キナーゼ阻害薬は現在、化学療法薬の主要なカテゴリーの一つです。 45以上のキナーゼ阻害剤は、開発中のより多くの癌治療のために米国で承認されています。 2015年から2020年までにFDAによって承認された69の新薬のうち、23はキナーゼ阻害剤であった。 これは、医学化学研究の最も活発な分野の一つです。

タンパク質酵素はアミノ酸の鎖であり、ホスホリル基PO32−がアミノ酸の一つに共有結合すると、タンパク質の三次元配置と機能が変化する。 タンパク質は生きている細胞で常にリン酸化され、脱リン酸化されています。 アポトーシス、増殖、および分化はすべてリン酸化によって影響され、キナーゼはリン酸化を促進する酵素のクラスである。 これらのキナーゼがうまくいかないとき、正常な細胞機能はゆがんで行くことができます。 キナーゼの規制緩和は、がんの成長に寄与することができます。

キナーゼを止めるために与えられた薬物は、悪性細胞の増殖および血管新生（血管の成長）を遅らせる可能性がある。 多くのキナーゼ（人体には538）があり、多くのキナーゼ阻害化合物が発見されている。 これらのいくつかは、癌治療に有用であることが証明されている。

ほとんどのキナーゼ阻害剤はチロシンキナーゼに作用する。 これらの酵素は、ATPからタンパク質上のチロシン残基へのγリン酸基の移動を促進する。 この化学反応はシグナル伝達機構として機能する。 他のキナーゼはセリンまたはスレオニン残基に作用する。 チロシンのように、セリンおよびトレオニンは蛋白質のためのアミノ酸のブロックです。 腫瘍学の薬剤として、キナーゼ抑制剤は現代遺伝学から-DNA、細胞周期および分子シグナル伝達経路の理解-作成され、こうして癌治療の一般的な方法からの分子方法への変更を表す。 これは健康な細胞への損傷の危険を減し、処置の成功を高める特定の癌の目標とされた処置を可能にします。

2018年にMolecular Cancer誌に掲載された記事では、2001年以来、キナーゼ阻害剤のために米国で10,000件以上の特許が出願されていると主張しています。 科学者は高血圧およびパーキンソン病を含む他の病気のためのキナーゼ阻止の可能性を捜しているが、ここに私達は癌の薬に焦点を合わせます。チロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）は、1つ以上の酵素チロシンキナーゼを阻害またはブロックする化学療法薬のクラスです。

チロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）は、1つ以上の酵素チロシンキナーゼを阻害またはブロックする化学療法薬のクラスです。 細胞膜受容体は、科学者が環境から信号を送受信する分子構造と呼ぶものです。 受容体のいくつかは酵素であり、生化学反応を触媒する。

受容体チロシンキナーゼ（RTKs）は、チロシンプロテインキナーゼのファミリーである。 RTKは、細胞内（内部）および細胞外（外部）部分を有する細胞膜に及ぶ。 細胞内の部分は補酵素のメッセンジャー ATPから隣酸塩グループ、dephosphorylationと呼ばれるプロセスを、取除きます。 細胞外の部分に蛋白質およびホルモンを送る信号が結合できる場所があります。 これらのシグナル伝達結合剤の多くは成長因子である。成長因子は、細胞周期の初期化および調節に関与している。

成長因子は、細胞周期の初期化および調節に関与している。 成長因子のタイプは、細胞に対するその影響を決定する。 チロシンキナーゼに関連する3つの主要な成長因子があります。 これらの成長因子の受容体は、RTKファミリーのメンバーである。 表皮成長因子（EGF）は、細胞の成長と分化を調節するのに役立ちます。 血小板由来成長因子（PDGF）は、細胞の成長および発達を調節する。 血管内皮増殖因子（VEGFR）は、血管の作成に関与しています。

