토론

메으로 간주됩 모델 CYP2D6,기판으로 이 효소 중재 70%-80%의 물질 대사 그리고 거의 모든 α-히드록시화. 현재의 연구에서 우리는 임신 중 메토 프로 롤 약물 동력학의 변화를보고합니다. 임신된 대사의 메으로 결정해서 상당한 증가에 메 CL/F,해당하는 플라즈마 감소 메/α-hydroxymetoprolol 대사 비율,그리고 요로 회복의 변경되지 않은 부모는 약입니다. 이 연구는 첫 번째 보고서 메 CL/F 에서 광범위하고,중간,그리고 가난한 대사 함유하고 메 CLrenal 및 메/α-hydroxymetoprolol 대사 비율에서 플라즈마 및 소변은 임신 중에 비해 산후.

우리의 결과는 임신 중 향상된 CYP2D6 활동에 대한 이전 보고서와 합의합니다.2,3 우리의 연구는 Högstedt et al 에 의해보고 된 바와 같이 늦은 임신을 평가했을뿐만 아니라 임신 초기와 중기에도 평가했다. 예상대로,우리의 연구에서 EMs 는 임신 중기 동안 metoprolol CL/F 의 유의 한 증가를 보였다(P<.05)및 후기 임신(P<.05)산후와 비교. 우리는 임신 초기에 비슷한 추세를 보았습니다;그러나 소수의 피험자가이 비교를위한 힘을 제한했습니다. 비 임신 인구에서 cyp2d6 광범위하고 빈약 한 대사 물질을 비교할 때 metoprolol 약물 동력학의 현저한 차이가보고되었습니다.16A 비 임신 건강한 성인의 최근 메타 분석은 5.9 배 차이를보고했다(P<.001)EMs 와 PMs 사이의 metoprolol CL/F 에서.16 우리 연구의 PM 은 임신 중반과 후기의 EMs 의 평균값보다 각각 14 배와 19 배 낮은 임신 중반과 후기의 체중 조정 CL/F 를 가졌다. 임신에서 EM 과 PM 사이에서 보이는 metoprolol CL/F 의 분명히 더 큰 차이는 PM 에서 cyp2d6 을 조절하는 임신의 무능력을 반영하는 반면,임신은 IMs 와 EMs 에서 CYP2D6 을 상향 조절했다. 는 이유에 대한 큰 변동성에 EMs 은 불분명하지만 암시 수 있의 알 수 없는 변종 대립,의 존재를 알려진 대립되지 않은 테스트에 우리의 연구,또는의 존재 여부는 알려지지 않은 다른 기여하는 변수입니다.

역사적으로,CYP2D6 이라고 생각했을 비을 유도할 수 있는 효소에 의해 고전적인 경로에 대한 효소 감응작용(같은 사람들을 포함하 pregnane×수용체의 구성방정 androstane receptor).17,18 그러나,작은 heterodimer 파트너(SHP)의 감소 된 발현이 임신에서 cyp2d6 유도에 부분적으로 책임이있을 수 있다고 제안되었다.19cyp2d6 인간화 마우스에서 임신 중에 SHP 를 유도하는 내인성 화합물 인 레티노 산의 간장 수준이 증가하면 CYP2D6 발현이 현저히 감소했다.19 향상된 대사의 기타 CYP2D6 기판을 포함하여 임신 중 clonidine,20 덱스 트로,17 부정맥,21,nortriptyline,22 더욱 지원 CYP2D6 유도입니다. 평균 norfluoxetine/fluoxetine MR 은 산후 2 개월에 비해 임기(~36-37 주 임신)에서 58%더 높은 것으로 나타났습니다.21 다른 가능한 설명의 변화에 대한 메 농도 포함할 변화에서 혈액의 흐름,위장,흡수 및/또는 혈장 단백질 결합. 변경은 간 혈류량을 사용할 수 있습니다 겸손한 효과에 정맥 메 AUC 으로,메 중간 추출 비율약(ER=0.5)23 고 있어야 하지 않는 효과에 구두 메 AUC. 과 관련하여 흡수,Högstedt et al 발견한 뜻깊은 감소에 구두의 생체 이용률 메 임신 중고 동향으로 증가 비뇨 복구의 메고 중요한 대사(α-hydroxymetoprolol,O-demethylmetoprolol 및 산성 대사 산물).2 이러한 데이터 제안 메 구두 흡수하지 않은 장애인이지만 오히려 증가 임신 중에 2 줄의 생체 이용률을 반영한 증가 처음 전달을 촉진합니다. 마찬가지로,장 혈액의 흐름이 증가할 수 있습,임신 중 하지만 이것은 더 많은 것을 초래할 가능성이 향상되지 않을 감소의 흡수를 메. 으로 단백질 결합,Högstedt et al 찾을 메 혈장 단백질 결합을 저하고 비교하는 동안 임신(9%)에 비해 산후(11%).2 따라서 증가 된 CYP2D6 대사는 임신 중 metoprolol cl/F 증가에 대한 가장 가능성있는 설명입니다. 우리는 METOPROLOL 생체 이용률이 ER 및 IR 제형 모두에 대해 비 임신 대상자에서 용량 의존적임을 인식합니다.24,25 우리의 지식에 따르면,정상 상태에서 메토 프롤롤의 저용량으로 비선형 약동학에 대한 발표 된 연구는 없다. 내부 평가 사람의 과목을 받고 동일한 용량을하는 동안 임신과 산후(n=4)증명하는 메 CL/F 크게 더 높은 임신에서 이상의 산후(551±195 대 194±59L/에서,각각;P<.05). 각 단계의 중간 용량은 75 내지 100mg 의 범위였으며,이는 투약시 비선형 성의 영향을 제한 할 것이다. 그럼에도 불구하고,제한이 우리의 연구는 과목을 받은 다양한 메 복용하는 동안 각 연구를 단계 때문에 복용량에 따라 임상 필요하고 조절되지 않 연구 목적을 위해.

