¿La Diosmina 600 mg no micronizada es tan Eficaz como la Diosmina 900 mg Micronizada más Hesperidina 100 mg en los Síntomas de la Enfermedad Venosa Crónica? Resultados de un Estudio de no Inferioridad
Resumen
Antecedentes. La flebotónica tiene efectos beneficiosos sobre algunos síntomas relacionados con la enfermedad venosa crónica (ECV) de las extremidades inferiores. La más utilizada es la diosmina, disponible en forma semisintética pura o como fracción flavonoide purificada micronizada. Pacientes y Métodos. El objetivo principal de este estudio prospectivo, aleatorizado, de grupos paralelos y ciego sencillo fue evaluar la no inferioridad clínica de 600 mg de diosmina no micronizada una vez al día (grupo D) en comparación con 900 mg de diosmina micronizada más 100 mg de hesperidina una vez al día (grupo D/H) durante un período de tratamiento de 6 meses. Se incluyeron pacientes adultos con ECV sintomática de miembros inferiores (grado C0-C3; 20-60 mm en una escala analógica visual (EVA) de 100 mm). La variable principal de valoración fue el cambio (desde el valor basal hasta el último valor posbaseline) de la intensidad de los síntomas de las extremidades inferiores en el EVA. Resultado. se aleatorizaron 114 pacientes (edad media, 44,4 años; mujeres, 90,4%) en el análisis por protocolo (grupo D ; grupo D/H ). Los síntomas mejoraron significativamente en ambos grupos con cambios medios ajustados de EVA de -24,9 mm () en el grupo D y de -22,8 mm () en el grupo D/H, lo que corresponde a una reducción de aproximadamente el 50% en la intensidad de los síntomas basales. La diferencia entre los grupos fue de -2,1 mm con un límite superior de intervalo de confianza unilateral del 90% igual a 1,0 mm para un margen de no inferioridad establecido en 20 mm (no inferioridad demostrada). El análisis por intención de tratar confirmó el análisis por protocolo. La dificultad para tragar los comprimidos (EVA) fue significativamente menor en el grupo D en comparación con el grupo D/H (9,4 mm y 54,7 mm a los 6 meses, respectivamente ). La seguridad general de ambos fármacos del estudio fue buena. Conclusion. Se demostró que la diosmina 600 mg no micronizada tenía una eficacia no inferior en comparación con la diosmina 900 mg micronizada más hesperidina 100 mg, asociada con una mayor facilidad para tragar el comprimido.
1. Introducción
La enfermedad venosa crónica (ECV) se refiere a una amplia gama de cambios clínicos anormales derivados de anomalías morfológicas y funcionales del sistema venoso de las extremidades inferiores, especialmente la incompetencia de venas superficiales, profundas y perforantes . La «insuficiencia venosa crónica» a menudo se usa erróneamente como sinónimo de ECV, pero debe restringirse a las últimas etapas de la enfermedad . La enfermedad se caracteriza por un aumento de la presión venosa en las extremidades inferiores y los cambios inflamatorios y tróficos posteriores de la piel y los tejidos subcutáneos, especialmente en las etapas más graves . Los síntomas y signos de ECV atribuidos a la inflamación y la presión sobre los nervios adyacentes por venas dilatadas incluyen dolor, sensación de hinchazón, sensación de pesadez y opresión en las piernas . Estos síntomas son crónicos y progresivos y pueden alterar significativamente la calidad de vida de los pacientes . En los países industrializados, la prevalencia de la enfermedad es de 2 a 6.4/1000 con mayor frecuencia en mujeres y ancianos .
Los tratamientos utilizados en ECV tienen como objetivo mejorar los síntomas funcionales y prevenir complicaciones, y se clasifican en dos categorías: invasivos (por ejemplo, escleroterapia y cirugía) o conservadores (por ejemplo, vendaje compresivo elástico, medicamentos y tratamiento local) . Debido a su facilidad de administración, los tratamientos orales se proponen con frecuencia a los pacientes . Los flebotónicos son una clase terapéutica heterogénea; la mayoría de ellos son flavonoides naturales extraídos de plantas o compuestos semisintéticos con propiedades flavonoides . Estos tratamientos se asocian con efectos beneficiosos tanto en la macrocirculación como en la microcirculación, en general, al mejorar el tono venoso y disminuir la hiperpermeabilidad capilar . Una revisión Cochrane reciente analizó 53 ensayos clínicos aleatorizados con flebotónicos (principalmente rutósidos, diosmina, hidrosmina y dobesilato de calcio) en ECV . Los autores concluyeron que la evidencia de calidad moderada apoyaba los efectos beneficiosos de la flebotónica en el edema y en otros signos y síntomas (p. ej. trastornos tróficos, calambres, piernas inquietas, hinchazón y parestesia) en comparación con el placebo; sin embargo, no hubo diferencia con el placebo en las úlceras que son una consecuencia tardía de la enfermedad venosa crónica .
