¿Este paciente tiene lupus inducido por fármacos?

El lupus inducido por fármacos (LDI) ha sido reconocido durante más de medio siglo. A efectos prácticos, este diagnóstico significa el desarrollo de una enfermedad similar al lupus con anomalías clínicas y serológicas características después de la exposición a un agente infractor. En la mayoría de los casos, aunque no en todos, se espera que la enfermedad se remita con la interrupción del agente infractor, aunque se pueden necesitar agentes antiinflamatorios e inmunosupresores para reducir la inflamación sistémica o focal.

Además, una vez que la enfermedad inducida por el medicamento remite, la enfermedad clínica no reaparece a menos que el paciente vuelva a recibir el mismo medicamento o un medicamento similar. La distinción entre el LES de nueva aparición provocado por un medicamento, por ejemplo, las sulfonamidas, y el lupus inducido por medicamentos secundario a cualquier número de agentes puede ser difícil o imposible a menos que la enfermedad se vuelva crónica. Si bien la distinción tiene implicaciones pronósticas significativas, no cambia la terapia y el manejo inmediatos.

Los factores de riesgo para el lupus inducido por fármacos incluyen fenotipo acetilador lento, edad avanzada, HLA DR4 y el alelo nulo del complemento C4.

El lupus inducido por fármacos es similar a la vasculitis necrotizante sistémica ANCA positiva inducida por fármacos y a la nefritis y al síndrome de Churg Strauss inducido por fármacos, pero distinto de ellos. De hecho, el mismo medicamento puede provocar uno u otro síndrome. La distinción es importante para garantizar una respuesta terapéutica adecuada.

Los síndromes inducidos por medicamentos se revisarán a continuación primero por un medicamento específico y luego, en algunas circunstancias, por síndrome. Los agentes que se analizan a continuación no son en modo alguno una lista completa de los agentes infractores notificados, sino que representan escenarios clínicos comunes. Compendios más completos de agentes infractores se señalan en la sección de referencias.

Medicamentos asociados con LDI

Sulfonamidas

Esta es la primera clase de medicamentos descritos para causar lupus inducido por medicamentos en la década de 1940. Aparte de la sulfasalazina, que se analiza a continuación, los antibióticos de sulfonamida no se encuentran con frecuencia como agentes ofensivos. Sin embargo, generalmente se considera que los antibióticos sulfa inducen brotes de enfermedad en pacientes con lupus sistémico.

Hidralazina (Apresolina)

Se informó que este antihipertensivo causaba lupus inducido por medicamentos a principios de la década de 1950, poco después de su introducción en la práctica clínica. Conduce a un estado similar al lupus de manera dependiente de la dosis. El DIL rara vez se desarrolla por debajo de 100 mg/día, con un riesgo que aumenta a dosis más altas. Al igual que el lupus idiopático, es más común y se desarrolla en dosis más bajas en mujeres que en hombres.

Clínicamente, los pacientes desarrollan anticuerpos + ANA y anti-histona H1. Las características dominantes incluyen síntomas constitucionales y artritis. Con menos frecuencia, se desarrollan erupciones cutáneas y serositis y, con menos frecuencia, se pueden observar glomerulonefritis y vasculitis.

La hidralazina fue el primer fármaco reconocido como un riesgo clínicamente significativo con estimaciones de frecuencia de LDI del 10% a dosis más altas. Como se notará con otros agentes a continuación, este medicamento también puede presentar un síndrome de vasculitis ANCA + (MPO). Ambos síndromes pueden remitir con la interrupción de la hidralazina, pero es más probable que requieran supresión antiinflamatoria que algunos de los agentes que se indican a continuación.

Procainamida (Pronestyl)

Este anti-arrítmicos se asoció con DDI 10 años después de la hidralazina. Debido a la gran cantidad de pacientes a los que se les recetó este medicamento y al riesgo aproximado de 20-30% de desarrollar LDI, a menudo se lo ve como el modelo de LDI. De hecho, el 90% de los pacientes desarrollan ANA + aislado después de un año de tratamiento.

El DIL de procainamida se manifiesta con + ANA, síntomas constitucionales, artritis y serositis. La glomerulonefritis, que se observa con hidralazina, no suele formar parte de este síndrome. Al igual que con la mayoría de los síndromes DIL, los anticuerpos de ADN anti-DS no se ven con frecuencia y la hipocomplementemia generalmente está ausente.

