기초의 Reperfusion 부상을 위한 임상 심장
경우 프레젠테이션:S.B.48 세 사람을 겪었는 앞쪽 급성 심근 경색 및받은 또한 치료. 환자는 재관류 후 12 시간 후에 사망했다. K.R. 은 기존의 관상 동맥 우회 이식 수술을 받았고 수술 후 재관류 후 저 출력 증후군을 일으킨 68 세의 당뇨병 여성입니다. V.A. 경피적 관상 동맥 재관류 후 기절 한 심근을 개발 한 55 세의 남자입니다. 재관류 부상이란 무엇이며 왜 중요합니까?
관상 동맥 흐름의 재관류는 허혈성 또는 저산소 성 심근을 소생시키는 데 필요합니다. 시기 적절한 재관류는 심근 세포 회수를 촉진하고 심장 이환율과 사망률을 감소시킵니다. 그러나 허혈성 영역의 재관류는 역설적 인 심근 세포 기능 장애에서”재관류 손상”이라고 불리는 현상을 초래할 수 있습니다.”재관류를위한 양식은 혈전 용해뿐만 아니라 경피적 관상 동맥 중재(PCI),관상 동맥 우회술(cabg)및 심장 이식을 포함합니다. 이러한 각 상황에서 재관류 부상이 관찰되었습니다. 우리는 여기서 기계 론적 및 약리학 적 관점에서 재관류 부상의 기본 원리에 대해 논의합니다.
재관류 부상이란 무엇이며 왜 중요합니까?
심근은 결과적인 심근 세포 사멸없이 심하고 심지어 총 심근 허혈의 짧은 기간(최대 15 분)을 견딜 수 있습니다. 심근 세포가 허혈성 손상을 입지 만,손상은 신속한 동맥 재관류로 가역적입니다. 실제로,이러한 과도기간의 허혈이에서 발생하는 임상의 상황을 협심증,관상동맥 vasospasm,그리고 혈관 성형술 풍선,지와 관련된 부수적인 myocyte 셀 죽음입니다.1,2 증가 기간의 정도와 국소 빈혈,그러나 더 큰 cardiomyocyte 손상 개발할 수 있고,경향을 가진 스펙트럼의 reperfusion 관련 병리,통칭 reperfusion 부상입니다.3Reperfusion 부상 결과에 myocyte 손상을 통해 심근 멋진,모세혈관과 내피 손상,그리고는 돌이킬 수 없는 셀룰라 손상 또는 괴(불리는 치명적인 reperfusion 부상;그림 1).3,4
그림 1. 재관류 부상의 메커니즘 및 매개체. 허혈성 심근을 소생시키기 위해서는 재관류 전략이 필요합니다. 임상 영역,이들은 다음을 포함한다 reperfusion 급성 심근 경색(AMI)및 혈관 성형술 후 관상동맥 우회로 수술 및 운동 또는 스트레스 유발 허혈. Reperfusion 부상 결과에서 여러 가지 복잡하고 상호 의존적인 메커니즘을 포함하는 반응성 산소 생산,종로 변경내 칼슘 처리,미세혈관과 내피세포 기능 장애,변경 심근 대사와 인증의 호중구,혈소판과 보완. 재관류 손상은 기절 된 심근,가역적 인 미세 혈관 손상 및 드물게 치명적인 근세포 괴사로 나타납니다.심근 경색은 재관류 부상의 가장 잘 확립 된 징후입니다.5,6 그것으로 정의된”연장 postischemic 기능 장애의 실행 가능한 조직에 의해 회수 reperfusion,”팬 1,2,7 을 따랐고 처음에 설명된 대로 Heyndrickx et al 에 1975.8 에서 이 시나리오 reperfusion 중 하나의 세계적 또는 지역적으로 허혈성 심근 조직에 결과를 기간의 연장,아직 가역적이,수축기능 장애. 심근은 본질적으로”기절”하고 완전한 기능 회복하기 전에 장기간의 시간이 필요합니다. 임상 상관의 기 심근 찾을 수 있습 후 reperfusion 의 전 세계적으로 허혈성 심근(심장 마비는 동안 심장수술),또는 설정에서 지역의 허혈과 reperfusion(PCI thrombolysis,불안정 협심증,고 스트레스 또는 운동을 유발 협심증).1,2,5
미세 혈관 기능 장애는 재관류 손상의 또 다른 징후입니다.9-11Reperfusion 원인이 표시되 내피세포 기능 장애,결과 혈관,혈소판 및 백혈구 활성화,증가하는 산화제는 생산,그리고 증가된 유체고 단백질이 넘쳐 흐름(아래에 설명). 드물지만,심혈관능을 제한할 수 있는 적절한 관류 reperfusion 후 현상이라고 불리”아니오-리플로우”.
