Las mutaciones hereditarias poco frecuentes en el gen TP53 pueden dejar a las personas en mayor riesgo de desarrollar múltiples tipos de cáncer a lo largo de sus vidas.

Ahora, un equipo dirigido por investigadores del Basser Center for BRCA del Abramson Cancer Center de la Universidad de Pensilvania detalla las posibles implicaciones de una mutación TP53 de menor riesgo, incluida una asociación con un tipo específico de síndrome de Li-Fraumeni (SLF), una predisposición hereditaria a una amplia gama de cánceres.

Los científicos publicaron sus hallazgos, «Una rara mutación TP53 predominante en judíos asquenazíes confiere riesgo de múltiples cánceres», en Cancer Research.

«Las mutaciones de la línea germinal en TP53 causan un síndrome de cáncer de alta penetrancia poco frecuente, el síndrome de Li-Fraumeni (SLF). Aquí identificamos una rara mutación sin sentido del dominio de tetramerización TP53, c. 1000G>C;p. G334R, en una familia con múltiples cánceres del espectro de la SLF de inicio tardío. Se identificaron veinte probandos C. 1000G>y un probanda c. 1000G>A, y los tumores disponibles mostraron inactivación somática bialélica de TP53. La mayoría de las familias eran de ascendencia judía asquenazí, y el alelo TP53 c. 1000G>C se encontró en un haplotipo del cromosoma 17p13.1 comúnmente heredado», escribieron los investigadores.

«La transfección transitoria del alelo p. G334R confirió un defecto leve en los ensayos de supresión de colonias. Las líneas celulares linfoblastoides de la familia índice, en comparación con las líneas normales de TP53, mostraron que, si bien se mantuvo la activación clásica del gen diana de p53, un subconjunto de genes diana de p53 (incluidos PCLO, PLTP, PLXNB3 y LCN15) mostró transactivación defectuosa cuando se trató con Nutlin-3a. El análisis estructural demostró inestabilidad térmica del tetrámero mutante G334R, y la proteína mutante G334R mostró una mayor preponderancia de conformación mutante. En la revisión de casos clínicos en comparación con las cohortes clásicas de SLF, se observaron tasas similares de tumores de la corteza suprarrenal pediátrica y otros cánceres que componen la SLF, pero estos últimos a edades de inicio significativamente más tardías.

«Nuestros datos muestran que TP53 c. 1000G> C; p. G334R se encuentra predominantemente en individuos judíos asquenazíes, causa un defecto leve en la función de p53 y conduce al Síndrome de Li Fraumeni de baja penetrancia.»

Ninguna terapia se dirige a la vía p53

Cuando las mutaciones en TP53 se heredan, causan SLF, una enfermedad que deja a las personas con un 90% de probabilidades de desarrollar cáncer en su vida. Por lo general, estos incluyen sarcomas de tejidos blandos y huesos, cáncer de mama y cerebro, tumores de corteza suprarrenal y leucemia, y los pacientes se someten a exámenes de detección frecuentes que comienzan en la infancia para buscar signos de enfermedad, dado el alto riesgo de cánceres infantiles que continúa a lo largo de sus vidas. Actualmente no hay terapias dirigidas a la vía p53.

«Debido a la amplia variedad de tipos de enfermedades asociadas con mutaciones hereditarias en TP53 y la edad temprana de los diagnósticos de cáncer, los exámenes de detección del cáncer son excepcionalmente agresivos. Sin embargo, aún no sabemos si todas las mutaciones requieren el mismo nivel de detección», dijo la autora principal del estudio, Kara N. Maxwell, MD, PhD, profesora asistente de hematología, oncología y genética en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y miembro del Centro Oncológico Abramson y del Centro Basser para BRCA.

«Por lo tanto, es fundamental estudiar las características específicas de las mutaciones individuales de TP53 para que podamos entender la mejor manera de detectar a las personas que portan mutaciones de menor riesgo.»

Los coautores del estudio son Jacquelyn Powers, consejera genética en el Basser Center for BRCA, y Emilia Modolo Pinto, PhD, científica asociada en el St.Jude Children’s Research Hospital.

Para este estudio, los investigadores secuenciaron genéticamente a múltiples miembros de ocho familias diferentes, luego combinaron esos datos en una cohorte de estudio, junto con datos de portadores de dos cohortes de pruebas genéticas. Descubrieron que esta mutación recién identificada confiere un riesgo de cáncer infantil en algunas familias, pero solo cánceres de aparición posterior en otras, y probablemente con un riesgo de por vida inferior al 90%.

El equipo de St.Jude, así como los investigadores del Instituto Wistar, son fundamentales para la siguiente etapa de la investigación, señaló Maxwell.

El equipo de St. Jude modeló la mutación TP53 para tratar de averiguar qué efecto tenía en la estructura de la proteína. Además, trabajando en estrecha colaboración con el equipo de Penn, la de San El equipo de Jude también determinó que hay un conjunto heredado de material genético compartido entre las personas que tienen esta mutación, lo que sugiere que es lo que se llama una mutación fundadora, una mutación que se rastrea dentro de una etnia. En este caso, esa etnia es la población judía asquenazí.

«Al utilizar el mismo modelo que nos llevó a determinar una mutación fundadora generalizada en individuos brasileños, hemos determinado esta nueva mutación en la población judía asquenazí», dijo Pinto.

Un equipo del Instituto Wistar estudió las consecuencias de la nueva mutación en la función de la proteína p53 en las células y demostró que afecta los niveles de expresión de múltiples genes diana p53, lo que sugiere que esto podría desempeñar un papel en la transformación y la formación del cáncer.

«Al identificar y comprender esta variante ashkenazi de p53, nuestro objetivo es ayudar a las personas que tienen variantes genéticas de este gen crítico a comprender mejor su riesgo de cáncer y, finalmente, ayudar al desarrollo de nuevos tratamientos específicos que reducirán la carga de cáncer en esta población», dijo Maureen E. Murphy, PhD, profesora de Ira Brind y líder de programa del programa molecular & oncogénesis celular del Centro Oncológico Wistar.

Los hallazgos plantean preguntas sobre cómo detectar adecuadamente a los pacientes para detectar esta mutación y si el proceso estándar de exploraciones corporales completas para pacientes con SLF debe modificarse para este grupo, ya que su perfil de riesgo es diferente al de los pacientes con SLF clásica.

Maxwell y su equipo forman parte de un grupo que trabaja en el desarrollo de técnicas de biopsia líquida para mejorar la detección. Dicen que esperan que este estudio ayude a informar futuros trabajos de biopsia líquida.