키를 점

•예후 가진 환자를 위한 mCRPC 개선은 지난 몇 년 동안 도입으로 새로운 에이전트.
•이러한 치료제를 투여하는 최적의 순서는 이동 표적으로 남아 있으며 잘 확립되어 있지 않습니다. 결정은 일반적으로 만들어에 따라 환자의 임상황 및 질병 특성 및 안전성과 가용성을의 새로운 약물입니다.
*최근 cabazitaxel 은 docetaxel 과 ARTA 에 이어 세 번째 줄 설정에서 결과를 향상 시켰습니다. Olaparib 는 BRCA1,BRCA2 및 ATM 의 변경이있는 사람들의 두 번째 및 세 번째 줄 치료를위한 추가 옵션입니다.
•저항의 메커니즘을 이해하면 특정 전략을 제안하기위한 이론적 근거를 제공 할 수 있습니다.
•일부 환자의 혜택을 누릴 수 있습 대상으로 분자 요법을 강조하는 중요성의 genomic 에서 테스트를 거세-저항하는 설정입니다.
•면역 요법은 MSI 가 높은 종양이있는 것과 같은 환자의 일부 하위 집합에 이점을 제공 할 수 있습니다. 면역 체크 포인트 억제제와의 병용 요법에 관한 연구가 진행 중이다.

경우

69 세 남자와의 과거 병력 전이성 전립선 암 치료와 안드로겐이 부족 치료(ADT)에 leuprolide18 개월 동안 제시하는 새로운 허리 통증하고 전립선-specific antigen(PSA)하는 수준에서 증가 디르의 3ng/mL75ng/mL 적절한 테스토스테론을 억제. 컴퓨터 단층 촬영(ct)스캔과 뼈 스캔은 내장 관련이없는 새로운 뼈 병변을 보여주었습니다. 따라서,진단의 거세-저항하는 전립선암(CPC)했고 그 시작으로 치료 docetaxel 및 추적 조사산을 가진 임상 혜택 및 적절한 포용력. 6 주기 후 반응 평가는 PSA 수준이 7ng/mL 로 감소하고 영상에 안정된 질병이 있음을 보여 주었다.

그러나 도세탁셀 9 주기 후에 환자는 왼쪽 엉덩이와 요추에 통증을 호소했다. 뼈 신티그라피는 왼쪽 장골 뼈에서 새로운 뼈 전이를 확인했습니다. 이 때 그의 PSA 수준은 63ng/mL 였다. 그는 왼쪽 골반에 완화 방사선 요법을 받았고 프레드니손으로 아비 라 테론을 시작했습니다. 그는 증상 개선과 psa 수치가 10ng/mL 인 생화학 반응을 보였다.

6 개월 후,262ng/mL 의 PSA 수준,뼈 병변 수의 증가 및 새로운 전이성 양측 하 결절로 질병 진행이 문서화되었다(그림 1).이 환자에게 가장 적합한 치료 옵션은 무엇입니까?
A.Enzalutamide
B.Docetaxel rechallenge
C.Cabazitaxel
D.Radium-223
E.Sipuleucel-T

정답:

C.Cabazitaxel 은 이전에 도세탁셀과 안드로겐 수용체 표적화 제(ARTA)로 치료받은 전이성 CRPC(mCRPC)환자의 임상 결과를 향상시킵니다.

토론

전립선암은 두 번째 가장 일반적인 종은 남자와의 다섯 번째 원인 암 전세계 사망으로,추정치 1.2 백만 이상의 새로운 사례가 및 350,000 죽음에 2018.1 미국에서는 전립선암은 가장 일반적인 암,을 포함하는 21%의 새로운 경우에,암의 두 번째 원인이 암으로 죽음 30,000 연례 죽음에 대한 예상 2020.2