심한 허혈성 심근의 재관류는 또한 근세포 사망 및 괴사(치명적인 재관류 손상)를 초래할 수 있습니다. 이것은 일반적으로 허혈에 의해 심하게 손상되었지만 가역적으로 손상된 근세포에서도 발생할 수있는 심근 세포에서 발생합니다. 파괴적인 유형의 괴,불릴 수축 밴드의 괴(그림 2),는 문서화되고 돌을 거대한 근원 섬유를 수축 후 reperfusion-유도 칼슘 재진입니다(그림 2). 이 형태의 재관류 부상은 가장 심각하며 분명히 돌이킬 수 없습니다.
그림 2. A,급성 전방 심근 경색에 대한 섬유소 용해를받은 48 세 남성에서 좌심실 자유 벽 및 재관류 후≈12 시간 사망. 좌심실 심근은 재관류 관련 출혈(RI)과 일치하는 유두근 및 자유 벽에서 암갈색 변색을 보였다. B,조직학의 섹션에서 심근 같은 환자를 보여주는 급성 허혈성 변경 margination 의 다형 백혈구(PMN)및 틈새 부종(백색 화살표). 또한,근섬유는 재관류 손상(검은 색 화살표)과 일치하는 엷어지고 물결 모양의 패턴을 보여줍니다. C,호중구”테 더링”및 transmigration(화살촉)을 보여주는 b 의 상자의 고출력 표현. 호중구 활성화는 재관류 손상에서 두드러진 역할을합니다. D,조직학 섹션 왼쪽에서 심 실 심근을 보여주는 광범위한 수축 밴드 변경(검은 화살표)및 광범위한 넘쳐 흐름의 적혈구(화살표). 박사 F.Schoen 의 그림 의례,브리검 여성 병원,보스턴,질량. E,재관류가없는 급성 심근 경색 후 좌심실 심근의 조직 학적 섹션. 24 시간에서 48 시간 된 경색과 일치하는 광범위한 PMN 침윤.
의 증거를 기 심근에는 광범위하게 문서화한 후 reperfusion 의 급성 심근경색 디플레이션의 혈관 성형술 풍선,중지에서 운동의 환자와 관상동맥 질환,reperfusion 후 심정지로 심폐 바이 패스 및 reperfusion 후 ischemic 스트레스에 의해 유도 된 dobutamine 또는 디피 리다 몰.1,2,4–6,12–15 멋진 수 있습니다 또한 중요한 원인이 되는 요소의 개발에서 허혈성 심근에 있어서,상기 반복되는 에피소드의 심근 국소 빈혈과 reperfusion 로 이어질 수 있는 심장 마비의 개발 실패입니다.5
재관류 부상의 매개체는 무엇입니까?
재관류 손상의 몇 가지 메커니즘과 매개체가 설명되었습니다. 가장 자주 인용되는 포함한 산소,세포내 칼슘 과부하,내 피 microvascular 전,변 심근을 촉진합니다.9-11,16-18
산소
의 생산 과량의 산소 반응성 종의 중요한 메커니즘 reperfusion 부상입니다. 분자 산소는 이전에 허혈성 심근으로 재 도입되었을 때 산소 자유 라디칼의 형성으로 이어지는 순차적 인 감소를 겪습니다. 랜드마크에 의해 연구 Bolli 및 colleagues19 보여주는 강력한 항산화 활성산소 등 superoxide anion,hydroxyl radical,peroxynitrite,생산하는 몇 분의 리플로우에서 중요한 역할을 개발의 reperfusion 부상입니다. 산소 자유 라디칼은 또한 분자 산소의 환원 이외의 공급원으로부터 생성 될 수있다. 이러한 공급원에는 크 산틴 산화 효소,시토크롬 산화 효소 및 시클로 옥 시게나 제와 같은 효소와 카테콜라민의 산화가 포함됩니다.
