의 고유성 carboplatin 으로 화학요법 약물 사실에는 전신 약물 노출에 의해 생성 용량에서 환자 합리적으로 될 수 있습니다 추정에 기초하여 그의 혹은 그녀의 신 기능입니다. 시간–농도 곡선(AUC)및 측정되거나 추정 된 사구체 여과율(GFR)하에서 목표 카보 플 라틴 영역의 관점에서 계산 된 용량을 전달하는 Calvert 의 공식(1)이 널리 사용되어왔다.

여기에서,우리는 설명하는 파생을 강의식과 점에서 몇 가지 제한 사항,개발에서의 위반을 포함하는 기본 가정의 선형 회귀분석의 이론. 우리는 또한 관련 출판 된 문헌에 대해 논의하고 고용량 설정에 대한 사용에주의를 실천하는 것이 좋습니다.

칼 버트 외. (1)3 단계로 투여 공식을 도출 하였다. 분석 단계에서 나는 참여하는 회고전한 데이터에서 약동학 연구는 생산과 예비 투약 관계를

이 오류는 주어진 조건에 괄호를 나타내는 표준오차의 추정치의 경사면(즉,1.21)와 절편은(즉,23). 용량/AUC 와 GFR 사이의 상관 관계는 높았다(r=.851;양면 P<.00001,t 테스트). 수식은 방정식에서 다음과 같이 단순화됩니다.

단계 II,저자들이 공식을 사용하는 복용량이 31 명의 환자에 대한 대상 AUCs 의 3-8mg/mL per minute. 이 모델은 AUC 를 약 20%(1)밑돌고있는 것으로보고되었습니다. 에서 단계 III,저자는 시도를 향상시킬에 underprediction 데이터를 사용하여 단계 II 및 수정하고 투약하는 식으로 다음과 같다(오류하여 주어진 조건에 괄호를 나타내는 표준오차의 추정의 기울기와 절편은 아래의):

식은 다음 단순화

과에서 널리 이용되었습니다 다음 십년간(1989-1999 을 가지)에 대한 투약 carboplatin.

이 개발 프로세스에는 두 가지 한계가 있습니다. 첫째,사용하의 둥근 매개 변수 추정을 소개하고 불필요한 바이어스도나 정당화할 수 있는 라운딩으로의 사정을 간소화할 수 있습니다. 두 번째이자 더 심각한 결함은 선형 회귀 이론의 기본 가정에 뿌리를두고 있습니다. 가정한 선형 모델에서 고려 사항입니다.

는 이순신과 사이의 값에 의존하고 독립변수로,각각의 ith 환자,그리고 b 는 차단 및 경사 각각 매개 변수 및 ϵi 는 임의의 오류를 다음과 같은 정상 유통과 의미로 일정한 분산 σ2(2). 임의의 두 피험자에 대한 오류 용어는 상관 관계가 없습니다. 을 기반으로 샘플 크기의 n,의 견적을 a 와 b 얻을 수 있으로 사용의 최소자승법의 이론 및 장착된 방정식을 사용할 수 있습을 예측하는 평균 반응의 y 위한 새로운 가치의 x=부는 xnew 입니다. 점 견적의 예측 y

과 연결된 차이.

x 의 평균 시니다. 에서 연구에 의해 강 et al. (1)

복용량과 AUC 위해 각 환자들에 다양한 단계 I; 따라서 복합 변수 yi 는 임의 변수입니다. 하지만 모델에 적용 투약을 위해,그것은으로 사용.

그 종속 무작위 변수 dosei 과하지 않

. 이 문맥에서 AUCi 는 종속 랜덤 변수의 일부가 아니라 독립 랜덤 변수입니다. 결과적으로 랜덤 오차 항의 분산은 상수 분산의 가정을 위반하는 σ2 가 아닌 auci2×σ2 로 변경됩니다. Σ2 가 AUCi2×σ2 로 대체 된 방정식 7 에 주어진 예측 된 y 의 변동성은 더 높은 AUC 가 표적화됨에 따라 증가 할 것이다. 즉,이 위반의 영향은 AUC 의 높은 값에 대해 더 심각 할 것으로 예상됩니다.

우리는 그 적용 범위를 조사하기위한 시도로”Calvert’S Formula”의 핵심 단어로 MEDLINE®검색을 수행했습니다. 1989 년부터 1999 년 사이에 45 건의 연구가 발견되었습니다. 대다수(31 의 45)는 카보 플 라틴에 대한 고정 용량을 포함했다. 대부분의 재판은 4 에서 7.5 사이의 목표 AUCs 를 포함했으며,단지 5 번의 재판(3-7)이 7 이상의 AUCs 를 제안했습니다.5(분당 9,11,12 및 16mg/mL 의 고정 AUCs). 불행히도 22%(45 건의 연구 중 10 건)만이 목표 AUC 와 측정 된 AUC(6-15 건)를 비교했습니다. 이 10 가지 연구의 대부분(10 가지 중 8 가지)은 10%-20%의 과소 평가를 나타 냈습니다. GFR 측정의 수정이 제안되었지만,대안 또는 업데이트 된 투여 공식은 발견되지 않았다.

