B Células inmunitarias adaptativas en el Tracto Genital Femenino Superior

En contraste con las células innatas, los números de linfocitos T CD3+ son más altos durante la fase proliferativa antes de disminuir a lo largo del ciclo y son más bajos durante la fase secretora . Los linfocitos T se encuentran en el endometrio como agregados linfoides basales, pero también dispersos por las capas estromales y el epitelio. Curiosamente, a diferencia de la sangre periférica con una relación CD4:CD8 de 2:1, los linfocitos citotóxicos CD8+ están más comúnmente presentes en la TFG . Además, esta proporción se modula durante el ciclo menstrual normal. Un estudio de Mettler et al. la investigación de linfocitos T CD4+ y CD8+ endometriales informó que durante la fase proliferativa temprana, en el pico de números de linfocitos en el TFG, la relación de linfocitos CD4+ a CD8+ fue de 1:1. A medida que el número total de linfocitos disminuye a través de la fase proliferativa, se observa un cambio a una distribución predominante de CD8+, con una relación de CD4+ a CD8+ de 1:2 en el momento de la ovulación. Después de la ovulación, se produce una caída adicional en el número total y predominantemente de linfocitos CD4 + durante la fase secretora, lo que resulta en una relación de CD4+ a CD8+ de 1:4 al final del ciclo menstrual .

La alta abundancia de linfocitos CD8+ endometriales se asocia con la formación de agregados linfoides a partir del ciclo medio y durante la fase secretora, que contienen casi exclusivamente linfocitos T CD8+ que rodean un núcleo de linfocitos B. La actividad citolítica de las células T endometriales está presente durante la fase proliferativa, pero no en la fase secretora , lo que sugiere otra función de las células CD8+ en agregados linfoides en la segunda mitad del ciclo menstrual, lo que potencialmente previene el rechazo del feto semialogénico. La inhibición de la actividad citolítica se correlaciona con niveles altos de progesterona y estradiol, y no se observan tales cambios relacionados con el ciclo en la capacidad de las células T citolíticas endometriales en mujeres posmenopáusicas .

El papel principal de la TFG es mantener la reproducción, ya que es esencial la regulación inmunitaria de las respuestas contra el feto y la placenta distintos antígenos. Las poblaciones especializadas de células T colaboradoras CD4 + conocidas como células T reguladoras (Tregs) son potentes supresores de la respuesta inmunitaria inflamatoria. En las mujeres, las poblaciones de Tregs endometriales se expanden durante la fase proliferativa del ciclo menstrual . Los estudios en ratones muestran que la expresión de la caja de horquilla P3 (FoxP3) es más baja en el diestro, aumentando a lo largo del ciclo hasta alcanzar su máximo en el metestro en ratones no embarazadas; durante el embarazo, la expresión de FoxP3 aumenta aún más. . El reclutamiento y la retención de células Treg se asociaron con cambios asociados al ciclo en la expresión de múltiples genes de quimiocinas, incluidos CCL3, CCL4, CCL22 y CX3CL1. Los datos son consistentes con el papel de las células Treg en la preparación del útero para la implantación y el mantenimiento de la tolerancia al feto semialogénico durante el embarazo.

De acuerdo con la distribución de linfocitos T endometriales, el número de células T CD3+ de las trompas de Falopio alcanza su punto máximo en la fase proliferativa y luego disminuye después de la ovulación a niveles bajos en la fase secretora . El FGT contiene una serie de poblaciones únicas de células T. Los estudios murinos han demostrado que las poblaciones únicas de células de memoria residentes en tejidos (TRM) no recirculantes, tanto CD8+ como CD4+, que son fenotípicamente distintas de las células T de memoria central circulante y de memoria efectora, se localizan dentro de la mucosa uterina, cervical y vaginal . En el TGF superior, hay una comprensión limitada del papel de los TMR. Sin embargo, en la TFG inferior, es probable que las TMR sean importantes para controlar las ITS y prevenir el ascenso de microorganismos a la TFG superior .

