議論

メトプロロールは、この酵素がその代謝の70％-80％およびほぼすべてのα-ヒドロキシル化を仲介するため、モデルCYP2D6基質と考えられている。 本研究では、妊娠中のメトプロロール薬物動態の変化を報告します。 妊娠はメトプロロールＣ ｌ／Ｆの有意な増加，血しょうメトプロロール／α-ヒドロキシメトプロロール代謝比の対応する減少，および未変化の親薬物の尿回復によって決定されるメトプロロールの代謝を増強した。 本研究は、産後と比較して、妊娠中の血漿および尿中の広範な、中間、および貧しい代謝剤およびメトプロロールCLrenalおよびメトプロロール/α-ヒドロキシメトプロロール代謝比にメトプロロールCL/Fを報告する最初のものです。

私たちの結果は、妊娠中のCYP2D6活性の強化の以前の報告と一致しています。2,3私たちの研究は、Högstedtらによって報告されたように妊娠後期を評価しただけでなく、妊娠初期および中期においても評価した。 予想されるように、我々の研究におけるEMsは、妊娠中期にメトプロロールCL/Fの有意な増加を示した（P<。05）および妊娠後期（P<。05)産後と比較される。 妊娠初期にも同様の傾向が見られましたが、被験者の数が少ないため、この比較の力は制限されていました。 非妊娠集団では、cyp2D6広範かつ貧しい代謝剤を比較すると、メトプロロールの薬物動態の顕著な違いが報告されている。16a妊娠していない健康な成人の最近のメタアナリシスでは、5.9倍の差が報告された(P<.001)EMsとPMsの間のメトプロロールCL/Fで。16私たちの研究のPMは、妊娠中期および後期のEMsの平均値よりも、それぞれ14倍および19倍低かった妊娠中期および後期の体重調整CL/Fを有していた。 妊娠中のEMとPMの間に見られるメトプロロールCL/Fの明らかに大きな違いは、妊娠がIMsとEMsでCYP2D6をアップレギュレートしたのに対し、PMでCYP2D6を調 EMs内の大きな変動の理由は不明であるが、正体不明の変異対立遺伝子、我々の研究でテストされていない既知の対立遺伝子の存在、またはいくつかの他の未知の寄与変数の存在を示唆している可能性がある。

歴史的に、CYP2D6は酵素誘導のための古典的な経路（pregnane×受容体や構成的アンドロスタン受容体を含むものなど）によって非誘導性酵素であると考えられていた。17,18しかし、小さなヘテロ二量体パートナー（SHP）の発現の減少は、妊娠中のCYP2D6誘導のために部分的に責任があるかもしれないことが示唆されています。19CYP2D6ヒト化マウスでは、レチノイン酸、妊娠中にSHPを誘導する内因性化合物の肝レベルを増加させると、CYP2D6発現の有意な減少につながった。19クロニジン、20デキストロメトルファン、17フルオキセチン、21およびノルトリプチリン、22を含む妊娠中の他のCYP2D6基質の強化された代謝は、さらにCYP2D6誘導をサポートしています。 平均ノルフルオキセチン/フルオキセチンMRは、産後58ヶ月と比較して用語（-36-37週の妊娠）で高い2％であることが判明した。メトプロロール濃度の変化に関する他の可能性のある説明には、血流、胃腸吸収、および/または血漿タンパク質結合の変化が含まれるであろう。 メトプロロールは中間抽出比薬物（ER=0.5）であり、経口メトプロロールAUCに影響を及ぼさない23として、肝血流の変化は、静脈内メトプロロールAUCに適度な効果 吸収に関しては、högstedtらは、妊娠中のメトプロロールの経口バイオアベイラビリティの有意な減少と、メトプロロールとその主要代謝産物（α-ヒドロキシメトプロロール、O-デメチルメトプロロール、および酸代謝産物）の両方の尿回収の増加傾向を見出した。2これらのデータはmetoprololの口頭吸収が損なわれないが、むしろ妊娠の間に高められることを提案します2および減らされた生物学的利用能は高められ 同様に、腸の血の流れは妊娠の間に増加するかもしれませんがこれはmetoprololの高められた、減らされた吸収で起因して本当らしいです。 タンパク質結合に関しては、högstedtらは、メトプロロール血漿タンパク質結合が産後（11％）と比較して妊娠中（9％）に低く、同等であることを見出した。従って2、高められたCYP2D6新陳代謝は妊娠の間に高められたmetoprolol CL/Fのための本当らしい説明です。 我々は、メトプロロールの生物学的利用能は、ERとIR製剤の両方のための非妊娠被験者における用量依存性であることを認識しています。24,25我々の知る限りでは、定常状態でのメトプロロールの低用量での非線形薬物動態に関する公表された研究はない。 妊娠中および産後中に同じ用量を受けた被験者の内部評価（n=4）は、メトプロロールCL/Fが産後よりも妊娠中に有意に高かったことを示した（それぞれ551±195対194±59L/h;P<。05). 各段階の中央用量は75から100mgの範囲であり、これは投薬における非線形性の影響を制限する。 それにもかかわらず、我々の研究の限界は、用量が臨床的必要性に基づいており、研究目的のために調整されていないため、被験者は各研究段階中に様々なメトプロロール用量を受けたことである。