Reperfusion 은 강력한 자극한 호 활성화와 축적,17 차례로 봉사하는 강력한 자극에 대해 반응 산소 종의 생산. 산소-유래 활성 산소를 생산의 손상에 의해 반응을 불포화 지방산의 결과로 형성에 지질물 hydroperoxides 는 손상 sarcolemma 에 악영향을 줄의 기능을 막 바인딩은 효소 시스템입니다. 무료로 활성산소를 자극하고 내 피 릴리스의 혈소판활성인자,즉 많은 호중구 및 증폭의 생산을 산화제 활성산소와의 정도 reperfusion 부상입니다. 반응성 산소 종은 또한 산화 질소를 담금질하여 내피 손상 및 미세 혈관 기능 장애를 과장합니다. 또한 생산 증가,또한 상대적인 결핍에서 생산화 청소 효소,더욱 과장 유 중재는 심장 역기능입니다.
내피 기능 장애 및 미세 혈관 손상
재관류는 현저한 내피 세포 기능 장애를 초래한다.9,18 개의 내피 의존성 혈관 확장증이 손상되는 반면,내피 의존성 혈관 수 축제에 대한 반응은 과장되어있다. 의 생산 증가 소폭 강력한 같은 endothelin1 와 산소가 증가 관상 동맥 혈관 및 혈류량을 감소시키. 또한,내피 기능 장애는 재관류 손상의 중요한 매개체 인 혈소판 및 호중구 활성화를 특징으로하는 프로 혈전 성 표현형의 발현을 용이하게한다. 호중구 한 번의 연락와 기능장애 endothelium,그들이 활성화되는 일련의 정의 단계(회전,회사는 준수,그리고 윤회)그들이 마이그레이션으로 조직의 지역에 부상을 통해 내피세포 junctions9,17,18(그림 2).
칼슘 취급의 변화
세포 내 칼슘 항상성의 변화는 재관류 손상의 발달에 중요한 역할을한다.16 허혈과 재관류는 세포 내 칼슘의 증가와 관련이있다; 이 효과 관련이 있을 수 있습을 증가 sarcolemmal 칼슘을 통해 항목을 L 형 칼슘 채널 또는 보조 수 있습니다에서 변경 sarcoplasmic 그물 칼슘습니다. 세포 내 칼슘 과부하 이외에,칼슘에 대한 근필라멘트 민감도의 변화는 재관류 부상에 연루되어있다. 의 활성화 칼슘 종속 프로테아제(calpain I)결과 근원 섬유를 베이스 제작되었습 밑줄 reperfusion 부상으로,베이스의 troponin I.20,21
변경 심근 대사
Reperfusion 의 허혈성 심근에서 결과 변경 심근 대사,에 기여할 수 있습니다 지연 기능을 복구합니다. 예를 들어,심장 수술 중 심장 마비 체포 및 대동맥 교차 클램핑은 젖산염의 순 생산으로 혐기성 심근 대사를 유도합니다.22 중요하게도,젖산염 방출은 재관류 동안 지속되어 정상적인 호기성 대사의 지연된 회복을 시사한다.22 재관류 후 지속적인 젖산염 생산은 대동맥 내 풍선 펌프 지원을 필요로하는 수술 후 심실 기능 장애를 예측합니다.22 마찬가지로,미토콘드리아 피루 베이트 탈수소 효소(PDH)의 활성은 허혈 후 40%억제되고 재관류 후 최대 30 분 동안 우울하게 유지된다.23,24 또한,postischemic 심근 기능의 회복은 PDH 활성의 회복에 의존한다. 이러한 결과는 지속적인 혐기성 물질 대사를 수 있는 중요한 기여를 부적절한 수술 후 심능; 재관류 중 호기성 심근 대사의 회복을 개선하는 것은 재관류 상해의 중요한 표적으로 작용할 수있다. 개입을 개선하는 전환 혐기성을 에어로빅 심근 대사(인슐린,아데노신)을 용이하게 신속한 복구의 에어로빅 대사 및 좌측 기후 심장 수술 reperfusion.25
내 보호 메커니즘
근의 근원이 내 보호 메커니즘을 자극하는 동안 reperfusion. 이러한 내인성 심장 보호 전략은 위에서 설명한 해로운 메커니즘에 대응하는 역할을합니다. 그러나 많은 경우 재관류 부상을 예방하기에는 부족합니다. 가장 중요한 내 보호 메커니즘은 아데노신 생산,열 ATP 민감한 칼륨 채널(KATP)및 릴리스의 없다.26 지만 세부정보의 생다의 범위를 넘어 이 업데이트하는 것이 중요하고 이러한 메커니즘 악용되어서는 약리 및 치료 입장(아래에 설명).