La diosmina es una de las flebotónicas más utilizadas en todo el mundo. Los medicamentos que contienen diosmina disponibles en el mercado contienen diosmina pura semisintética no micronizada o diosmina micronizada. 600 mg de diosmina semisintética no micronizada demostró un efecto tónico en las venas, un efecto protector en los vasos y efectos antiinflamatorios . La micronización permite mejorar la absorción intestinal de los fármacos. Sin embargo, estudios exploratorios previos informaron una mejoría funcional comparable de los síntomas después de un mes de tratamiento con un comprimido de 600 mg de diosmina pura frente a dos comprimidos de 450 mg de diosmina y 50 mg de hesperidina como fracción flavonoide purificada micronizada (MPFF) .
Diosmina micronizada de 900 mg más hesperidina de 100 mg está ahora disponible en una sola tableta. Esta formulación se lanzó recientemente al mercado para permitir una ingesta diaria en lugar de dos. De acuerdo con el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) de los medicamentos que contienen MPFF, la combinación de fracción flavonoide purificada (que contiene diosmina y hesperidina) y micronización permite aumentar la eficacia clínica en comparación con la diosmina pura y no micronizada. En este ensayo, probamos la hipótesis de que, a pesar de la diferente biodisponibilidad esperada y los ingredientes activos ligeramente diferentes (la hesperidina difiere de la diosmina solo por un doble enlace), no hubo impacto en términos de eficacia clínica en los síntomas venosos. Este ensayo de no inferioridad es el primero en comparar diosmina 600 mg con MPFF 1000 mg, ambos administrados en un solo comprimido al día durante un período de tratamiento de 6 meses.
2. Pacientes y Métodos
2.1. Diseño del estudio
Este estudio prospectivo de no inferioridad, ciego simple, aleatorizado y de grupos paralelos se realizó en seis centros universitarios brasileños de junio de 2017 a marzo de 2018.
El objetivo principal del estudio fue demostrar la no inferioridad clínica de los comprimidos de diosmina 600 mg no micronizados en comparación con los comprimidos de diosmina 900 mg micronizados más hesperidina 100 mg en pacientes adultos con ECV sintomática después de 6 meses de tratamiento. Los objetivos secundarios fueron la aceptabilidad oral del tratamiento del estudio, la satisfacción global del paciente, la satisfacción global del médico y la seguridad.
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente. El protocolo se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas y fue aprobado por Comités de Ética Locales independientes (Centro Universitario Serra dos Órganos (UNIFESO), con el número de aprobación 1.941.780). Este estudio está registrado en la ClinicalTrials.gov identificador NCT03471910.
2.2. Población de pacientes
Se incluyó a los pacientes que cumplían los siguientes criterios: pacientes de ambos años, con grado de enfermedad venosa de los miembros inferiores de C0 a C3, según la clasificación CEAP ; y síntomas clínicos (piernas pesadas, piernas doloridas, piernas cansadas, sensaciones de hinchazón y / o tensión en las piernas) de enfermedad venosa crónica de los miembros inferiores definida por un EVA de 100 mm clasificado por el paciente entre 20 y 60 mm en la pierna más sintomática.
Los principales criterios de exclusión fueron los siguientes: tratamiento mediante almacenamiento de compresión dentro de los 2 meses anteriores a la inclusión; tratamiento con flebotónica dentro de los 2 meses anteriores a la inclusión; alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquier componente del fármaco del estudio; alteraciones clínicamente significativas de laboratorio conocidas; niveles de CEAP 4-6; paciente con enfermedad venosa que requiere cirugía o ablación endovenosa química; paciente con una patología dolorosa que no sea dolor venoso en las extremidades inferiores; paciente con antecedentes de trombosis venosa o enfermedad tromboembólica dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión; y alteración de la condición general incompatible con la participación en el ensayo. Las mujeres que estaban embarazadas, amamantando o en edad fértil y que no usaban métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio tampoco eran elegibles.