ADT 에 양국 고환 절제술이나 황체 호르몬 분비 호르몬 작용제 또는 길이었습의 중추 치료에 대한 전이성 거세에 순진한 전립선암 1940 년대 이후.3 의 추가 docetaxel 또는 안드로겐 교 타겟팅 에이전트(ARTA)등 abiraterone 또는 enzalutamide,ADT 에는 표준이 되어 관리의 이 환자를 위한 데이터를 기반으로 무작위 단계 III 시험의 우수성을 보여주는 결합된 트리트먼트 ADT 혼자의 관점에서 전반적인 생존(OS)를 진행 생존(PFS).저용량 질환을 가진 4-6 명의 선택된 환자는 또한 원발 종양에 방사선을 이용한 국소 치료의 혜택을 볼 수 있습니다.7

높은 반응률에도 불구하고 사실상 모든 환자는 궁극적으로 진단 후 2 년의 평균 시간에 CRPC 로 진행됩니다.4 지난 몇 년 동안,몇 가지 에이전트가 설명 개량한 임상 결과에서 이 설정:docetaxel,8cabazitaxel,9abiraterone,10,11enzalutamide,12,13sipuleucel-T,14 및 라듐-223.15 이러한 에이전트 관리될 수 있는 생존을 개선하는지를 결정하는 최 시퀀싱 전략은 종종 도전이 부족하기 때문에 직접적인,잠재 무작위 비교하고의 움직임이 많은 이들의 에이전트에서 사용하는 이전의 상태,질병과 교차 사이에 저항 에이전트.

시퀀싱 전략(mCRPC)에 의해 영향을 받는 선택의 첫 번째 라인 치료의 부재,head-to-head 의 비교를 ARTAs 및 docetaxel,의존하고 자주에 임상적 특성의 환자(예를 들어,질병 프레젠테이션,기능 상태,사이트의 전이의 기간에 응답하여 이전에 치료의 존재한 comorbidities,독성,약물의 잠재적인 상호 작용,비용,가용성 및 환자 기본 설정).16

첫 번째 라인 도세탁셀 후 진행된 환자에서 여러 약물이 개선 된 OS 를 입증했습니다. 트로픽 재판에서 cabazitaxel 은 15 개월의 OS 와 2.8 개월의 PFS 를 시연했습니다.9Abiraterone 은 COU-AA-301 시험에서 14.8 개월의 OS 와 5.6 개월의 PFS 와 관련이 있었다.10AFFIRM 시험에서 enzalutamide 는 18.4 개월의 OS 와 8.3 개월의 PFS 를 보였다.12 이 대리인들은 머리를 맞대고 비교되지 않았으므로 다른 대리인보다 우월하다는 결론을 내릴 수 없습니다. 치료의 선택은 일반적으로 개별 기준과 의사의 전문 지식에 따라 이루어집니다.

mCRPC 에 있는 연속적인 호르몬 대리인의 활동은 첫번째 선 ARTA 에 실패 후에 제한됩니다. 캐나다에있는 1 개의 전향 적 단계 II 예심은 abiraterone 에 진행 후에 enzalutamide 와 반전 순서를 비교했다. 환자에서 받은 두 번째 라인 enzalutamide 후 abiraterone,중간 시간 PSA 진행되었 3.5 개월에 비해 1.7 개월을 받는 사람들이 두 번째 라인 abiraterone 후 enzalutamide(HR,0.66;P=.23).17PSA 진행까지의 두 중간 시간은 COU-AA-301 시험에서 도세탁셀 후 abiraterone 으로 치료 한 환자에서 기록 된 10.2 개월보다 짧았다.10.

post hoc 분석에서 COU-AA-302 평가판에서는 환자를 받았 abiraterone 에서 첫 번째 라인,PFS 미만 4 개월 동안 사람들에 주어진 또 다른 아르타에서 두 번째 라인,18 에 비해 7.6 개월에서 주어진 사람들 docetaxel 에서 두 번째 라인입니다.19 에서 또 다른 회고전 동의 546 우리에게는 환자 진행 후 첫 번째 라인 치료와르타,340 받은 또 다른 아르타 및 206 을 받았 taxane 으로 두 번째 라인 치료입니다. 분석 결과 전체 반응률(ORR)은 ARTA(44%대 24%)를 투여 한 그룹과 비교하여 화학 요법을 투여 한 그룹에서 더 컸지 만 OS(HR,0.90)에는 차이가 없었다.20 그러므로 abiraterone 이 그가받은 이전 치료 였기 때문에 대답 A(enzalutamide)가이 환자에게 최선의 선택이 아닐 수도 있습니다.