成長因子とキナーゼは、”オン/オフ”スイッチに接続されているかのように一緒に作用します。

成長因子とキナーゼは、”オン/オフ”スイッチに接続されてい リン酸基の除去は、タンパク質の形状および作用を変化させる。 これは本質的に細胞作用（または作用）を「オン」にする。 細胞行為が完了するとき、隣酸塩グループは取除かれ、その蛋白質は”消えます。「この「オン/オフ」プロセスは、しばしば変異したキナーゼによって中断され、行動は規制されなくなる可能性があります。 例えば、ＥＧＦに結合した調節されていないＲＴＫは、細胞内で制御されていない増殖および分裂をもたらす可能性がある。 急速な細胞増殖は、その後、癌につながる可能性があります。 Rtkの突然変異はしばしば癌遺伝子につながり、これは健康な細胞を癌性細胞に変えるのを助ける遺伝子である。

チロシンキナーゼ阻害剤は、この規制緩和を修正することによって癌を治療する。 例えば、イマチニブは、キナーゼ受容体がATPに結合するのを阻止し、癌性細胞に利益をもたらし、細胞分裂を促進するリン酸化を防止する。 ゲフィチニブはEGFRsを阻害し、その信号が”オン”で立ち往生し、制御されていない増殖を引き起こすのを防ぎます。

イマチニブとゲフィチニブを含む30以上のTKI薬は、ヒトでの使用のために食品医薬品局によって承認されています。 一つのTKI、トセラニブ（パラディア）は、犬の癌の治療のために承認されました。 ヒト薬物は、一つ以上のチロシンキナーゼを阻害し得る。 エルロチニブ（タルセバ）はゲフィチニブと同様にEGFRを阻害する。 ラパチニブ（Tykerb）は、EGFRの二重阻害剤であり、ヒトEGFRタイプ2と呼ばれるサブクラスである。 EGFRは目標とされる唯一の成長因子ではないです。 スニチニブ（Sutent）は、PDGFRおよびVEGFを阻害するマルチターゲットである。

他のチロシンキナーゼ阻害剤はより特殊化されている。 ソラフェニブ（Nexavar）は、キナーゼシグナルカスケードにつながる複雑な経路を標的とする。 Nilotinib（Tasinga）は患者がimatinibへの抵抗を示したとき融合蛋白質bcr-ablを禁じ、普通規定されます。

より多くのTkiが開発中ですが、プロセスは遅く、承認を得るよりも多くの薬が臨床段階で放棄されることになります。

より多くのTkiが開発中です。

ALK阻害剤

ALKは未分化リンパ腫キナーゼの略です。 最初のALK阻害剤、クリゾチニブは、現在、このクラスの薬物の第一世代と考えられています。 CrizotinibはALKとまた細道ROS1およびMETで動作します。 初期の試験では、科学者はこの薬がALK経路を阻害し、この経路が抗癌薬の良い標的である可能性があることを発見した。 非小細胞肺癌を有する一部の（すべてではない）患者は、ALK遺伝子系に変異を有する。

ALK阻害剤の第二世代には、セリチニブ、アレクチニブ、およびブリガチニブが含まれる。 他の薬剤は開発にあり、lorlatinibはFDAによって孤児の薬剤の状態を与えられました、薬剤はALKの”染色体の再配列”がある細胞で働きます。これらはパーソナライズされた治療の一形態です。

医師は、がんから除去された生検組織の検査を注文することができます。 悪性細胞がALK変異を有することを示す場合（ALK陽性であると言われている）、これらの阻害剤は良好な潜在的な治療形態であると考えられている。Brutonのチロシンキナーゼ（BTK）は、特定の血液細胞（肥満細胞およびB細胞）の発達において重要である。

BTK阻害剤

Brutonのチロシンキナーゼ（BTK）は、特定の血液細胞（肥満細胞およびB細胞）の発達において重要である。 このタンパク質を阻害する三つの薬は、癌治療のために承認されています：

アカラブルチニブ

イブルチニブ

ザヌブルチニブ

FLT3阻害剤

猫は猫のマクドナルド肉腫と呼ばれる癌を得ることができ、これを研究したとき、科学者は癌遺伝子を同定した–これはあまりにもヒトで発生する–受容体チロシンキナーゼのタイプの調節不全に関連付けられています。 このfms様チロシンキナーゼ3（FLT3）は、新しい血液細胞の生成に重要な役割を果たし、それ故に白血病を研究している研究者にとって興味深いものです。 FLT3inhbitorsと呼ばれる化合物が開発されている。 他のチロシンのキナーゼ抑制剤のようにそれらはキナーゼのATPの結合場所に付し、蛋白質のリン酸化を防ぎます。