2.3. Procedimientos del estudio
La aleatorización para los grupos de medicamentos del estudio se generó utilizando un software de asignación aleatoria. La aleatorización se realizó secuencialmente para dos grupos, en bloques de 4, con una relación de 1 : 1 entre los grupos de tratamiento.
Después de la visita de inclusión, las visitas se programaron en los meses 2, 4 y 6. Además del examen físico y la medición de signos vitales, los síntomas venosos fueron evaluados en cada visita por el paciente utilizando una escala analógica visual (EVA) de 100 mm (de a ). Esta EVA evaluó globalmente la sintomatología venosa de la pierna más sintomática (pierna pesada, dolorosa, cansada, sensación de hinchazón o tensión). La dificultad para tragar el medicamento del estudio también fue evaluada por el paciente con un EVA de 100 mm (de a ). La satisfacción global de los pacientes y los investigadores relacionada con la eficacia del tratamiento se evaluó mediante una escala de 4 niveles (mala, aceptable, buena y muy buena). La tolerabilidad se evaluó mediante el registro de acontecimientos adversos y el cumplimiento del tratamiento por parte de las unidades de tratamiento devueltas por los pacientes.
El estudio fue ciego para los pacientes, pero los investigadores pudieron identificar el medicamento del estudio (tamaño de los comprimidos). Había un envase único para las unidades de tratamiento sin etiqueta del medicamento del estudio asignado.
El cumplimiento del tratamiento se calculó en función del número de comprimidos (reempaquetados en cajas de 66 comprimidos) proporcionados a cada sujeto y el número de comprimidos devueltos en cada visita de estudio de la siguiente manera: El cumplimiento se limitó al 100% para evitar una sobreestimación.
2.4. Fármacos del estudio
De acuerdo con la aleatorización, los pacientes del grupo D recibieron 600 mg de diosmina no micronizada (un comprimido recubierto, una vez al día por la mañana, Flebodia®, MAH: Laboratoire Innotech International) y los pacientes del grupo D/H recibieron 900 mg de diosmina micronizada más 100 mg de hesperidina (un comprimido recubierto, una vez al día por la mañana, Daflon®, MAH: Laboratórios Servier do Brasil Ltda.). La duración del tratamiento de 6 meses para ambos grupos se eligió de acuerdo con la duración mínima del tratamiento en la Ficha Técnica del producto investigado que contenía diosmina más hesperidina en Brasil. Se prohibieron algunos tratamientos o prácticas durante el estudio: medicamentos flebotónicos, alimentos o suplementos dietéticos con un efecto flebotónico declarado, almacenamiento de compresión de más de 10 mm Hg y participación en otro ensayo clínico.
2.5. Tamaño de la muestra
El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el cambio en la intensidad de los síntomas de las extremidades inferiores (puntuación de síntomas de EVA) desde el valor basal hasta el último valor posbaseline. Con un límite de no inferioridad fijado en 20 mm, las hipótesis estadísticas fueron hipótesis nula, mm, e hipótesis alterna, mm, con como cambio medio de EVA en el grupo D y como cambio medio de EVA en el grupo D / H. Si se rechazaba la hipótesis nula, se demostraba la no inferioridad clínica de diosmina 600 mg.
Con un margen de no inferioridad fijado en 20 mm y un error estándar estimado en 30 mm, el número de sujetos requeridos fue de 39 en cada grupo para tener una potencia del 90% para probar la no inferioridad con un nivel de significancia unilateral de 0,05. Con una tasa esperada del 35% de desviaciones mayores (debido a una alta tasa esperada de abandonos), el número total de pacientes que se inscribieron fue de 120.
2.6. Análisis estadístico
El plan de análisis estadístico fue aprobado y firmado antes del bloqueo de la base de datos clínicos y el desbloqueo del tratamiento para el estudio. Se definieron tres poblaciones de análisis: la población por intención de tratar (ITT) incluyó a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de tratamiento, la población por protocolo (PP) incluyó a los pacientes de la población ITT sin desviaciones importantes del protocolo y la población de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tratamiento. Menos de 4 meses de tratamiento se definió como una desviación principal del protocolo. La población por protocolo fue la población primaria para la evaluación de la eficacia según lo recomendado .