이러한 연구 결과는 것이 좋을 순차적으로 사용의 ARTAs 부족으로 이어질 수 있습니다의 응답으로 인해 위험의 십자가 위에 저항하는 반면,docetaxel 활성 상태로 남아 있지만,보다 적은 경우에 사용되는 첫 번째 라인입니다. 첫 번째 줄에서 사용 후 도세탁셀을 사용한 재 처리도 설명되었습니다. 회고전 분석을 제안하는 효능의 rechallenge 과 연결된 사이의 간격은 지난 주의 첫 번째 라인 docetaxel 기반 화학요법 및 진행. 일부 시리즈 보고서 PFS 이익을 가진 치료-무료 간격 이상 지속되는 3months21,22;다른 연구자는 임상적 이익이 예약 가진 사람들을 위해 치료-무료 간격을 지속되는 6 개월 이상하지 않고,어떤 혜택 OS. 또한 장래 데이터가 부족하고 답변 B(docetaxel rechallenge)는 사용 가능한 다른 치료법이 없을 때 가장 잘 예약 될 수 있습니다.

에서 세 번째 라인에 설정,합의 13 회고전 연구를 포함 1016 환자 평가되고 최고의 치료 시퀀싱의 새로운 요원(르타-아르타,아르타-cabazitaxel 및 cabazitaxel-ARTA)후 docetaxel 실패;이러한 전략을 분명히 보 우수성을 통해 다른 그러나 시퀀스는 포함 cabazitaxel 제안 가능한 OS 장점이다.23 이상에서 확인하는 단계 III 카드 평가하는 무작위 255 환자 mCRPC 누가 진행되면에서 12 개월 미만에 이전 ARTA,전 또는 후에 docetaxel 치료를 받 cabazitaxel 또는 다른르타(abiraterone 또는 enzalutamide 에 따라 하나 이전에 사용한).24 중앙 이미징 기반 PFS 는 CABAZITAXEL 이있는 8 개월 대 arta 가있는 3.7 개월이었다(HR,0.54;P≤.001). 중앙값 OS 는 각각 11 개월에 비해 13.6 이었다(HR,0.64;p=.008). CABAZITAXEL 의 이점은 ARTA 와 docetaxel 의 서열에 관계없이 유지되었다. 이 강력한 전향 적 데이터는 cabazitaxel 이 이제 docetaxel 과 1ARTA(표 1)이후에 선호되는 제 3 선 치료법임을 시사한다. 따라서 answer C(cabazitaxel)는 현재 도세탁셀(docetaxel)과 아비 라 테론(abiraterone)후 진행성 질환이있는이 환자에게 최선의 선택입니다.

라듐-223 연장 OS 화학요법에 순진한(부적당하거나 거부 docetaxel)및 docetaxel-환자를 치료하고 승인에 mCRPC 증상 뼈 전이 없이는 내장의 참여입니다.15 그 작용 메커니즘을 감안할 때,탁산 및 아르 타스와의 이론적 인 교차 저항은 없으며 후보 환자의 모든 라인에서 사용될 수 있습니다. 병 관리 abiraterone 및 라듐-223 는 권장하지 않으며,데이터 시대에서 223 평가 보여주의 위험을 증가 불리한 경우 이벤트를 모두 에이전트를 동시에 사용했.26 답변 D(radium-223)는 우리 환자가 현재 내장 질환을 앓고 있기 때문에 적절하지 않습니다.

