. Vår pasient ble rådet til å bli testet for å utvide sine behandlingsalternativer.

Utfallet av Dette Tilfellet

pasienten startet behandling med kabazitaksel 25 mg / m2 hver 3. uke. For tiden har han fått 2 sykluser med kjemoterapi med mild toksisitet (grad 1 perifer nevropati) og HANS PSA-nivå redusert mer enn 50%. En kontroll CT scan og bein scan for å evaluere respons venter.

Finansiell Avsløring: Forfatterne har ingen betydelig økonomisk interesse i eller annet forhold til produsenten av noe produkt eller leverandør av noen tjeneste nevnt i denne artikkelen.

1. Det internasjonale Organet For Kreftforskning. Global Cancer Observatory (Engelsk). Det internasjonale Byrået for Kreftforskning. http://globocan.iarc.fr. Publisert 2018. Åpnet 30.Mars 2020.

2. American Cancer Society (Engelsk). Kreft Fakta & Tall 2020. American Cancer Societys offisielle nettsted. www.kreft.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf. Publisert 2020. Åpnet 30.Mars 2020.

3. Huggins C, Hodges CV. Studier på prostatakreft. I. effekten av kastrering, østrogen og androgeninjeksjon på serumfosfataser ved metastatisk karsinom i prostata. Kreft Res. 1941; 1 (4): 293-297.

4. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Kjemohormonal terapi i metastatisk hormonfølsom prostatakreft. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi: 10.1056 / NEJMoa1503747.

5. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al; LATITUDE Etterforskere. Abirateron pluss prednison ved metastatisk, kastrasjonsfølsom prostatakreft. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi: 10.1056 / NEJMoa1704174.

6. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, ET al; ENZAMET Trial Etterforskere og Den Australske Og New Zealand Urogenitale Og Prostata Kreft Studier Gruppe. Enzalutamid med standard førstelinjebehandling ved metastatisk prostatakreft. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi: 10.1056 / NEJMoa1903835.

7. Parker CC, James ND, Brawley CD, et al; Systemisk Terapi For Avansert Eller Metastatisk Prostatakreft: Evaluering Av drug Efficacy (STAMPEDE) etterforskere. Strålebehandling mot primærtumor ved nydiagnostisert metastatisk prostatakreft (STAMPEDE): en randomisert kontrollert fase 3-studie. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366. doi: 10.1016/S0140-6736 (18) 32486-3.

8. Tannock HVIS, De Wit R, Berry WR; SKATT 327 Etterforskere. Docetaxel pluss prednison eller mitoksantron pluss prednison ved avansert prostatakreft. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi: 10.1056 / NEJMoa040720.

9. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

10. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005. doi: 10.1056/NEJMoa1014618.

11. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al; COU-AA-302 Investigators. Abirateron ved metastatisk prostatakreft uten tidligere kjemoterapi. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148. doi: 10.1056 / NEJMoa1209096.

12. Scher HEI, Fizazi K, Saad F, et al; BEKREFTER Etterforskere. Økt overlevelse med enzalutamid ved prostatakreft etter kjemoterapi. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi: 10.1056 / NEJMoa1207506.

13. Øl TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al; RÅDE Etterforskere. Enzalutamid ved metastatisk prostatakreft før kjemoterapi. N Engl J Med. 2014;371(5):424-433. doi: 10.1056 / NEJMoa1405095.

14. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al; IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-t immunterapi ved kastreringsresistent prostatakreft. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422. doi: 10.1056 / NEJMoa1001294.

15. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al; ALSYMPCA Investigators. Alfa-emitter radium-223 og overlevelse ved metastatisk prostatakreft. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1213755.

16. Caffo O, Maines F, Kinspergher S, Veccia A, Messina C. Sekvenseringsstrategier i det nye behandlingslandskapet av prostatakreft. Fremtidig Oncol. 2019;15(25):2967-2982. doi: 10.2217 / fon-2019-0190.

17. Khalaf DJ, Annala M, Taavitsainen S, et al. Optimal sekvensering av enzalutamid og abirateronacetat pluss prednison ved metastatisk kastreringsresistent prostatakreft: en multisenter, randomisert, åpen fase 2 – crossover-studie. Lancet Oncol. 2019;20(12):1730-1739. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30688-6.

18. Smith MR, Saad F, Rathkopf DE, et al. Kliniske resultater fra androgensignalstyrt terapi etter behandling med abirateronacetat og prednison hos pasienter med metastatisk kastreringsresistent prostatakreft: post hoc-analyse AV COU-AA-302. Eur Urol. 2017;72(1);10-13. doi: 10.1016 / j.eururo.2017.03.007.

19. de Bono JS, Smith MR, Saad F, et al. Påfølgende kjemoterapi og behandlingsmønstre etter abirateronacetat hos pasienter med metastatisk kastreringsresistent prostatakreft: post hoc-analyse AV COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664. doi: 10.1016 / j.eururo.2016.06.033.

20. A. W. K., M. R., K. R., Et al. Virkelige egenskaper og utfall hos pasienter med metastatisk kastreringsresistent prostatakreft som får kjemoterapi versus androgenreseptor-målrettet behandling etter svikt i førstelinje androgenreseptor-målrettet behandling i lokalsamfunnet. Clin Genitourincancer. 2018;16(1):50-57. doi:10.1016 / j.clgc.2017.06.004.

21. Thomas C, Brandt MP, Baldauf S, et al. Docetaxel-rechallenge i kastrasjonsresistent prostatakreft: definere kliniske faktorer for vellykket behandlingsrespons og forbedring i total overlevelse. Int Urol Nefrol. 2018;50(10):1821-1827. doi: 10.1007 / s11255-018-1963-1.

22. Loriot Y, Massard C, Gross-Goupil M, et al. Intervallet fra siste syklus med docetakselbasert kjemoterapi til progresjon er assosiert med effekten av påfølgende docetaksel hos pasienter med prostatakreft. Eur J Kreft. 2010;46(10):1770-1772. doi: 10.1016 / j.ejca.2010.04.010.

23. A, Caffo O, Veccia A, et al. Sekvensering av nye legemidler etter docetaksel hos pasienter med metastatisk kastreringsresistent prostatakreft. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(3):498-506. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2015.07.013.

24. de Wit R, De Bono J, Sternberg CN, et al. Kabazitaksel versus abirateron eller enzalutamid ved metastatisk prostatakreft. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518. doi: 10.1056 / NEJMoa1911206.

25. Robinson D, van Allen DM, Wu YM, et al. Integrerende klinisk genomikk av avansert prostatakreft. Celle. 2015;161(5):1215-1228. doi: 10.1016 / j.celle.2015.05.001.

26. Smith M, Parker C, Saad F, et al. Tillegg av radium-223 til abirateronacetat og prednison eller prednisolon hos pasienter med kastreringsresistent prostatakreft og skjelettmetastaser (ERA 223): en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 3-studie. Lancet Oncol. 2019;20(3):408-419. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30860-x.