Se describieron y compararon las características basales entre los tratamientos utilizando una prueba bilateral para variables continuas (prueba no paramétrica de Wilcoxon si no se verificaba la normalidad de los datos) y una prueba de chi cuadrado o prueba exacta de Fisher para variables categóricas.
La variable principal se analizó mediante un análisis de covarianza con el tratamiento como factor y la puntuación basal de los síntomas del EVA como covariable. La interacción se probó, pero se eliminó del modelo si no era significativa. Con un límite de no inferioridad estimado en 20 mm, se declaró la no inferioridad si el límite de confianza superior unilateral del 95% de la diferencia calculado por el modelo de covarianza era inferior a 20 mm.
Las variables secundarias continuas, como la intensidad de los síntomas de las extremidades inferiores en cada momento y la dificultad para tragar (ambas medidas en un EVA de 0 a 100), se analizaron mediante un modelo mixto con medidas repetidas, con el tratamiento y la visita como factores fijos, el sujeto como factor aleatorio y el valor basal como factor covariable. Se probó la interacción. Las estimaciones y diferencias de tratamiento se dedujeron del modelo en cada visita.
La satisfacción del paciente y la satisfacción del investigador se analizaron mediante un modelo lineal aleatorio generalizado para datos multinomiales con tratamiento y tiempo como factores fijos y el sujeto como factor aleatorio. Se probó la interacción y se evaluaron los contrastes de intertratamiento en cada visita.
Las pruebas fueron de doble cara y el nivel de significancia fue de 0,05. La normalidad se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk en el umbral del 1%.
Los datos de seguridad y cumplimiento se mostraron de forma descriptiva.
3. Resultados
3.1. Disposición de los Pacientes
Se seleccionaron un total de 216 pacientes en seis centros y se excluyeron 96 pacientes que no cumplían los criterios de inclusión. Se aleatorizaron ciento veinte pacientes: 60 pacientes en el grupo D y 60 pacientes en el grupo D / H (población ITT y población de seguridad) (Figura 1). Se produjeron interrupciones tempranas del estudio en tres pacientes del grupo D y cuatro pacientes del grupo D / H. Seis de las siete interrupciones se produjeron después de que los pacientes hubieran recibido menos de cuatro meses de tratamiento y se consideraron desviaciones principales. Por lo tanto, la población por protocolo estaba compuesta por 57 pacientes en el grupo D y 57 pacientes en el grupo D/H.
3.2. Características basales de los Pacientes
Los pacientes de la población por protocolo tenían una edad media de 44,4 años y un índice de masa corporal (IMC) medio de 25,9 kg/m2, y el 90,4% eran mujeres (Tabla 1). La gravedad de la enfermedad venosa crónica fue clasificada C1-C3 de acuerdo con la clasificación CEAP para el 99,1% de los pacientes. En EVA de 100 mm, la intensidad media de los síntomas venosos fue calificada con una media de 48,7 mm por los pacientes. Los datos demográficos y clínicos fueron comparables al inicio, excepto la intensidad de los síntomas venosos (47,1 mm en el EVA para el grupo D y 50,3 mm para el grupo D/H; , prueba de Mann-Whitney). También hubo una ligera diferencia entre grupos para la pierna de referencia: pierna derecha para el 40,4% de los pacientes en el grupo D y el 57,9% de los pacientes en el grupo D / H ().
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EVA: escala visual analógica; S: sintomático. El paciente clasificado C0 era sintomático.
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3.3. Eficacia de los Medicamentos del estudio sobre los Síntomas de la Enfermedad Venosa Crónica
En el análisis por protocolo, los síntomas venosos mejoraron desde el inicio hasta el final en ambos grupos de estudio: el cambio medio observado fue de -23,8 mm en el grupo D y de -23,9 mm en el grupo D/H (Tabla 2). Para tener en cuenta el EVA basal, se realizó un análisis de covarianza con el tratamiento como efecto estudiado y el EVA basal como covariable. No hubo interacción (). La estimación promedio ajustado cambios fueron -24.9 mm () en el grupo D y -22.8 mm () en la D/H-grupo. El límite superior del intervalo de confianza (IC) del 90% de la diferencia ajustada entre el grupo D y el grupo D/H fue de +1,0 mm. Como el límite de no inferioridad se fijó en 20 mm, la no inferioridad () se demostró en el nivel de significancia del 5%. Este resultado significa que hubo un 95% de probabilidades de que la mejoría del EVA desde el inicio con 600 mg de diosmina no micronizada (grupo D) fuera, en el peor de los casos, 1 mm menor que la mejoría del EVA desde el inicio obtenida con 900 mg de diosmina micronizada más 100 mg de hesperidina.