Los pacientes con este síndrome desarrollan anticuerpos IgG frente a la histona (ADN anti-H2A-H2B), mientras que la mayoría de los pacientes que presentan ANA +aislados son negativos o tienen anticuerpos IgM frente a la histona. Mientras que los esteroides pueden ser necesarios para reducir la inflamación, este síndrome remite con la interrupción de la procainamida.

Isoniazida (INH)

El uso mundial de INH ha aumentado significativamente a medida que la tuberculosis se ha vuelto prominente en la era de la pandemia del VIH. Durante mucho tiempo se ha observado que induce ANA (aproximadamente el 25% de los pacientes expuestos), la isoniazida presenta un bajo riesgo de desarrollar un estado similar al lupus (aproximadamente el 1%). Sus manifestaciones son similares a la LE inducida por procainamida y a las remesas con interrupción de la INH.

Anticonvulsivos

Difenilhidantoína (Dilantin) y Carbamazepina (Tegretol): reconocidos tempranamente como un riesgo de desarrollar lupus inducido por medicamentos, ha habido controversia con estos medicamentos en cuanto a si su receta original era para convulsiones debido al lupus sistémico oculto. Estos agentes, en particular la carbamazepina, han estado implicados en enfermedades cutáneas, especialmente en el lupus subagudo descrito a continuación y recientemente con livedo racemosa.

Minociclina (Minocina)

La minociclina es un antibiótico lipofílico que penetra el sebo y es activo contra el acné de propionibacterium. Se prescribe comúnmente para el acné y es la tetraciclina más a menudo asociada con el lupus inducido por medicamentos (se estima que es cinco veces más probable que se asocie con DIL que otras tetraciclinas, como la doxiciclina, también prescrita para el acné y la enfermedad de Lyme).

La minociclina puede presentarse como un síndrome de DIL típico con o sin hepatitis, o como hepatitis autoinmune aislada y con livedo o vasculitis. Al igual que el LES idiopático, hay un predominio femenino. Las serologías son robustas y, además de + ANA, pueden incluir ADN + DS, anticuerpos anti-Sm y antihistona.

Al igual que otros ejemplos de DIL, los niveles de complemento están típicamente dentro de los límites normales. Se puede observar P-ANCA (MPO) positivo. Se espera que este síndrome se remita con la retirada del medicamento, pero puede requerir supresión de esteroides.

Sulfasalazina (Azulfidina) y 5 – ASA (Mesalamina)

Este síndrome se describió originalmente en 1965 en un paciente con colitis tratado con sulfasalazina. Desde ese momento, se reconoce que ocurre tanto con la sulfasalazina como con las mitades de 5 ASA no sulfa. Puede reaparecer al volver a la exposición con cualquiera de los agentes.

Este síndrome se asemeja a otros casos de LDI, pero puede ser distintivo en la producción de síndromes de serositis. De hecho, la enfermedad similar al lupus más común puede ser la pericarditis aislada.

Similar a los pacientes con colitis, los pacientes con artritis reumatoide tratados con sulfasalazina pueden desarrollar LDI. Aproximadamente el 10% de los pacientes con AR tratados con sulfasalazina están en riesgo. La presencia de ANA preexistente, IL-10 elevado y haplotipo HLA DRB1 0301 parecen aumentar este riesgo.

Antagonistas del TNF-alfa (infliximab/Remicade, etanercept/Enbrel, adalimumab/Humira, certolizumab pegol/ Cimzia y golimumab/Simponi)

El uso generalizado de antagonistas del TNF para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn), la artritis reumatoide y la espondiloartropatía ha llevado al reconocimiento de que la autoinmunidad puede verse potenciada y suprimida por estos agentes. Además del desarrollo de lupus sistémico, hay numerosos informes de desarrollo paradójico o empeoramiento de psoriasis, sarcoidosis y enfermedad desmielinizante.

Las observaciones iniciales con infliximab revelaron el desarrollo de + ANA y anticuerpos anti-ADN. Numerosos estudios han confirmado el desarrollo frecuente de anticuerpos ANA y ADN, dirigidos predominantemente a IgM en lugar de ADN IgG. El DIL es considerablemente menos común que el desarrollo de autoanticuerpos.

En comparación con otros ejemplos de LDI, la hipocomplementemia es más común y los anticuerpos antihistónicos menos. La presentación clínica puede ser similar a la de otros estados de LID, con la rara aparición de glomerulonefritis y vasculitis.

