中程度の浸透度の単一遺伝子素因

BRCA1とBRCA2の同定に続いて、研究者は、ATM、CHEK2、PALB2、BRIP1、RAD51Cを含むDNA二本鎖切断（Dsb）の存在をシグナリングし、応答を調整するのに関与する同じDNA損傷応答および修復経路内で機能する他の候補遺伝子に努力を集中した。第二の、より一般的な（Maf：0.005-0。01)適度に高められた乳癌の危険を与える遺伝の変形のグループ。 これらの乳癌の感受性の変形は遺伝子(エクソン)の蛋白質のコード領域の内で普通あり、コード順序を変えるか、または時期尚早に蛋白質メッセージを停止する切り詰めた突然変異であるミスセンスの突然変異である。 一つの重要なプレーヤー、ATMは、電離放射線や他のDNA損傷剤によって引き起こされるDsbの認識と修復に中心的な役割を果たし、細胞周期の停止DNA修復、およ ATM遺伝子の切り捨て突然変異のホモ接合性は、重度の放射線感受性および早期発症癌の過剰リスクに関連するまれな、劣性、神経学的障害運動失調-毛細血管拡張症（A-T）の原因である。 家族研究では、これらの突然変異のコピーを1つ運ぶことが乳がんのリスクを約2倍にすることが実証されています。さらに、ＡＴＭにおけるミスセンス変異は、Ａ−Ｔ４ ０および乳癌家族における乳癌リスクの増加と関連している。41

DNA損傷に対する修復および応答に関与する別の候補遺伝子は、DNA損傷に応答して、DNA修復またはアポトーシスを可能にするために、細胞周期の進行の遅延をシグナリングに関与するATMの下流の標的であるCHEK2である。 切り捨て突然変異CHEK2*1100delcは、家族性乳がん、42、43第二原発対側乳がん、44-46と弱く放射線関連乳がんに関与しています。47乳がん症例10,860例と家族歴について選択されていない対照9,065例のプール分析では、この変異は乳がんのリスクが2倍以上高くなった（オッズ比2.3、95％CI1.7、3.2）。48別の遺伝子、RAD51Cは、DSBsの相同組換え修復の初期の役割を果たしており、DNA損傷に応答してCHEK2媒介細胞周期の停止のために不可欠です。特に、RAD51Cにおけるミスセンス変異G264Sは、乳癌および卵巣癌と関連している（オッズ比3.4、95％CI1.5-7.8）。50

候補乳がん感受性遺伝子を同定するための別のアプローチは、BRCA1およびBRCA2を介したDNA修復と相互作用するタンパク質をコードする遺伝的変異体に焦点を当てることであった。 このような研究では、PALB2とBRIP151–53が同定され、例えば、遺伝性乳がんに有意に寄与する変異体が含まれており、乳がんのリスクが約2倍に増加している54-56、PALB2.57,58

一つの遺伝子内で、すべての変異が乳がんリスクに等しい影響を与えるわけではない。 いくつかの例では、切断突然変異は、乳癌リスクと関連している（例えば、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＨＥＫ２、ＰＡＬＢ２）；しかし、珍しいミスセンス変異体もまた関連している（例えば、ＡＴＭ）。41 1999年に、Gatti et al.59は、いくつかの珍しいミスセンス変異体は、ヘテロ接合体における野生型タンパク質に干渉する支配的な、負の方法で作用することを示唆した。 一例は、特定の高リスク家族における乳癌リスクの12倍以上の増加と関連していることが示されている非常にまれなATM c.7271T>Gです。41,60の研究はまた、いくつかの変異体の影響は、特定の暴露の文脈でのみ見られることを示している。 例えば、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅ ｔ ａ ｌ．61では、乳がんの放射線治療を受けた珍しいATMミスセンス変異体を持つ女性は、同じ変異体を持つ未露光の女性と比較して、対側乳がんを発症するリスクが増加していたことが判明した（相対リスク5.8、95％CI1.8、19.0）。

これらの遺伝子の変異体が乳癌リスクに及ぼす影響を要約することは、有病率と効果を推定するための研究が異種集団で行われているため、複雑 非BRCA1-および非BRCA2関連家族性乳癌リスクを特徴付けるための努力では、多くの研究は、DNA修復における既知の遺伝的欠陥を有する高リスク家族、ま その結果、選択されていない女性の集団で同様のリスクへの影響が観察されるかどうかは不明であることが多い。

さらに、未知の機能の変種に関連する分析的課題は重要である。 方法の数は、個人によって運ばれた変異体を組み合わせるために使用されている–すべての変異体のカウントを使用して、共有された生物学的機能に基 バイオインフォマティックツールと組み合わせた機能研究の使用は、中性または有害としてそれを分類し、タンパク質機能に与えられた変異体の潜在的な影響をスコアに役立つことができます。62変異体の生物学的影響および関連遺伝子の機能を理解することは、関連する病理学的表現型を同定し、乳癌リスクへの影響を予測する能力を向chek2、ATM、BRIP1、およびPALB2の変異体は、乳がんの家族性凝集の約2.3％を占めています。

乳がんの家族性凝集の約2.3％を占めています。

乳がんの家族性凝集の約2.3％を占める。55他の候補乳がん感受性遺伝子が提案されており、MRE11-RAD50-NBS1複合体、DNA損傷応答とATMの募集のシグナル伝達に重要なコンポーネントを形成するタン63-65乳癌の感受性の変形のこのグループは危険に対する適当な効果のそれらを識別するのに必要とされる大きいサンプルサイズが原因で比較的understuded。 ファインマッピング技術の最近の改善と大規模な研究に従うシーケンシング技術の増加手頃な価格では、これらの候補経路のものを超えて、より中