재관류 손상에 대한 심혈관 위험 인자의 영향은 무엇입니까?
고 콜레스테롤 혈증,당뇨병 및 고혈압을 포함한 심혈관 위험 인자가 재관류 손상을 증가시키는 것으로보고되었습니다. 하지만 정확한 메커니즘을 유지분,하나의 반복되는 테마는 산화 스트레스 증가 내피세포 기능 장애의 기초가 되는 위험 요소 중재의 격화 reperfusion 부상입니다.9
어떤 약리학 적 전략이 재관류 손상을 감쇠 시키는가?
지난 20 년 동안≈1000 개입은 허혈 및 재관류 손상에서 잠재적 인 심장 보호제로 연구되었습니다. 우리는 우리의 토론을보다 현대적인 접근 방식 중 일부로 제한합니다.
수축성의 자극 Reperfused 기 심
중요하다는 점을 참고 기 reperfused 심근이 수축성 및 민감한 자극을 받고 있습니다.1,2,26 위에서 논의한 바와 같이,재관류 손상은 칼슘에 대한 근섬유의 현저한 탈감작을 초래한다; 이 현상은 무 자극 자극 동안 극복되어 수축성을 보강 할 가능성이 있습니다. 지만 수축성 자극하지 않는 이상적인 카운터 전략을 reperfusion 상해,그것은 효과적이고 효과 연결되지 않은 악화의 궁극적인 복구 기능 또는 조직 괴. 실제로,일시적인 이방성 지원은 다양한 설정에서 기절 한 재관류 된 심근에 일상적으로 사용됩니다.
항산화
중앙의 역할은 산소의 개발에 reperfusion 부상을 주도하는 광범위한 사용에 대한 관심의 항산화 치료를 감소 reperfusion 부상입니다. 산화 방지제는 혼합 된 성공을 거둔 여러 실험 및 임상 모델에서 테스트되었습니다.26 실험적 허혈과 재관류의 고전적 모델에서 긍정적 인 관찰에도 불구하고 항산화 물질에 대한 임상 경험은 실망 스러웠다. 사실,치료와 함께 인간이 초과 재조합 설계 감쇄시키기 위해 혈관 성형술-유도 reperfusion 부상을 보이고,아무 유익한 효과.27 이것이 세포 불 투과성과 관련이있을 수 있지만,이 연구는 재관류 손상에 대한 항산화 전략 개발에 그림자를 드리 우고 있습니다. 심근 세포의 주요 항산화 제는 슈퍼 옥사이드 디스 뮤타 아제가 아닌 글루타티온 퍼 옥시 다제임을 주목하는 것이 중요합니다. 비타민 E(알파 토코페롤)는 주요 지질 녹화와 필요에 장기간과 매우 높은 수준의 구강 치료를 달성 심장 농도는 보호에서 reperfusion 부상입니다.
나트륨 수소 Antiport 저해
억제 나트륨의 수소 exchange(Na+–H+)가 있 최근 관심으로 잠재적인 cardioprotectant 요소입니다.28 국소 빈혈과 reperfusion 결과에 표시된 세포증이 활성화 sarcolemmal Na+–H+antiport,을 촉진하는 양성자 밀어남(교환 Na+).3,28 세포내 나트륨 혈증을 개발하는 결과의 활성화 나트륨 칼슘(Na+–Ca+2)교환기로 결과의 증가 나. 실제로,억제제의 Na+–H+환하기 위하여 설명되었습니다 전시된다에서 실험적인 모델의 허혈과 reperfusion. 더 최근에,Na+–H+억제제 cariporide 조사에 큰 임상 시험 관련 11 500 환자(보호하는 동안 허혈에 대한 괴사 시험).29 평가하도록 설계되었 조사의 잠재적인 심장 보호의 효과 cariporide 에서 다양한 그룹의를 받아 환자 reperfusion 치료(불안정 협심증,non–ST 분절 상승 심근경색,높은 위험 PCI,또는 외과 revascularization). 지만 기본 엔드 포인트의 죽음과 심근경색되었 비슷한 그룹 사이에,환자 대상 수술 revascularization 전시 트렌(P=0.06)개선 방향으로 좌심실 기능에 cariporide 그룹입니다. 이러한 데이터는 Na+–H+억제가 CAGB 수술 후 심근 감쇠에 유익 할 수 있음을 시사한다.