送達時、臍帯血漿濃度（静脈および動脈の両方）は、メトプロロールおよびα-ヒドロキシメトプロロールの両方について、1-5時間後の母体血漿濃度と同様であり、2つの循環間の急速な平衡を示唆していた。 メトプロロールとα-ヒドロキシメトプロロールの両方について，静脈索血しょうと母体血しょう濃度との間に有意な相関があった。 以前の研究では、Lindeburgらは、メトプロロールの母体血漿濃度に対する混合臍帯血漿の比が約1であり、メトプロロール混合臍帯血漿と母体血漿との間に有意な相関があることを報告した（r=0.99、P<。001).26

五つの被験者は、CYP2D6と相互作用することが知られている薬物で治療されました。 フルオキセチンはmetoprololと与えられたとき徴候の徐脈をもたらすために逸話的に示されていたmetoprololの新陳代謝の阻止によって多分示されている有効なCYP2D613フルオキセチンの最低推奨用量で、20mg/日、デシプラミン（CYP2D6基質）AUCは380％増加した。27セルトラリンは、一方では、線量依存したCYP2D6抑制剤を緩和するために弱いです。14,28 2つの別々の研究では、メトプロロール100mgとセルトラリン100mg/日の単回投与を与えられた健康な非妊娠EM被験者は、AUCの有意な増加を示し、48％（n=16）および67％（n=7）であった。14これらの結果は、以前の研究と一致しており、cyp2D6基質のAUCの増加を、セルトラリン50mg/日で平均18％、セルトラリン100mg/日で30％、セルトラリン150mg/日で64％28私たちの被験者は、妊娠中に25-50mg/日、産後中に75mg/日を受け、0％-30％のメトプロロールAUCの平均増加が予想される。 セルトラリン被験者を除去した場合、この研究ではPKパラメータまたは結論に有意な変化はなかった。 ヒドロキシクロロキン（毎日400mg）との併用投与は、CYP2D6.15の阻害によってメトプロロールAUCを65％増加させることが報告されている現在、メトプロロールとの低用量相互作用に関する研究はない。 私たちの主題は、毎日ヒドロキシクロロキン200mgで、比較を可能にするために産後の研究に参加しませんでした。 この被験者が分析から除去されたとき、それは我々の研究の全体的な結論または薬物動態分析を変化させなかった。

妊娠中の腎薬物クリアランスで観察される変化は、糸球体濾過率（GFR）の変化、活性尿細管分泌、および/または再吸収に起因する可能性があります。

29メトプロロールCLrenalは、産後（92±31mL/分）と比較して妊娠後期（139±51mL/分）で有意に高かった。 それにもかかわらず、腎臓の変化は、未変化の薬物の尿中排泄が低いため、妊娠中のメトプロロールの排除半減期または総クリアランスにわずかな影響を及ぼさなければならない（<3％）。2また、腎クリアランスとクレアチニンクリアランスとの間には相関が低いことがわかっています。 悪い相関関係のための可能な説明はmetoprololが未知のメカニズムによって起こる純腎臓のreabsorptionを経ることです。