에서 제공,탯줄의 혈중 농도(모두 정맥과 동맥)들과 유사한 임산부 혈장 농도 1-5 시간 후까지는 모두에 메고 α-hydroxymetoprolol 제안,신속한 간에 균형 2 순환. Metoprolol 과 α-hydroxymetoprolol 모두에 대해 정맥 코드 혈장과 모체 혈장 농도 사이에는 유의 한 상관 관계가 있었다. 이전 연구에서,Lindeburg et al 보고 의 비율로 혼합된 코드 플라즈마를 임산부의 혈장 농도 메 약 1,큰 사이의 상관 관계 메 혼합된 코드 플라즈마 및 산부인 플라즈마(r=0.99,P<.001).26

5 명의 피험자는 CYP2D6 와 상호 작용하는 것으로 알려진 약물로 치료 받았다. 부정맥은 강력한 CYP2D6 억제제가 있는 일화되었으로 이어질 것으로 알려 증상이 서맥 주어졌을 때와 메를 통해 가능성을 억제 메을 촉진합니다.13fluoxetine 의 최저 권장 용량에서 20mg/day,desipramine(CYP2D6 기질)AUC 는 380%증가했습니다.반면에 27Sertraline 은 약한 용량 의존성 CYP2D6 억제제입니다.14,28 에서 2 개의 연구,건강 nonpregnant EM 주제는 하나의 용량의 메 100mg 진하고 있으며 100mg/day 보여에 상당한 증가 AUC,48%(n=16)및 67%(n=7).14 는 이러한 결과가 일관적으로 이전 연구 보여 증가 AUC CYP2D6 기판에 의하여 평균 18%에 있으며 50mg/day,30%진하고 있으며 100mg/day,64%가하고 있으며 150mg/day.28 우리의 피험자는 임신 기간 동안 25-50mg/day,산후 기간 동안 75mg/day 를 받았으며,0%-30%의 메토프롤롤 AUC 의 평균 증가가 예상 될 수 있습니다. Sertraline 피험자가 제거되었을 때이 연구에서 PK 매개 변수 또는 결론에는 유의 한 변화가 없었다. 병 관리하이드록시클(400mg 일간)보고 되었습니다 크게 증가 메 AUC65%6homozygous EM 남자의 금지에 의하여 CYP2D6.15 현재 없는 연구에서 낮은 복용량과의 상호 작용 메. 매일 hydroxychloroquine200mg 에 대한 우리의 주제는 비교를 허용하기 위해 산후 연구에 참여하지 않았습니다. 이 피험자가 분석에서 제거되었을 때,그것은 우리 연구의 전반적인 결론이나 약동학 분석을 바꾸지 않았다.

변화는 관찰에 신장 약관은 임신 중에 기인할 수 있는 변경 사 filtration rate(GFR),활성 관 분비,그리고/또는 재 흡수.29Metoprolol CLrenal 은 산후(92±31mL/min)와 비교하여 임신 후기(139±51mL/min)에서 유의하게 높았다. 그럼에도 불구하고,신장의 변화해야만 해도에 영향을 제거 또는 총 정리의 메 임신기 때문에 낮은 요 배설의 약물 변경(<3%).2 우리는 또한 신장 클리어런스와 크레아티닌 클리어런스간에 빈약 한 상관 관계를 발견했습니다. 가능성에 대한 설명이 가난한 상관관계가 있는 메 겪 net 신장 재 흡수,발생합을 통해 알 수 없는 메커니즘이 있습니다.