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Pr: probability; SE: standard error; VAS: visual analog scale.
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La no inferioridad se confirmó en el análisis ITT con el límite superior del IC del 90% de la diferencia ajustada entre el grupo D y el grupo D/H que alcanzó +1,5 mm.
La intensidad de los síntomas venosos (EVA) disminuyó significativamente en el mes 2 en el grupo D en comparación con el grupo D/H para medias ajustadas (error estándar (SE)): 31,0 (1,2) vs. 35,7 (1,2) mm (), respectivamente (Figura 2). En el mes 4, los síntomas venosos también fueron menos intensos en el grupo D en comparación con el grupo D / H, pero no se alcanzó significación estadística: 26,3 (1,2) vs.29,7 (1,2) mm (). En el mes 6, los dos grupos fueron comparables para los síntomas venosos.
3.4. Capacidad para tragar el medicamento del estudio
La dificultad para tragar los comprimidos de los medicamentos del estudio se evaluó mediante un sistema de alarma para vehículos. El fármaco del estudio fue significativamente más fácil de tragar en el grupo D en comparación con el grupo D/H en todas las visitas (Figura 3). Así, en el mes 6, las medias ajustadas (SE) de EVA fueron de 9,4 mm en el grupo D y de 54,7 mm en el grupo D/H ().
3.5. Satisfacción global de los Investigadores y de los Pacientes
La satisfacción global de los investigadores fue comparable para los dos fármacos del estudio. En general, la satisfacción fue calificada como buena-muy buena durante el estudio por una gran mayoría de investigadores: 79,0% en el grupo D y 76.8% en el grupo D / H en el mes 6 ().
La satisfacción global de los pacientes fue mejor en el grupo D en comparación con el grupo D/H en el mes 2: la satisfacción fue calificada como buena-muy buena por el 77,2% de los pacientes en el grupo D y el 50,9% en el grupo D/H (). Para las otras visitas a los meses 4 y 6, la satisfacción global de los pacientes fue comparable en ambos grupos.
3.6. Seguridad
No se notificaron reacciones adversas graves. Se notificó un evento adverso grave (diarrea) en el grupo D. Se notificó al menos un acontecimiento adverso posiblemente o probablemente relacionado con los fármacos del estudio en 21 (35).0%) pacientes del grupo D y 16 (26,7%) pacientes del grupo D/H. Los acontecimientos adversos más frecuentes (>5%) relacionados con el tratamiento fueron náuseas (13,3% y 20,0% en el grupo D y en el grupo D/H, respectivamente), dispepsia (16,7% y 6,7%, respectivamente), diarrea (8,3% y 5,0%, respectivamente), cefalea (6,7% y 6,7%, respectivamente) y vértigo (6,7% y 3,3%, respectivamente).
Hubo dos pacientes en el grupo D y un paciente en el grupo D/H con al menos un acontecimiento adverso que llevó a la interrupción del tratamiento. Estos eventos adversos fueron palpitaciones (), dolor abdominal (), diarrea () y dispepsia () en el grupo D y vértigo () y disminución de peso () en el grupo D/H (se pudo notificar más de un evento adverso por paciente).
3.7. Cumplimiento al Tratamiento
La mediana de cumplimiento en la población ITT/seguridad fue del 98,4% (rango intercuartílico, 96,8-100) en cada visita. Solo se presentaron dos pacientes en el mes 2 (fueron excluidos de la población por protocolo). La mediana de cumplimiento global fue de 98,9% en ambos grupos para poblaciones ITT y por protocolo.
4. Discusión
La población incluida en nuestro estudio estaba compuesta principalmente por mujeres (90,4%), y los pacientes eran relativamente jóvenes, con una edad media de 44,4 años y un IMC de 25,9 kg/m2. De acuerdo con los criterios de inclusión, los pacientes fueron clasificados C0-C3 (clasificación CEAP) con un buen equilibrio entre las clases, lo que significa que no tenían trastornos tróficos de la piel ni úlceras. En un EVA de 100 mm, los pacientes evaluaron la intensidad basal de los síntomas en 48,7 mm.