Es más probable que los anticuerpos anti-TNF induzcan autoinmunidad que la proteína de fusión del receptor (etanercept) y que adalimumab sea menos probable que induzca DIL que infliximab. Alternativamente, una experiencia clínica más prolongada con infliximab y etanercept puede reflejar más DIL con estos fármacos simplemente debido a un mayor uso.

La experiencia con el uso de un antagonista alterno del TNF tras el desarrollo de DIL es limitada. Williams y Cohen revisaron recientemente la limitada experiencia publicada de diez ejemplos exitosos de reexposición con un segundo agente.

El tratamiento del LDI inducido por antagonistas del TNF incluye la retirada y el uso de corticosteroides, antimaláricos e inmunosupresión, incluido Rituximab. Este último trató con éxito el LDI, así como la artritis reumatoide subyacente en esos casos.

Citocinas

El interferón-alfa se ha utilizado para tratar el cáncer y la hepatitis C. En ambos grupos de pacientes, la autoinmunidad se ha manifestado en la producción de autoanticuerpos y en la enfermedad clínica. El síndrome clínico dominante ha sido la enfermedad tiroidea autoinmune.

En menos del 1% de todos los pacientes tratados, se ha desarrollado LID. Dado que los trastornos del equilibrio de citoquinas se aprecian cada vez más en el lupus eritematoso sistémico idiopático con regulación ascendente del interferón alfa del complejo inmunitario, tal vez sea sorprendente que la incidencia de LDI no sea mayor de la notificada.

La IL-2 ha estado disponible para el tratamiento del melanoma metastásico y el cáncer de células renales durante 20 años. Se han notificado numerosos casos de enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis y artritis, incluida la inducción de ANA, aunque no DIL completo.

Imiquimod (Aldara)

Imiquimod es un agonista de los receptores 7 y 8 de tipo Toll de uso generalizado para el tratamiento de verrugas genitales, daño cutáneo actínico y carcinoma de células basales. Sus acciones notificadas incluyen la estimulación de la producción de citoquinas proinflamatorias con una respuesta inmune TH1 mejorada y con la producción de interferón alfa y TNF alfa.

Mientras que los informes de su actividad en el lupus son todavía pocos, vale la pena señalar esta asociación teniendo en cuenta el gran número de pacientes que reciben el medicamento y los informes en expansión de la eficacia en el cáncer cutáneo, incluido el melanoma. Al igual que los antagonistas del TNF, que pueden tener efectos duales sobre el proceso de la enfermedad, se ha notificado que imiquimod mejora y produce lupus cutáneo.

Mientras que los informes anteriores sugirieron que era un tratamiento eficaz para el lupus discoide resistente, los informes más recientes sugieren que puede inducir lupus cutáneo subagudo o dermatitis de interfaz similar al lupus. Se espera que la dermatitis inducida por imiquimod se resuelva con el cese de la exposición.

Los pesticidas y productos químicos domésticos

Las historias ocupacionales y ambientales a menudo se pasan por alto en el cuidado de los pacientes. Junto con los loci de susceptibilidad, se presume que el medio ambiente tiene un papel grande, si no necesario, en la expresión de la enfermedad.

Cuando se ha recetado a un paciente un medicamento que se reconoce que causa lupus, la asociación se ve fácilmente. Más difíciles pero importantes de determinar son las exposiciones ambientales. Las sustancias químicas preocupantes incluyen las que tienen efectos estrogénicos o antiandrógenos. Los productos químicos implicados incluyen pesticidas, acrilamidas (agentes de unión), hidracina y ftalatos.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos Inducido por fármacos

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, aislado o asociado a otras manifestaciones de LDI, se ha asociado con múltiples fármacos, incluidos propiltiouracilo, sulfasalazina e interferón alfa-2a. Los pacientes pueden experimentar reacciones cutáneas con livedo reticularis, así como fenómenos trombóticos.

Lupus cutáneo subagudo

Las formas de lupus cutáneo incluyen agudo, discoide, tumoral, subagudo y profundo. El lupus cutáneo subagudo se reconoce cada vez más como inducido por drogas, con una proliferación de informes recientes que amplían la lista de agentes infractores. Esta forma de lupus se caracteriza por una dermatitis eritematosa fotosensible, con pápulas escamosas sin cicatrices y placas a menudo en forma anular.