Sipuleucel-T 은 헌 활성 세포 면역 요법을 향상시킬 수 OS 에 mCRPC,의 혜택으 4.1 개월을 위약과 비교.14 그러나,iii 상 영향 시험은 내장 전이가있는 환자를 제외 시켰고,따라서 대답 E(sipuleucel-T)는이 환자에게 적합하지 않을 것이다.

시퀀싱 치료의 핵심 포인트 중 하나는 치료법에 대한 내성의 메커니즘을 이해하는 것입니다. CRPC 는 안드로겐 독립적이지 않으며 안드로겐 신호 전달에 계속 의존합니다.27 지만 enzalutamide 및 abiraterone 나타내는 혁신의 처리에서 mCRPC,약 20%40%환자의 응답이 이러한 요원,그리고 사람들 사이에서 처음 응답,사실상 모든 것이 습득하 보조 저항입니다.

가장 많이 연구 된 저항 메커니즘 중 하나는 안드로겐 수용체 스플 라이스 변형(ar-Vs)의 존재입니다. Antonarakis et al28 시연회 사 AR-V7(AR-V7)에서 순환하는 종양 세포 및 빈약한 예후 저항 enzalutamide 및 abiraterone 환자에서 CPC. 그러나 그의 부재에서 예상 시험 설계를 테스트하는 예측의 가치 AR-V7 표현을 선택할 때 사 taxane-와르타-트리트먼트,그것의 탐지만 전조 값입니다.

게놈 연구를 식별한 다른 잠재적인 드라이버에서 저항의 르 그 개인정보취급방침을 포함하는 유전자 다음과 같 TMPRSS2,SLC45A3 및 NDRG1 는 전사에 의해 안드로겐 수용체.16 이러한 발견은 미래에 잠재적 인 치료 목표를 나타낼 수 있습니다.

CRPC 는 mcrpc harbor DNA repair pathway aberrations 의 최대 23%와 8%harbor germline 소견으로 분자 적으로 이질적입니다.동종 재조합 수리 유전자의 25 가지 기능 상실 변화는 폴리(ADP-리보스)중합 효소 억제에 대한 반응과 관련이있다.29 단계 III 깊은 시험에 비해 olaparib 대 enzalutamide 또는 abiraterone 환자에서 mCRPC 와 체세포 변경에서의 15 미리 정의된 유전자의 역할에서 동종 재조합 복 그 질병으로 진행했 전에르타.코호트 A 에서 30 개의 방사선 학적 PFS(BRCA1,BRCA2 및 ATM 의 변경 포함)는 olaparib 군에서 7.3 개월 대 대조군에서 3.5 개월(HR,0.43;P=.0001),ORR 은 33%대 2.3%였다. OS 결과는 미숙하지만 중간 분석은 크로스 오버에도 불구하고 olaparib(HR,0.64)로 이익을 제안했다.

마지막으로,microsatellite 불안정성-높음(MSI-높음)및 불일치 수리 결핍(MRD)종양이 mCRPC 환자의 2%~3%에서 발견됩니다.25 면역 체크 포인트 억제제 pembrolizumab 은 이러한 마커를 가진 고형 종양 환자의 치료를 위해 승인되었습니다. 에서 예상 시험에서 수행된 메모리얼 슬론 케터링 암센터,11 을 가진 환자 mCRPC MSI-이 높은 질병 치료를 했는 반대로 프로그래밍 세포의 죽음 단백질 1(PD1)또는 프로그램한 세포는 죽음 ligand1(PD L1)치료입니다. 환자의 50%가 PSA 반응을 달성했으며 45%는 여전히 최대 89 주 동안 치료 중이었습니다.31MSI-high 또는 MRD 기능이없는 환자에서 pembrolizumab 에 대한 반응은 더 완만합니다. 도세탁셀(docetaxel)과 적어도 1 개의 표적 내분비 치료 후 진행성이있는 mCRPC 환자를 등록한 II 상 KEYNOTE-199 시험에서 ORR 은 PD-L1 양성 환자에서 5%,PD-L1 음성 환자에서 3%였다. Pd-L1 상태에 관계없이 뼈가 우세한 질병 환자의 세 번째 코호트 중 22%가 질병 통제를 달성했습니다.32Pembrolizumab 은 또한 다른 치료법과 함께 연구되고 있습니다. KEYNOTE-365 재판의 예비 보고서에서 pembrolizumab plus olaparib 은 9%PSA 응답률,4 개월의 방사선 사진 PFS 및 14 개월의 OS 를 시연했습니다.33