唯一の二つのFLT3阻害剤が市場にあります。 Midostaurinは激しい骨髄性白血病のために承認されますが、ラベルはAMLがFLT3陽性であるべきであることを言います。 言い換えれば、悪性血液細胞の分析は、FLT3遺伝子の変異を示すはずである。 しかし、AML症例の30％がこの突然変異に対して陽性であるため、それはまだ潜在的な患者の大きな数です。 ギルテリチニブは2018年に白血病のために承認されました。

FLT阻害剤クイザルチニブは、いくつかの良い結果に基づいて、2017年にFDAによって画期的な状態に指定されました。 これはいつか薬の最終的な承認のための肯定的な兆候です。 クレノラニブは、調査中の別の第二世代のFLT3阻害剤である。 これらの新薬は、薬物クラスの第一世代よりも毒性が低いことが期待されています。

ソラフェニブはまた、このウェブサイトの目的のためにこのクラスには含まれていませんが、FLT3のいくつかの阻害を示しています。

JAK阻害剤

Janusキナーゼはチロシンキナーゼの1つの形態です。 発見されたとき、彼らは”ちょうど別のキナーゼ”のための名前JAKを与えられたが、これらは後にローマの神ヤヌスのために改名された。 JAKをブロックするためにいくつかの薬が開発されており、Ruxolitinibだけが癌患者に使用されています<

セリンとスレオニンキナーゼ

セリンとスレオニンキナーゼはDNA上のセリンとスレオニン残基を標的とし、それらの酵素を阻害する薬もあります。 医薬品化学者が後に行くいくつかのターゲットには、MAPキナーゼ、ERK、ストレス活性化JNK、およびp38キナーゼが含まれます。 興味深いサブクラスは、細胞再生において重要なオーロラキナーゼである（それらは有糸分裂および減数分裂の中心である。）オーロラキナーゼは、癌、特に白血病のいくつかの形態で過剰発現され、開発中の数十の薬物は、それらをターゲットにしています。

BRAF阻害剤

BRAFは、いくつかの成長因子酵素の生成をコードする遺伝子であり、酵素は細胞にどのように分化するか、どこに行くか、いつ死ぬかを指示するシステムの一部である。 BRAF遺伝子が変異した場合、それは癌を引き起こす可能性があります。 （ＢＲＡＦは「癌遺伝子」である。）科学者たちは、ヒト癌の5〜10％が変異したBRAF遺伝子を含むと推定している。 BRAF変異は、黒色腫および甲状腺乳頭癌の半分、肺腺癌の3％、および結腸直腸癌の10％に存在するようである。 彼らはまた、白血病や脳の癌で発生します。 BRAFは、キナーゼのマイトジェン活性化経路（MAP）グループの一部である。BRAF阻害剤またはB–Raf阻害剤として分類される医薬品は、変異したBRAF遺伝子によって作られた酵素に影響を与える。

BRAF阻害剤は、b-Raf阻害剤に分類され 生検組織の分析は、症例がこの変異を有するかどうかを知ることができる。 もしそうなら、その癌はBRAF阻害剤治療の候補である。 BRAF阻害剤を与えられた患者は、通常、MEK阻害剤も得る。

Vemurafenib

Dabrafenib

Sorafenib–BRAF阻害剤とチロシンキナーゼ阻害剤の両方と考え

Regorafenib–BRAF阻害剤とチロシンキナーゼ阻害剤の両方と考え

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤

サイクリン依存性キナーゼは、細胞周期に関与するタンパク質の別のタイプである。 このクラスには21の酵素があり、それらは順番に–CDK-1、CDK-2などと命名される。

これらの酵素を阻害する化合物は、癌治療薬としての使用のために調査中です。

ある薬はある特定の酵素、例えばCDK-4抑制剤を目標とすることで他は複数のCDK抑制剤として考慮されるが特定です。細胞が再生を開始すると、そのサイクルを開始する生化学的カスケードの一部であるのはCDK4およびCDK6である。