A los 6 meses, se demostró la no inferioridad clínica de diosmina 600 mg no micronizada en comparación con diosmina 900 mg micronizada más hesperidina 100 mg. Durante el seguimiento de 6 meses, la intensidad de los síntomas disminuyó de manera constante y los valores de EVA en el mes 6 fueron aproximadamente la mitad de los valores basales. En el grupo D, la disminución media de los síntomas fue significativamente más pronunciada en el mes 2 que en el grupo D/H. Sin embargo, esta diferencia no fue clínicamente significativa, y para las siguientes visitas, la intensidad media de los síntomas alcanzó progresivamente el valor medio del grupo D/H.
Este hallazgo está de acuerdo con los de estudios previos que compararon la eficacia terapéutica de dosis diarias de diosmina no micronizada 600 mg versus diosmina micronizada 900 mg y hesperidina 100 mg. Las mejorías en los síntomas de ECV, autoevaluadas por los pacientes que usaron EVA, fueron generalmente rápidas y significativas en comparación con las del inicio en ambos grupos de tratamiento después del tratamiento . Sin embargo, el diseño de estos estudios fue exploratorio; la duración del tratamiento fue generalmente más corta (28 días); y las dosis, la población de pacientes, la gravedad de la enfermedad, el número de comprimidos (2 comprimidos de 500 mg MPFF) o las formulaciones galénicas fueron a menudo diferentes, lo que no fue suficiente para llegar a una conclusión definitiva sobre la eficacia relativa de ambas formulaciones de diosmina.
La mejor capacidad para tragar el medicamento del estudio reportado en el grupo D en comparación con el grupo D/H está probablemente relacionada con el gran tamaño de la tableta de diosmina micronizada de 900 mg más hesperidina de 100 mg, que no debe romperse, abrirse ni masticarse según el fabricante. En la práctica clínica diaria, la disolución de la tableta en un vaso de agua es, sin embargo, posible, pero con el riesgo de subdosificación. La aceptabilidad de medicamentos es un desafío en el tratamiento a largo plazo de enfermedades crónicas como las ECV . La facilidad para tragar un medicamento oral es un componente importante de la aceptabilidad del medicamento, y cualquier estrategia que aumente la aceptabilidad mejora la adherencia al tratamiento farmacológico .
La satisfacción global del investigador fue comparable en ambos grupos de estudio con un alto grado durante todo el seguimiento. Sin embargo, hubo una tendencia a una satisfacción global del investigador menor en el mes 2 en el grupo D/H en comparación con el grupo D; en la misma visita, la satisfacción global del paciente fue significativamente menor en el grupo D/H (buena-muy buena para el 50,9% de los pacientes frente al 77,2% en el grupo D ). Este menor grado de satisfacción en la primera visita después del inicio del tratamiento podría estar relacionado con la menor capacidad de tragar notificada en el grupo D/H. Se observa también que se notificó una eficacia significativamente menor en el grupo D / H en comparación con el grupo D en la misma visita. Se podría sugerir que un menor cumplimiento podría explicar una menor eficacia del fármaco del estudio debido a la menor aceptabilidad oral. Sin embargo, los datos de cumplimiento del tratamiento no respaldan esta hipótesis porque el cumplimiento se mantuvo alto durante todo el estudio, incluso en la visita de 2 meses. Por último, no podemos excluir que la dificultad para tragar haya tenido un impacto negativo en la percepción de los síntomas. De hecho, hay una dimensión afectiva del dolor, particularmente en pacientes con dolor crónico, que podría ser modulada por un estado de ánimo negativo o positivo .
La seguridad fue buena y no se observó ningún evento adverso grave en ambos grupos, lo que es consistente con los perfiles de seguridad conocidos de ambos fármacos probados. Las estructuras químicas de la diosmina y la hesperidina son muy similares. En la dosis analizada, la diferencia esperada en términos de exposición sistémica a la diosmina entre el producto que contiene diosmina micronizada y el producto que contiene diosmina pura no se tradujo en una diferencia en términos de seguridad. Solo se notificó un evento adverso grave (diarrea) en el grupo D. De acuerdo con el Resumen de las Características del Producto del producto investigado con diosmina pura no micronizada (Flebodia®), se informa de la posibilidad de problemas digestivos menores que rara vez conducen a la interrupción del tratamiento. El Resumen de las Características del producto del producto investigado con diosmina micronizada más hesperidina (Daflon®) también informa de problemas digestivos menores como eventos adversos comunes. En el gran estudio francés de Cazaubon et al. que incluyó a 1.442 pacientes que recibieron 600 mg de diosmina no micronizada una vez al día (suspensión o tableta potable), solo 22 pacientes tuvieron eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio no excluidos (trastornos digestivos); 6 pacientes (0,4%) interrumpieron el estudio . La mayor tasa de acontecimientos adversos notificada en nuestro estudio podría estar relacionada con la duración del tratamiento de 6 meses (frente a un mes en el estudio de Cazaubon et al.).