자극하는 생 Cardioprotectants
위에서 설명한 대로,아데노신은 생 cardioprotectant 출시 동안 허혈는 유익한 효과를 발휘를 통해 개의 mitochondrial KATP 채널을 통해 상호 작용 및 A3A1 수용체에 cardiomyocytes.30 허혈 및 재관류의 실험 모델에서 아데노신 치료의 현저한 유익한 효과에도 불구하고 임상 경험은 제한적이었다. 예비의 결과는 단계 II 임상 시험 제안 아데노신 치료를 줄일 수 있습에 대한 요구 사항 수축성 및/또는 기계적인 지원을 받은 환자에서 심장 수술입니다.31
축적 증거는 내인성 심근 보호가 미토콘드리아 KATP 채널의 개방을 통해 매개 될 수 있음을 시사한다. Katp 채널을 여는 약리학 적 약제는 잠재적 인 심장 보호 개입으로 평가되고있다.3
산화 질소 생체 이용률의 변조를 통한 재관류 손상 감소는 연구의 활발한 영역이다.32 산화질소 역할을 수 있을 감소 reperfusion 부상 개선을 통해 내 피는 기능을 감소,혈소판 및 호 활성화,그리고 보강 관상동맥류. 도 없을 발휘할 수 있는 직접적인 유익한 효과에 cardiomyocyte 생존(의 독립적인 내피세포 등)할 수 있으며 이를 통해 개의 KATP 습니다.33 는 것이 중요하다는 점이 이러한 심장 보호 효과에 따라 달라질 수 있습니다 크기의 없이 생산 과도한 아무 생산을 발휘할 수 있는 표시로 해로운 영향에 기능적인 복구합니다. 재관류 치료를받는 환자에게 기증자를 개발하지 않기 전에 신중한 용량 범위 연구가 필요할 것입니다.
대사는 자극으로 인슐린
개선을 위하여 전환에서 혐기성을 에어로빅 심근 대사,인슐린의 효력에서 허혈과 reperfusion 부상 연구되고 있다. 인슐린은 PDH 활성의 현저한 자극을 유발하고 재관류 후 PDH 활성의 억제를 방지 하였다.24 또한,인슐린 치료는 재관류 후 세포 외 락 테이트 방출을 감소시키고 세포 내 고 에너지 인산염 수준을 증가시켰다. 에서 무작위 제어 시험을 비교 인슐린 않 대 위약,인슐린을 생산하는 더 신속한 복구의 에어로빅 대사 및 좌측 기 reperfusion(크로스 클램프 릴리스)입니다.25
미래는 무엇을 유지합니까?
지난 20 년간 재관류 부상을 제한하기 위해 고안된 몇 가지 약리학 적 개입을 목격했습니다. 불행히도,일부 약제의 성공은 허혈 및 재관류의 실험 모델에 국한되어왔다. 의 부족을 일관 임상 이익 관련이 있을 수 있습니다 다양한 요인을 포함,가난한 임상 시험 설계,부적절한 pharmacokinetic/학적 연구,그리고 복잡한 인간의 생체 내에서 모델(에 비해 고전적인 실험의 모델 reperfusion 부상). 그것을 구분하는 것이 중요 치료 전략에 대한 국소 빈혈 대 reperfusion,그리고 그것은 가능한 조합의 에이전트가 필요한 이끌어내 최대 임상 혜택입니다. Cariporide 를 사용한 괴사(보호자)재판에 대한 허혈 중 경비원은이 개념에 대한 추가 통찰력을 제공합니다. 카리 포리 드의 전임상 평가는 사전 허혈 치료(재관류 전략 대)로 사용될 때 일관된 이점을 나타냈다. 따라서,그것은 놀라운 일이 아닙는 보호자 재판에만 집단에는 혜택을 전시했 관상동맥 우회술 집단에 cariporide 제정되었의 발병하기 전에 허혈.앞으로 우리는 추가적인 심장 보호 전략의 개발과 테스트를 목격 할 것입니다. 강렬한 조사 영역 중 일부는 엔도 텔린 수용체 길항제,테트라 하이드로 비오 테린 및 스타틴의 사용을 포함합니다. 임상 시험의 조합을 채택하 preischemic 및 prereperfusion 전략에서 현재 진행 상황을 개발 최적의 약리학적인 접근을 제한하 reperfusion 부상입니다.
각주
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