관 높은 CLrenal 산후 4 개월)비교 postlactation(6-13 개월 동안의 산후)될 수 있습과 관련된 신장 기능이 있지 않는 반환 기준으로 산후 4 개월. 수유부에서 산후 첫 6 개월 동안의 프로락틴 농도의 감소는 기준선으로의 느린 복귀에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 프로락틴 농도는 처음에는 산후 60 일까지 모유 수유로 증가하지만 산후 12 개월에서 18 개월 사이에 빠르게 감소합니다.30 에서 인간과 쥐에서 감소,신장 기능과 관련되어 증가 prolactin 가능성에 의해 직접적인 활동 신장 prolactin 수용체 변경 신장 플라즈마의 흐름과 GFR,enhancement 부신 피질 호르몬의 분비를,그리고/또는 직접 신과의 상호 작용 바소프레신.31,32 수유 중 더 높은 metoprolol CLrenal 뒤에있는 메커니즘을 조사하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

우리의 연구 결과를 나타내는 메이 집중에서 모유에 의해 증명으로 평균 우유 플라즈마 AUC 비율의 2.4±0.3. 기 때문에 메는 것은 약한 기본(pKa9.7)저렴한 혈장 단백질 결합하고 온 지질의 용해도,그것은 확실히 알 수 있을 정도로 충분하지 않는 약물이 쉽게 전송으로 우유 및 이온화 때문에 우유의 약간 낮은 pH. 그러나,프로세스의 활동을 수송의 메 배제할 수 없습니다. 미래의 연구는 유선 상피에서 메토프롤롤 전달체를 특성화하기 위해 필요하다. 우리의 우유:혈장 AUC 비율은 3 명의 여성에서 이전에보고 된 것(2.0–3.1)의 범위 내에 있습니다.33 모유의 메토프롤롤 농도는 혈장보다 평균 2.6 배 높았다(n=3). 이전 일을보고 유사한 연구 결과는 단일 시점의 농도 메에서 모유에 평균 3-3.5 시간보다 높은 산모 플라즈마입니다.2 그러나,상대 유아 용량(<1.0%의 어머니의 중량 용량을 조정)의 메 통해 모유가 충분히 낮은,그래서는 노출 될 가능성이 임상적으로 중요한 유아 있습니다.

그것은 것으로 예상된다 향상된 대사의 메에서 그들과 IM 과목은 임신 중에 발생할 것을 감소는 약리학적인 활동하기 때문에 α-hydroxymetoprolol 만나 십분의 유력한 메서 베타-아드레날린성 수용체 차단하는 활동입니다.34 실제로,임상 관찰은 용량 조정없이 임산부에서 메토프롤롤의 효능이 감소 될 수 있음을 나타냅니다.35 우리 피험자 중 일부는 산후와 비교하여 임신 중에 더 높은 용량을 필요로했습니다. 그러나,다양한 적응증에 대한 메 사용에서 우리의 과목을 엄격하게 영향을 평가하 PK 변경 사항 임신 중에 임상 응답입니다. 높은 내부 및 intersubject 변화뿐만 아니라 임신 연령에 따라 변경에 메 약동학 및 약력학 임신을 통해 만드는 치료용의 메 특히 어려운 부분입니다. CYP2D6 유전자형은 치료 전에 불량 및 중간 대사 제와 광범위한 또는 초 대사 제를 구별하는 것으로 간주 될 수 있습니다. CYP2D6 유전자형의 영향은 metoprolol PK 에 대한 임신의 영향만큼 큽니다. 그러나 임상 반응과 유전자형 사이의 관계에 대한 평가는 추가 조사가 필요할 것이다. Metoprolol 과는 대조적으로,renally 제거 된 베타 차단제 인 atenolol 은 임신 중에 잠재적 인 대안입니다. 임신 후기의 Atenolol CL/F 는 산후와 비교할 때 크게 다르지 않습니다.9atenolol 의 CL/F 의 간 변동성은 임신 중반에 27%미만,임신 후기에 29%,산후 45%미만입니다.9metoprolol 과 비교할 때,atenolol 은 임신과 산후 동안 더 예측 가능한 PK 를 가지고있어 사용하기가 더 쉬운 약제입니다.9

결론적으로,우리의 연구는 임신 중 metoprolol 약물 동력학의 변화를 설명합니다. 이 크기 때문에 유전자 형 임신 및 유도 변화에서 메 pharmacokinetics 에서 임신한 여성할 때,베타 차단제이 필요한 도전에 투여 메해야 합니다. 이것은 특히 EMs 에 해당됩니다. 는 경우 임상 부적절한 반응은 발생하면,더 적극적인 투여 또는 치료를 대체 베타 차단제를 고려해야 합니다.