Los puntos fuertes de este estudio son principalmente el diseño comparativo cara a cara, la ocultación de la asignación, la duración del estudio de 6 meses, el gran número de pacientes y su evaluación en el contexto de un diseño de no inferioridad. De hecho, evaluar la no inferioridad es muy exigente en términos de seguimiento del paciente y adhesión al protocolo. Solo seis de los 120 pacientes presentaron desviaciones importantes del protocolo, y los análisis por protocolo y por ITT fueron concordantes, asegurando así la solidez de las conclusiones. Además, el criterio de valoración principal fue un EVA que, como se describe en el análisis Cochrane de Martínez-Zapata et al. , se ha utilizado en muchos ensayos para evaluar la eficacia de la flebotónica en los síntomas de ECV .
Sin embargo, aunque bien realizado, este estudio tiene algunas limitaciones. Era ciego para los pacientes, pero no para los investigadores. La realización de un ensayo doble ciego habría requerido dos tabletas de placebo para cada paciente con el mismo tamaño y aspecto que el verum. En este caso, cada paciente habría ingerido dos comprimidos (incluido uno grande) y no se podría haber comparado la aceptabilidad. El sesgo relacionado con la ausencia de doble ciego fue probablemente limitado, ya que la variable principal fue evaluada por pacientes que desconocían el nombre de los medicamentos. Otra limitación del estudio es la ausencia de un grupo placebo. Puede ser aceptable para un estudio de no inferioridad cuando ensayos anteriores ya hayan demostrado que el producto de referencia tiene un gran efecto de amplitud en comparación con el placebo. Con respecto a la flebotónica, se reconoce que el efecto placebo representa una parte significativa de su eficacia en ECV . Sin embargo, el objetivo del presente estudio no fue establecer el efecto «específico» de un fármaco flebotónico bien establecido, sino comparar dos medicamentos por su efecto clínico general y teniendo también en cuenta su aceptabilidad.
5. Conclusión
En conclusión, se demostró la no inferioridad clínica de diosmina 600 mg no micronizada en comparación con diosmina 900 mg micronizada más hesperidina 100 mg con una aceptabilidad a favor de diosmina 600 mg no micronizada. La duración del estudio (6 meses) alcanzó la duración mínima del tratamiento recomendada en Brasil para el producto investigado de diosmina micronizada 900 mg más hesperidina 100 mg en una población de pacientes con ECV. Estos resultados sugieren que una única dosis de pura diosmin 600 mg y no micronizado no es menos eficaz que una dosis de 900 mg de micronizado diosmin que se supone que debe hacer diosmin mucho más biodisponible y eficiente. Además, la ingesta de medicamentos fue más fácil para la tableta de diosmina 600 mg sola, lo que probablemente mejore la adherencia al tratamiento que es desafiante en ECV como en otras afecciones crónicas. Es posible que se requieran investigaciones adicionales en poblaciones de pacientes más grandes para confirmar los resultados actuales y aclarar la relación entre la dosis diaria de diosmina, las cantidades absorbidas de metabolitos activos de diosmina y la percepción de los resultados clínicos por parte de los pacientes.
Disponibilidad de los datos
Los datos derivados que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles a petición del autor correspondiente (MG).
Conflictos de intereses
I. B. y F. V. son empleados por Laboratoire Innotech International. Todos los demás autores declaran que no hay conflicto de intereses que pueda percibirse como perjudicial para la imparcialidad de la investigación reportada.
Las Contribuciones de los autores
I. B. y F. V. participaron en el diseño del estudio, la decisión de publicación y la aprobación del manuscrito final.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Silvia Maciel, Aline Sitnoveter y Alessandra Santos su apoyo. El estudio fue financiado por Laboratoire Innotech International.