観察された上昇したCLrenal-4ヶ月産後）は、術後（6-13ヶ月産後）と比較して、4ヶ月産後までにベースラインに戻っていない腎機能と関連している可能性があ 泌乳の女性の産後の最初の6か月にわたるプロラクチンの集中の減少はベースラインへの遅いリターンに影響を与えたかもしれません。 プロラクチンの集中は産後60日までの母乳で育てることと最初に増加しますが、次に産後12そして18か月の間に急速に減ります。30ヒトおよびラットでは、腎機能の低下は、おそらく腎プロラクチン受容体に対する直接作用、腎血漿流およびGFRの変化、アルドステロン分泌の増強、および/またはバソプレッシンとの直接腎相互作用によるプロラクチンの増加と関連している。31,32さらなる研究は、授乳中の高メトプロロールCLrenalの背後にあるメカニズムを調査するために必要とされています。

私たちの調査結果は、メトプロロールが母乳中に集中していることを示しています,平均ミルクによって示されるように:血漿AUC比2.4±0.3. メトプロロールは血漿タンパク質結合が低く、中程度の脂質溶解度を有する弱い塩基（pKa9.7）であるため、ミルクのpHがわずかに低いため、薬物が容易にミルクに移動し、イオン化することが期待できる。 将来の研究は、乳腺上皮におけるメトプロロール輸送体を特徴付けるために必要とされている。 私たちのミルク:血漿AUC比は、3人の女性で以前に報告されたもの（2.0–3.1）の範囲内である。母乳中の33メトプロロール濃度は、血漿中よりも平均2.6倍高かった（n=3）。 以前の研究では、母乳中のメトプロロールの単一の時点濃度が母体血漿よりも平均3-3.5倍高かった同様の所見が報告されていた。しかし、母乳を介したメトプロロールの相対的な乳児用量（<母親の体重調整用量の1.0％）は十分に低いため、乳児にとって臨床的に有意ではない。

妊娠中のEMおよびIM被験者におけるメトプロロールの代謝の増強は、α-ヒドロキシメトプロロールがβ-アドレナリン作動性受容体遮断活性におけるメトプロロールと同じくらい強力であるため、薬理学的活性の低下をもたらすことが期待される。実際、臨床観察は、投与量の調整なしに、妊婦におけるメトプロロールの有効性が低下する可能性があることを示している。35私たちの被験者のいくつかは、産後と比較して妊娠中に高用量を必要としました。 しかし、被験者におけるメトプロロール使用の適応症の変化は、妊娠中のPK変化が臨床応答に及ぼす影響を厳密に評価することを困難にした。 妊娠中のmetoprololのpharmacokineticsそして薬力学の高い内部およびsubject間の可変性、またgestational年齢依存した変更はmetoprololの治療上の使用を特に挑戦的にさせる。 CYP2D6genotypingは処置前に広範なか超metabolizersから悪いおよび中間metabolizersを区別すると考慮されるかもしれません。 CYP2D6遺伝子型の効果は、メトプロロールPKに対する妊娠の効果と同じくらい大きい。 しかし、臨床応答と遺伝子型との関係を評価するには、さらなる調査が必要である。 Metoprololと対照をなして、atenololのrenally除去されたベータ遮断薬は妊娠の間に、潜在的な代わりです。 妊娠後期のアテノロールCL/Fは、産後と比較して有意に異ならない。9アテノロールのCL/Fの個人間の可変性は中間妊娠の間に27%よりより少し、妊娠後期の29%、および産後45%です。9metoprololと比較されて、atenololに妊娠および産後の間により予想できるPKがあり、使用することそれにより容易な代理店をします。9

結論として、私たちの研究は、妊娠中のメトプロロール薬物動態の変化を記述しています。 妊婦のmetoprololのpharmacokineticsの大きい遺伝子型そして妊娠誘発の変更のために、ベータ遮断薬が要求されるとき、metoprololの投薬の挑戦は予想されるべきです。 これはEMsのために特に本当である。 不十分な臨床応答が見つけられれば、代理のベータ遮断薬とのより積極的な投薬か処置は考慮されるべきです。