기반으로 회고전 분석에 이전 연구(16)는 제안이 동일한 투여 공식어야의 가치에 연구의 고용량 carboplatin. 는 분석을 사용된 데이터에서 얻은 여덟 환자 치료 800-1600mg/m2 의 카르보와 표시 AUCs 에 의해 예측 용량을 수식도의 20%이내로 관찰 AUC,28mg/mL per minute 가장 높은 AUC 달성했다. 우리의 경험은 예측에 문제가있었습니다(17). 우리의 단계 i 연구에서는,carboplatin 복용량은 AUCs 의 사용으로 확대되었습니다 12, 15, 18, 21, 24, 28, 및 분당 32mg/mL. 모든 환자는 사전 화학 요법을 받았다. GFR 은 tc-DTPA(즉,디 에틸렌 트리 아민 펜타-아세트산)방법에 의해 측정되었고 44 의 범위였다.Calvert et al.의 연구에서 gfr 의 범위를 훨씬 벗어난 두 명의 환자 만 6~223mL/minute. (1). 도 1 에 제시된 데이터. 1 표적과 측정 된 AUCs 사이의 큰 불일치의 증거를 제공합니다. 이 상황은 r=의 낮은 상관 관계에 반영됩니다.27(아르 자형=.하나의 외곽 관측없이 37). 낮은 측정 된 AUC 에 대한 가능한 원인에는 샘플링 중 오류,분석 분석,GFR 결정 및 AUC 계산이 포함됩니다. 줄 수 있는 다른 요소에서 결과 낮은 AUC 의 카르보에 포함 증가한 볼륨의 정맥 유체 관리 및 채도의 신부 재 흡수 메커니즘(21 일부터 23 일까지). 그러나,이후 차이 악화시키는 높은 대상 AUCs,채도의 신부 흡수하고 우리의 통계적 인수 될 것 같은 두 가지 주요 문제에 대 한 계정 수 있는 것이 현상입니다.

이 간단한 커뮤니케이션,우리는 사실에 주목하는 선형 회귀분석은 적합하게 쉬운,그러나 우리 중 일부는 주의해야에서 실시 그 사용을 위한 예측. 첫째로,그것을 기억하는 것이 중요하의 유효성을 회귀분석 응용 프로그램에 따라 달라지는지를 연구하고 성과를 측정은 진정으로 그 비교에 사용된 재판에있는 원래의 회귀 분석을 기반으로합니다. 따라서,참을성 있는 특성(예:노출하기 전에 치료와 나이)과 데이터 획득과 관련한(등의 혈액 샘플링 간격과 방법을 측정하는 AUC 및 계산 GFR)해야에서 일치하의 정확성을 보장하기 위해 기본적인 이유는 어떤 용량의 carboplatin 환자에게 투여 예상할 수 있는 관점에서의 그의 혹은 그녀의 신장 기능으로 어떤 특정한 회귀분 방정식이다. 또 다른주의는 원래 관측치의 범위를 벗어나는 독립 변수의 수준과 관련된 추론을 다룬다. 환자의 관찰 된 GFR 이 Calvert et al.에 의한 연구에서 관찰 된 것의 범위를 훨씬 넘어서게된다면,calvert et al. (1),이 제제에 기초하여 그 환자의 투약의 정확성에 대해 확신 할 수 없다.

이외 위주의 관련 일반적인 선형 회귀이론,가장 중요한 편차를 포함한 배합의 모델에 대한 특정 응답(용량/AUC 여 GFR)그리고 그것을 사용하는 다르게 예측(용량에 의해 AUC 및 GFR). 이 접근법은 선형 모델의 기본 가정을 만족시키지 않으며 예측에 큰 영향을 줄 수 있습니다. 이러한 상황을 방지하기 위해,새로운 모델이 될 수 있으로 고안 AUC 으로 독립변수:

어디 ϵ’i 임의의 오류 기간을 의미로 및 분산 σ2. 이 모델은 모든 수준의 AUC 에 대해 일정한 오차 분산을 갖습니다. 환자의 신체 표면적에 의해 투약 된 새로운 임상 시험의 데이터가이 모델링에 필요할 것입니다. 신장 흡수의 정량화에 대한 더 많은 연구도 필요합니다.

제한 사항의 발전에 통계적 모델과 함께 불리한 경험(17)고 AUC,우리에게 메시지를 표시하는 미래의 연구자주의에서 채용 Calvert 의 투여식,특히 높은 목표 수준의 AUC.

주셔서 감사합 Ms.Melissa Fazzari 그녀의 도움에 대한 데이터 추출/품질을 검사하고 수많은 토론 주제입니다.