細胞が再生を開始すると、そのサイ ＣＤＫは、Ｇ１からＭ相（ＣＤＫ−２）への移行およびＧ２からＳ相への移行にも関与している。（CDK-1）。

科学者たちは30以上のCDK阻害剤を開発しています。 それらはCushingの病気および嚢胞性線維症を含む癌そして他の病気の処置のために調査されています。 3つは癌治療のためのFDAによって承認されました。

Abemaciclib（Verzenio）はCDK-4およびCDK-6を阻害する

Palbociclib（Ibrance）はCDK-4およびCDK-6を阻害する

Ribociclib（Kisqali）はCDK-4およびCDK-6を阻害する

Seliciclibは癌治療のために試験されたが、研究のライ

他のキナーゼ阻害剤

MEK阻害剤

酵素の1つのクラスは、奇妙な名前のマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（「キナーゼ」の二重使用は間違いではありません、これらはMAP2K、MEK、MAPKKと呼ばれています。 これらは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）のリン酸化を触媒する。 MAPK経路は、細胞の表面から核にシグナルを伝達する一連の反応であり、体がどのタンパク質を作るべきか、細胞がいつ分裂すべきかをどのように決定す ＭＡＰＫ経路は、ヒト癌の推定５ ０％において「調節不全」である。 科学者たちは、これらの酵素を阻害するため、悪性細胞の増殖を遅らせるための薬物を開発しました。

コビメチニブ

トラメチニブ

トロポミオシンキナーゼ阻害剤

唯一のトロポミオシンキナーゼ阻害剤は、FDAによって承認されています：ラロトレチニブ。 このキナーゼの遺伝子の変異は、比較的まれな癌でより頻繁に見られるが、一つの推定値は、年間5000人の診断された症例がトロポミオシン受容体キナーゼの融合を有するということである。

キナーゼ阻害剤の種類の内訳

キナーゼ阻害剤の利点

彼らはより正確に古い化学療法方法よりも癌細胞の後に行くので、科学者はキ すべての化学療法の薬剤は細胞分裂および成長を停止するように努めます。 癌性細胞の固有の弱点は、損傷または変更されたDNAを効果的に修復するメカニズムの失敗である。

健康な細胞の破壊は、伝統的な化学療法の主な問題の一つです。 しかしキナーゼ抑制剤は特定の癌でゆがんで行った細道に目標とされ、機能します。 この特定性は患者のための病院の少数の副作用そしてより少ない時間で起因します。 多くの場合、腫瘍生検をスクリーニングして、特定の患者の癌が薬物によって標的化され得る変異を有するかどうかを確認することが可能である。

今日のキナーゼ阻害剤は、多くの場合、併用化学療法レジメンの一部として使用されていますが、オブザーバーは、臨床医が最終的に従来の化学療法薬なしでキナーゼ阻害剤を使用することができるようになることを願っています。 悪性細胞は急速に成長し、十分な量のエネルギーを消費するため、科学者たちは、患者による断続的な断食が癌の増殖を制御できるかどうかを調べた。 いくつかの科学的研究は、キナーゼ阻害剤の空腹時投与と投与が、重篤な副作用なしに従来の化学療法と同じくらい効果的であることを示している。

2018年後半に発表された記事によると、キナーゼ阻害剤は製薬業界の研究開発努力の4分の1を占めています。

経口投与

多くのキナーゼ阻害剤が経口的に摂取される。 経口投与は薬力学モデルが患者の消化系のある特定の通風管率の仮定で造られるので線量のサイジングの潜在的なグリッチのための可能性を開 患者が制酸剤またはプロトンポンプ阻害剤を摂取すると、腸内のキナーゼ阻害剤の吸着が減少する可能性がある。 さらに、患者または介護者が錠剤を飲み込む前に錠剤を壊した場合、吸着速度は薬力学モデルが想定するよりも高くなる可能性がある。 いくつかの薬のために、これは問題ではありませんが、丸薬は、彼らが全体を飲み込まれるという前提で処方されています。

その他の阻害薬