Las poblaciones de linfocitos B en el TGF están presentes de manera consistente, pero en números relativamente bajos en comparación con los linfocitos T CD3+. En el tejido endometrial, las células B se asocian predominantemente con agregados linfoides, formando un núcleo celluar rodeado de linfocitos CD8+. Los aglomerados linfoides aumentan de tamaño durante la fase secretora, con un aumento del número de células derivado del reclutamiento en lugar de la proliferación local . Las células B también se localizan dentro de los tejidos endocervicales, dos tercios de los linfocitos subepiteliales son células plasmáticas productoras de inmunoglobulina polimérica A (IgA). Tanto la producción local de inmunoglobulina en el endometrio y el endocérvix como la inmunoglobulina derivada del suero contribuyen al contenido de inmunoglobulina del moco cervical (CM). La inmunoglobulina G (IgG) y la IgA se transportan activamente a las secreciones superiores de FGT a través del receptor Fc neonatal (FcRn) y el receptor polimérico de inmunoglubulina (pIgR), respectivamente (Capítulo 4: Actividades protectoras de los Anticuerpos de la mucosa). El transporte de IgG mediado por FcRn es bidireccional, potenciando potencialmente la infección de patógenos de transmisión sexual , mientras que el transporte de IgA mediado por pIgR es unidireccional, desde la lámina propia hasta el lumen FGT. El epitelio superior de la TFG expresa ambas moléculas transportadoras de inmunoglobulina. In vitro, se ha demostrado que el tratamiento con estradiol aumenta la expresión superficial y la unión polimérica de IgA por componente secretor, una parte del receptor pIgR en las células endometriales glandulares humanas . Usando un modelo de ratón, Wang et al. demostró que el tratamiento de ratones ovariectomizados con estradiol rescata el transporte IgA mediado por pIgR hacia el FGT . Esto sugiere que el estradiol regula directamente el transporte de IgA a la luz en el FGT. A diferencia de pIgR, el transporte de IgG mediado por FcRn está regulado por el pH. Poco se sabe sobre la regulación hormonal del ciclo menstrual de la expresión de FcRn. En general, se sabe poco sobre la regulación cíclica de las concentraciones de inmunoglobulinas en la TFG superior. Sin embargo, en la CM, los niveles de IgG e IgA alcanzan su pico antes de la ovulación y son más bajos durante la fase secretora . No está claro si esta reducción se debe a la disminución de la producción local, la disminución de la exudación sérica, la dilución del moco total o una combinación de los tres . Fahrbach et al. se encontró que tanto la IgA como la IgG presentes en la CM se unen por interacciones proteína–proteína en lugar de por asociación pasiva. Además, en la CM, la IgG se acumula densamente en la periferia, mientras que la IgA se extiende por toda la red local de CM. La CM se forma a partir de la secreción de mucinas, incluyendo Muc1, Muc5AC, Muc5B, Muc6 y Muc16 por células epiteliales columnares endometriales y cervicales y células de cáliz de cripta cervical. A medida que el CM desciende por la TFG, se mezcla con el moco y las secreciones vaginales, produciendo moco cervicovaginal (MCV), que es menos viscoso que el MC (Sección E, Mediadores solubles en el Tracto Genital Femenino).

El cuello uterino representa una zona de transición en la que el epitelio escamoso multicapa de la TFG inferior del ectocérvix transita a la capa única del epitelio cilíndrico del ectocérvix y el resto de la TFG superior. La zona de transición contiene un gran número de linfocitos T CD4+ y CD8+, así como macrófagos y granulocitos, y es un sitio inmunológico altamente activo y el sitio primario de infección para muchos patógenos de transmisión sexual. Si bien la proporción total de leucocitos en los dos sitios es consistente, los números de tipos de células específicas difieren. Por ejemplo, el tejido ectocervical contiene un mayor número de linfocitos T (CD4+ y CD8+) y B en comparación con el endocérvix . De acuerdo con la TFG superior, predominan los linfocitos T CD8+ sobre los linfocitos T CD4+. Tanto en el ectocérvix como en el endocérvix, los linfocitos T CD4+ y CD8+ están presentes como linfocitos intraepiteliales (LEI), con LEI CD8+ que expresan la proteína de unión al ARN asociada a gránulos citotóxicos TIA1 (TIA1), un marcador de potencial citotóxico, lo que sugiere un aumento de la función citotóxica destinada a detener las infecciones que ascienden a la TFG superior durante la segunda mitad del ciclo menstrual . Además, en el cuello uterino, se ha identificado un subconjunto del helper T 17 (Th17) CD4+ IEL como diana de infección por VIH debido a la coexpresión del coreceptor CCR5 del VIH y de la integrina de la mucosa α4β7 integrina . Además de los linfocitos ayudantes αβ T clásicos, las células T γδ están presentes dentro de las barreras epiteliales en todo el TFG . Estas células muestran características innatas con actividad antimicrobiana y citotóxica directa sin cebado y producción de una serie de citocinas compatibles con un fenotipo activado. En el endocérvix, la mayoría de las células T γδ carecen de expresión de CD4 y CD8 (CD4-CD8 -) y se definen como células de subconjunto γδ de tipo 1 . El endocérvix también contiene un pequeño número del subconjunto γδ tipo 2 que expresa CD4 y el receptor de quimioquinas CCR5. De manera similar a las células CD4 Th17, las células γδ de tipo 2 pueden ser objetivos para la infección por VIH; se ha observado una pérdida de células T γδ endocervicales en mujeres con infección por VIH . Si bien la regulación de los números de células T γδ por el ciclo menstrual no está clara, se ha demostrado que los cambios en el microbioma local y el perfil inflamatorio durante la vaginosis bacteriana se asocian con una caída de las células γδ tipo 1 en el cuello uterino . En contraste con una disminución de γδ tipo 1, durante la vaginosis bacteriana, una afluencia de células γδ tipo 2 (CD4+ CCR5+) ingresa al cuello uterino, presumiblemente desde la periferia . Esto sugiere que el cuello uterino contiene una serie de blancos celulares para la transmisión del VIH en la TFG. Un estudio de Alcaide et al. sugiere que las mujeres con flora vaginal anormal tienen una disminución de las células T γδ tipo 1 cervicales y un aumento de las células T γδ tipo 2, lo que aumenta la probabilidad de vaginosis bacteriana y adquisición del VIH . Mientras que los linfocitos predominan en el ectocérvix, las células NK, DCs y macrófagos se distribuyen por igual en el ectocérvix y el endocérvix. Curiosamente, mientras que la mayoría de las células CD14+ cervicales son macrófagos convencionales (CD11c -), un tercio son CD11c+ DCs que coexpresan el SIGNO DC, lo que puede facilitar la infección por VIH a través de la transferencia viral mediada por el SIGNO DC a las células T.