mCRPC 환자에서 분자 적으로 표적화 된 치료의 잠재력은이 집단에서 게놈 검사의 중요성을 강조한다. 우리 환자는 치료 옵션을 확대하기 위해 검사를 받도록 권고 받았습니다.

이 경우의 결과

환자는 3 주마다 25mg/m2 에서 cabazitaxel 치료를 시작했습니다. 현재 그는 경미한 독성(1 등급 말초 신경 병증)으로 2 주기의 화학 요법을 받았으며 PSA 수치가 50%이상 감소했습니다. 응답을 평가하기위한 제어 CT 스캔 및 뼈 스캔이 보류 중입니다.

재무 공개: 저자는 상당한 금융에 대한 관심 또는 기타 관계의 제조업체는 제품이나 제공자의 서비스 이 문서에서 언급.1. 암에 관한 연구를위한 국제기구. 글로벌 암 천문대. 암 웹 사이트에 대한 연구를위한 국제기구. http://globocan.iarc.fr&수치 2020. 미국 암 학회 웹 사이트.. www.암.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2020/cancer-facts-and-figures-2020.pdf 입니다. 출판 2020. 2020 년 3 월 30 일에 액세스했습니다.3. Huggins C,Hodges CV. 전립선 암에 대한 연구. I. 전립선의 전이성 암종에서 혈청 포스 파타 아제에 대한 거세,에스트로겐 및 안드로겐 주입의 효과. 암 Res.1941;1(4):293-297.4. Sweeney CJ,Chen YH,Carducci M,et al. 전이성 호르몬에 민감한 전립선 암에서의 화학 호르몬 요법. N Engl J 의대. 2015;373(8):737-746. doi:10.1056/NEJMoa1503747.5. Fizazi K,Tran N,Fein L 등;위도 조사관. 전이성,거세에 민감한 전립선 암에서 아비 라 테론 플러스 프레드니손. N Engl J 의대. 2017;377(4):352-360. doi:10.1056/NEJMoa1704174.6. Davis ID,Martin AJ,Stockler MR 등;ENZAMET 시험 조사관과 호주 및 뉴질랜드 비뇨 생식기 및 전립선 암 시험 그룹. 전이성 전립선 암에서 표준 일선 요법으로 엔잘 루타 미드. N Engl J 의대. 2019;381(2):121-131. doi:10.1056/NEJMoa1903835.7. Parker CC,James ND,Brawley CD,et al; 진행된 또는 전이성 전립선 암에 대한 전신 요법:약물 효능(쇄도)조사자의 평가. 새로 진단 된 전이성 전립선 암(쇄도)에 대한 1 차 종양에 대한 방사선 요법:무작위 대조 3 상 시험. 란셋. 2018;392(10162):2353-2366. doi:10.1016/S0140-6736(18)32486-3.8. Tannock 경우,드 위트 R,베리 WR;세금 327 수사관. Docetaxel 플러스 프레드니손 또는 미 톡산 트론 플러스 프레드니손을 위해 고급 전립선암입니다. N Engl J 의대. 2004;351(15):1502-1512. doi:10.1056/NEJMoa040720.9. de Bono JS,Oudard S,Ozguroglu M,et al ; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61389-X.

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