Las categorías de medicamentos implicados incluyen diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas del TNF, antifúngicos, IBP, agentes quimioterapéuticos y estatinas.

Al igual que en el lupus subagudo idiopático, los pacientes suelen tener anticuerpos contra la Ro (SSa), pero a diferencia de muchos ejemplos de lupus inducido por medicamentos, carecen de anticuerpos antihistónicos. La dermatitis puede resolverse con la interrupción del agente infractor o requerir tratamiento tópico o sistémico.

¿Qué pruebas realizar?

Pruebas de laboratorio

Las pruebas de laboratorio comienzan con estudios de rutina, es decir, CBC, químicas metabólicas integrales, análisis de orina y reactivos de fase aguda.

Las pruebas de enfermedad reumática se realizarán cuando se sospeche que hay LID u otra enfermedad reumática y deben incluir:: ANA, C3, C4, anticuerpos de ADN de doble y única cadena, anticuerpos contra Sm, RNP, SSa y SSb (Ro/La), histonas y ANCA.

En pacientes con artritis, se deben obtener anticuerpos contra el factor reumatoide y el PCC.

Imágenes

Las imágenes, si están indicadas, serán específicas para la afectación de órganos. Los síntomas pulmonares pueden requerir una radiografía de tórax, una tomografía computarizada y un ecocardiograma. Los síntomas abdominales/pélvicos pueden requerir tomografía computarizada, angiografía u otras imágenes intestinales.

Biopsia

La biopsia se limita en gran medida al análisis de la erupción. Aunque la mayoría de las lesiones remiten con el síndrome de DIL, la persistencia de la erupción o en circunstancias en las que la DIL es incierta requerirá una biopsia. El lupus cutáneo subagudo aislado se beneficiará de la claridad de una biopsia. También puede ser necesario distinguir entre lupus cutáneo y vasculitis no lúpica.

En los pacientes con glomerulonefritis, la biopsia renal puede alterar el tratamiento. Además, la biopsia renal puede ayudar en la distinción entre LDI y vasculitis/nefritis asociada a ANCA pauciinmune.

Interpretación general de los resultados de las pruebas

En general, la mayoría de los pacientes con LDI se diagnosticarán por síndrome, reconocimiento del agente infractor y serologías confirmatorias.

¿Cómo se debe tratar a los pacientes con lupus inducido por fármacos?

Como se señaló anteriormente, el tratamiento del lupus inducido por medicamentos es, ante todo, el reconocimiento y la interrupción del agente infractor. Dado que se espera que este síndrome remita, se puede agregar esteroides a corto plazo con la expectativa de poca toxicidad.

Se pueden agregar antimaláricos junto con esteroides para ayudar a mantener la mejoría a medida que el esteroide se reduce y se interrumpe. En aquellos casos que son graves, resistentes al tratamiento como se mencionó anteriormente o que se han vuelto crónicos, se puede agregar terapia inmunosupresora. Una explicación más completa de los agentes y la estrategia de tratamiento se puede encontrar en la sección sobre LES.

¿Qué sucede con los pacientes con lupus inducido por fármacos?

Afortunadamente, la mayoría de los pacientes tendrán enfermedad remitente con poco o ningún daño permanente en los órganos terminales.

¿Cómo utilizar la atención en equipo?

Las consultas se indican por patología específica del órgano. Se consultará con mayor frecuencia cardiología, dermatología y nefrología.

¿Existen guías de práctica clínica para informar la toma de decisiones?

Actualmente no hay directrices.

¿Cuál es la evidencia?

Chang, C, Gershwin, ME. «Lupus eritematoso inducido por fármacos». Saf de Drogas. vol. 34. 2011. p 357-374.

Katz, U, Zandman-Goddard, G. «Drug-induced lupus: An update». Revisiones de Autoinmunidad. vol. 10. 2010. páginas 46-50.

Williams, VL, Cohen, PR. «Síndrome tipo lupus inducido por antagonistas alfa del TNF: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF alpha antagonists». Int J Dermatol. vol. 50. 2011. p 619-25. Zandman-Goddard, G, Solomon, M, Rosman, Z. «Lupus». 2011. pp 1-10.

Callen, JP. «Lupus eritematoso cutáneo subagudo inducido por fármacos». Lupus. vol. 19. 2010. p 1107-1111.